В группу тропических нетрансмиссивных вирусных геморрагических лихорадок, в распространении которых не участвуют переносчики, входят следующие заболевания:

– лихорадка Эбола и лихорадка Марбург (марбургская вирусная болезнь);

– геморрагическая лихорадка Ласса (ГЛЛ), боливийская геморрагическая лихорадка (БГЛ), бразильская (БрГЛ), аргентинская (АГЛ), венесуэльская геморрагическая лихорадка (ВГЛ).

Выделение этой группы лихорадок связано с тем, что механизм передачи инфекции связан с контактом человека с больным человеком, животными (контагиозные ГЛ), а резервуары некоторых инфекций окончательно не определены до сих пор. Наибольшее медицинское и социальное значение имеют лихорадки Эбола, Марбург и Ласса. Они включены в группу инфекций, на которые распространены Международные медико-санитарные правила (2005).

 

Лихорадки Эбола и Марбург

Лихорадки Эбола и Марбург – острые, особо опасные вирусные болезни, характеризующиеся тяжелым течением и высокой летальностью, развитием геморрагического синдрома, дегидратации и инфекционно-токсического шока, а также поражениями печени, желудочно-кишечного тракта и нервной системы.

Историческая справка. Как нозологические формы, лихорадки Марбург и Эбола стали известны с 1960 – 1970-х гг., когда были открыты их возбудители.

В 1967 г. в Европе (в двух городах Германии и в Югославии) почти одновременно возникли тяжелые заболевания ГЛ (Лекции по тропической медицине:в10 ч.Часть 1. Геморрагические лихорадки, 2010). Всего заболело 25 человек, работавших с африканскими мартышками Cercopithecus acthiopis, привезенными из Уганды, или с органами этих животных. Заболевания назвали церкопитековой лихорадкой. Семь из 25 человек умерли; от больных заразились 6 человек, в том числе 2 врача, 1 медсестра, 1 работник морга, а также жена одного из заболевших и жена ветеринара. В этом же году был выделен возбудитель, названный вирусом Марбург (Германия). Материалы этой эпидемии показали, что возможным источником вируса являются африканские обезьяны. Однако вопрос о роли обезьян в распространении лихорадки Марбург остается открытым. Вместе с тем изучение заболеваний показало, что больной человек заразен, – он является источником инфекции для соприкасавшихся с ним людей.

Лихорадку Эбола изучают с 1976 г., когда возникли эпидемии ГЛ в Заире (Конго) и Судане. Название лихорадки Эбола происходит от одноименной реки на Африканском континенте.

Этиология. Вирусы – возбудители лихорадок Марбург и Эбола отнесены Международным комитетом по таксономии к семейству Filoviridae (нитевидные), роду Filovirus, а сами заболевания называются филовирусными ГЛ.

Вирусы Эбола и Марбург выделены в 1960 – 1970-х гг., по своим свойствам отличались от многих известных до этого времени семейств вирусов. Оба возбудителя являются РНК-содержащими и определены как Ebolavirus и Marburgvirus. Сравнительные исследования с вирусами гриппа и гепатита В показали, что вирусы Эбола и Марбург появились несколько тысяч лет назад (Suzuki Y. [et al.], 1997).

Вирионы вирусов Эбола и Марбург полиморфны, представлены нитевидными структурами (рис. 16) диаметром около 40 нм и длиной до 1400 нм (в среднем 974 – 1086 нм). Геном вируса выглядит как молекула односпиральной РНК. С вирионом ассоциировано 8 полипептидов: 4 из них – глопротеиды, ответственные за проникновение вируса через клеточные мембраны, остальные вирусные белки (VP): 24, 30, 35, 40. Выявлены генетическая гетерогенность циркулирующих вариантов вируса Эбола и изменчивость свойств этого вируса.

Рис. 16. Вирус Марбург (а) и вирус Эбола (б)

К настоящему времени известно 4 основных геноварианта вируса Эбола: Заир (ZВОV – 1), Судан (SВОV), Рестон (RВОV), Кот-д’Ивуар (CIВОV). Вирус Заир выделен в 1976 г. в Ямбуку, Судан – в Судане в 1976 г., Рестон – в различных странах, в частности в штатах Вирджиния, Пенсильвания (США), на Филиппинах, в Судане. Вирус Кот д’Ивуар был выделен от шимпанзе в этой стране в 1994 г. Пятый геновариант – вирус Бундибаджио (BDEBV) выделен во время вспышки лихорадки Эбола в Уганде в ноябре 2007 г. (Wamala J. F. [et al.], 2010). Биотип вируса Заир является наиболее вирулентным, приводя к летальным исходам в 70 – 90 % случаев. Летальность от вируса Судан колебалась от 53 до 68 %. Наиболее легко, практически без летальных исходов протекает лихорадка Эбола, вызываемая биотипом Рестон.

Геномы всех 5 вариантов вирусов отличаются числом и локализацией генов. Они состоят из 7 структурных белков. В центре находится нуклеокапсид, состоящий из РНК, окруженной нуклеопротеинами. Вирусы Эбола и Марбург обладают средней термолабильностью. Они полностью инактивируются при нагревании до +60 °C в течение 1 ч. Оба вируса стабильны при низкой температуре (–70 °C), а также при температуре до +4 °C. При комнатной температуре выживают несколько дней.

Вирусы Эбола и Марбург быстро погибают в кислой среде. Они хорошо сохраняют инфекционную активность в высушенном состоянии. На загрязненных поверхностях (стекло, металл, ткани), в пятнах высохшей крови они сохраняются до 5 дней. В связи с этим можно предполагать роль пыли в распространении инфекции.

Вирусы достаточно быстро инактивируются при воздействии на них различными химическими препаратами: фенолом, перацетоуксусной кислотой, гипохлоритом натрия, спиртами. Они чувствительны к действию детергентов (эфира, хлороформа), ультрафиолетовых лучей и радиации.

Между вирусами Эбола и Марбург есть антигенные различия в геномах. Они серологически перекрестно не реагируют между собой. Имеются эпидемиологические различия, в частности в показателях летальности. Антитела к вирусам Эбола и Марбург перекрестно реагируют с другими филовирусами. Предполагается взаимосвязь филовирусов и парамиксовирусов.

 

Эпидемиология. Механизм развития эпидемического процесса

Источники инфекции. Эпидемиологические закономерности ВГЛ Эбола и Марбург в настоящее время до конца не изучены. Остается неясным вопрос об источниках возбудителей. Исследование 30 000 млекопитающих, птиц, рептилий, амфибий, членистоногих с 1976 по 1998 г. показало, что вирус Эбола не был выявлен, за исключением некоторых генетических следов у 6 грызунов из Центральной Африканской Республики. Следы вируса Эбола были обнаружены в трупах горилл и шимпанзе, ставших источниками инфекции для людей во время вспышки 2001 – 2003 гг. Однако высокая летальность от инфекции обезьян этих видов не позволила считать их резервуаром инфекции (Pourrut X. [et al.], 2005). В настоящее время установлено, что источниками инфекции являются человекообразные и нечеловекообразные приматы (Rollin P. E. [et al.], 1999; 2012).

Обе инфекции эндемичны, приурочены к территориям Центральной Африки. Поэтому важно выявление резервуара вирусов в природе и механизмов их циркуляции. В первых из изученных эпидемий ВГЛ отмечена связь заболевших с приматами – африканскими обезьянами. Кроме эпидемии ВГЛ Марбург в 3 европейских городах, в последние годы была также установлена причастность обезьян как источников к нескольким эпидемиям этой лихорадки. Так, в 3 эпидемиях ВГЛ Эбола в Габоне в 1994 – 1996 гг. описана возможная роль обезьян. Первая эпидемия ВГЛ возникла у жителей на территории золотодобывающих поселков, где наблюдали случаи смерти обезьян. Вторая эпидемия началась с того, что все заболевшие (18 человек) снимали шкуру с трупов обезьян. В третьей эпидемии охотник из лагеря лесорубов умер от ВГЛ в начале июня, а в августе стало известно, что в соседнем лесу умерло несколько шимпанзе; позднее заболели еще два охотника, а в поселках заболели родственники лесорубов. В Кот д’Ивуаре, в национальном парке, от дикой шимпанзе заразилась сотрудница парка, причем у нее был выделен новый субтип вируса Эбола. Все эти примеры говорят о том, что несомненна роль обезьян как источников, но не как резервуара вирусов Марбург и Эбола для человека. После экспериментального заражения обезьяны выделяют вирус со слюной, мочой. Инфекция у обезьян протекает очень тяжело, как правило, с летальным исходом. Именно это обстоятельство позволяет сделать вывод, что обезьяны не являются естественным резервуаром вирусов в открытой природе, а сами переносят смертельную инфекцию. Остается неясным механизм поддержания циркуляции вирусов в межэпидемическом периоде.

Многочисленные экологические исследования по выявлению резервуара вируса Эбола проведены во время эпидемии в Конго в 1995 г. Было собрано более 3500 экземпляров грызунов, летучих мышей, рептилий, птиц, амфибий. Все тесты на присутствие у них вируса и антител к нему были отрицательными. Учитывая это обстоятельство, высказано предположение о значении летучих мышей как резервуаров инфекции. При экспериментальном заражении различных позвоночных животных вирусом Эбола только летучие мыши оказались инфицированными (Swanepoel R. L. [et al.], 1996). Отсутствие клинических признаков у зараженных мышей свидетельствует о том, что именно они резервуар инфекции. В 2002 – 2003 гг. среди 679 летучих мышей, отловленных в Габоне и Республике Конго, у 13 найдены фрагменты РНК вируса Эбола (Leroy E. M. [et al.], 2005). Среди них идентифицированы особи 3 типов, которые являются резервуарами вируса (Pourrut X. [et al.], 2005). Продолжение поиска резервуара вируса Эбола предпринято путем выявления антител к вирусу Эбола у фруктовых летучих мышей (Hayman D. T. [et al.], 2010; 2012). Эти же авторы в 2008 г. обнаружили антитела у единичных особей мышей Eidolonhelvum, которые обитали в курятниках. Последующее исследование 88 сывороток крови других видов фруктовых летучих мышей в районе Аккра (Гана) показало наличие антител к вирусу у 36,9 % особей. Попытки выявления резервуара вируса Эбола «Рестон» проведены среди летучих мышей на Филиппинах. Антитела выявлены у 31 % летучих мышей только одного вида (Taniguchi S. [еt al.], 2011). В Африке подобные летучие мыши были инфицированы вирусами Эбола Заир и Марбург (Towner J. S. [et al.], 2009).

В Кении исследованы печень, селезенка, легкие 272 летучих фруктовых мышей на наличие вируса Марбург. РНК вируса обнаружена в объединенном материале мышей Rousettus aegyptiacus, обитающих в пещере.

Риск заражения людей от особей из естественного резервуара происходит редко, за исключением тех случаев, когда люди контактируют с больными животными (гориллами, шимпанзе), то есть с источниками инфекции. В последние годы на первый план выходит заражение людей от крупных летучих мышей, мясо которых традиционно употребляется в пищу местным населением в Конго, Гвинее, Сьерра-Леоне как в сыром, так и в обжаренном виде, при этом инактивация вируса не происходит.

Все наблюдения и описания эпидемий ВГЛ Эбола и Марбург свидетельствуют о том, что больной человек является необычайно опасным источником инфекции. Он наиболее заразен в остром периоде болезни. Вирусы содержатся в крови, носоглоточной слизи, моче, фекалиях, конъюнктивальной жидкости пациентов. После эпидемии Эбола в Конго в 1995 г. были проведены проспективные наблюдения за переболевшими, чтобы установить длительность выделения вирусов реконвалесцентами. Эти наблюдения продолжались в течение 6 – 12 мес. от начала болезни. Установлено, что в крови вирус постоянно находится в первые 3 – 6 дней, но выявляется с 7 – 16-го дня болезни. В моче, фекалиях людей, у которых есть вирус в слюне, сперме, вагинальной слизи, вирусы обнаруживали в течение 3 мес. от начала заболевания. Например, РНК вируса Эбола с помощью ПЦР обнаруживали до 82 – 91-го дня в ректальных, вагинальных и конъюнктивальных смывах, а в сперме – до 101 дня. Таким образом, больной является источником инфекции не только в остром периоде болезни, но и в периоде реконвалесценции.

Механизм передачи. Пути циркуляции вирусов Эбола и Марбург в природе неизвестны. Резервуаром инфекции считаются летучие мыши, от которых заражаются приматы и человек. В то же время имеется достаточно наблюдений, свидетельствующих о путях заражения человека от человека. Среди них:

– гемо-контактный путь реализуется при контакте с выделениями и с предметами, загрязненными кровью и другими секретами больного; факторами риска являются нарушение целостности кожных покровов у соприкасавшихся с больным, контакт с жидкостями организма, рвотными массами; во время вспышки лихорадки Эбола в Судане контакт с больным приводил к заражению в 10 – 20 % случаев (Dowell S. F. [et al.], 1999);

– половой путь распространения;

– воздушно-капельный путь распространения возможен с учетом данных об эпидемиях и очагах (в условиях эксперимента H. M. Weingartl [et al.]. (2012) доказали, что инфицированные свиньи, которых содержат в соседних клетках с обезьянами, могут эффективно передавать вирус Эбола и обосновали гипотезу аэрогенной передачи вируса от свиней приматам, прямого контакта между животными и приматами не было);

– трансмиссивной путь заражения лихорадками Эбола отрицается на основании экспериментов по заражению комаров рода Aedes и Culex вирусом «Рестон» и отсутствии у них репликации вируса (Turell M. J. [et al.], 1996);

– искусственные пути заражения людей реализуются при проведении медицинских лечебно-диагностических процедур – инъекций, операций, реанимационных мероприятий. Доказана роль плохо обеззараженных инструментов в заражении пациентов стационаров.

При реализации искусственных путей заражения людей отмечается самая высокая летальность при ВГЛ – до 100 %. Внутрибольничные заражения пациентов и медицинского персонала – одна из самых серьезных проблем в борьбе с ВГЛ.

Патогенез и клиника лихорадки Эбола. Воротами инфекции являются микротравмы кожи, слизистые оболочки респираторного, пищеварительного тракта и половых путей. На месте входных ворот инфекции видимых изменений не развивается. Вирус поражает многие типы клеток: моноциты, макрофаги, дендритные, эндотелиальные клетки, фибробласты, гепатоциты, клетки надпочечников и эпителия (некроз, апоптоз), он играет роль пускового механизма противовоспалительных цитокинов. Уже в первые часы после заражения блокируется система комплемента, наступает паралич иммунной системы.

Характерна быстрая генерализация инфекции с развитием общей интоксикации и тромбогеморрагического синдрома. При обследовании населения в эндемичных районаху7%обнаружены антитела к вирусу Эбола, что позволяет допустить возможность легкого и даже бессимптомного течения инфекции, которые остаются невыявленными.

Инкубационный период продолжается от 4 до 6 дней. По клинической симптоматике лихорадка Эбола сходна с лихорадкой Марбург. Различная тяжесть болезни и частота летальных исходов при эпидемических вспышках в различных регионах связана с биологическими и антигенными различиями выделенных штаммов вируса.

Патогенез лихорадки Марбург. Воротами инфекции служат поврежденная кожа, слизистые оболочки (ротовая полость, глаза). Характерна диссеминация вируса. Размножение его может происходить в различных органах и тканях (печень, селезенка, легкие, костный мозг, яички и др.). Вирус длительно обнаруживается в крови, сперме (до 12 нед.). Патогистологические изменения отмечаются в печени (ожирение печеночных клеток, некробиоз отдельных клеток, клеточная инфильтрация), почках (поражение эпителия почечных канальцев), селезенке, миокарде, легких. Множественные мелкие кровоизлияния в различных органах (головной мозг и др.). Клинические проявления мало отличаются от таковых при лихорадке Эбола.

Клинические проявления лихорадки Эбола были детально изучены во время вспышки заболевания в 1995 г. в городе Киквит (Заир), а также в 2007 – 2008 гг. в Уганде (Bwaka M. A. [et al.], 1999; MacNeil А. [et al.], 2010). Cредний инкубационный период во вспышках составил 12,7 ± 4,3 дня, а в некоторых случаях продолжался до 25 дней. Во время эпидемии Эбола в Киквите инкубационный период у медицинских работников был 6,2 дня с колебаниями от 5 до 8 дней (Bwaka M. A. [et al.], 1999). Минимальный инкубационный период – 2 сут.

В целом определено, что инкубационный период при геморрагических лихорадках Эбола и Марбург может колебаться от 2 до 21 сут. Заболевание начинается всегда остро и без предвестников. Начальная стадия болезни характеризуется быстрым повышением температуры тела до 39 – 40,5 °C с выраженными ознобами, сильной головной болью, нарастающей слабостью. Одновременно развивается диарея энтеритного характера, иногда – тошнота и рвота, боли в эпигастрии. С 3 – 4-гo дня болезни присоединяются боли в животе, жидкий, водянистый стул, у половины больных отмечается примесь крови в стуле или наблюдаются признаки желудочно-кишечного кровотечения. У отдельных больных появляется рвота с примесью желчи и крови в рвотных массах.

Важным клиническим симптомом считается развитие острого фарингита и тонзиллита со своеобразным ощущением «шара в горле». Отмечается покраснение слизистой оболочки глотки, кончик и края языка также красные; на твердом и мягком небе, языке появляются пузырьки, при вскрытии которых образуются поверхностные эрозии.

Позднее присоединяются сухой кашель, одышка и боли в грудной клетке. Появляются симптомы дегидратации (сухость слизистых оболочек, снижение тургора кожи, олигоанурия). К 5 – 7-му дню болезни состояние больных ухудшается, появляется обильная сливающаяся макуло-папулезная и геморрагическая петехиальная сыпь. Размеры элементов геморрагической сыпи нередко увеличиваются до экхимозов (рис. 17).

После эпидемии лихорадки Эбола были изучены клинические проявления у 123 переболевших и контактных лиц (Rowe A. K. [et al.], 1999). Установлено, что артралгии и миалгии наблюдались у 48,0 и 23,8 % реконвалесцентов против 11,5 и 2,9 % у контактных лиц. У 51 % реконвалесцентов имелись IgG-антитела. Результаты свидетельствуют о незавершенности инфекционного процесса и, косвенно, о возможной роли реконвалесцентов в передаче инфекции.

У половины больных на 4 – 5-й день болезни на туловище появляется сыпь (иногда похожая на сыпь при кори). Сыпь распространяется на верхние конечности, шею, лицо. Иногда беспокоит кожный зуд. В это же время развивается геморрагический синдром, появляются кровоизлияния на коже (у 62 % больных), в конъюнктиву, слизистую оболочку полости рта. В это время появляются носовые, маточные, желудочно-кишечные кровотечения. В конце 1-й, иногда на 2-й неделе признаки токсикоза достигают максимальной выраженности. Появляются симптомы обезвоживания, инфекционно-токсического шока. Иногда наблюдаются судороги, потеря сознания. В этот период больные нередко умирают.

Рис. 17. Элементы геморрагической сыпи при лихорадке Эбола

Клиническая картина периода разгара болезни соответствует проявлениям инфекционно-токсического шока: бледность кожи, цианоз, тахипноэ, резкая тахикардия, падение артериального давления, острое почечное повреждение. Развитие и прогрессирование синдрома диссеминированного сосудистого свертывания ухудшает прогноз. Типичны маточные, носовые, уретральные и желудочно-кишечные кровотечения (см. цв. вклейку, рис. 18).

Отмечаются локальные кровоизлияния в местах инъекций и небольших травм, положительные симптомы щипка и Кончаловского. В этом периоде болезни развивается тяжелая энцефалопатия вплоть до комы, у отдельных больных наблюдается кратковременное психомоторное возбуждение.

Исходы инфекции во время эпидемии в Киквите проанализированы у 105 женщин, 15 из которых (14 %) были беременными. В 10 случаях (66 %) беременность завершилась абортом. Летальность у беременных составила 95,5 % и превысила общую летальность (77 %) во время эпидемии (Mupapa K. [et al.], 1999).

Период выздоровления затягивается на 3 – 4 нед. В это время отмечаются облысение, периодические боли в животе, ухудшение аппетита и длительные психические расстройства. К поздним осложнениям относят поперечный миелит и увеит. Смертность – от 30 до 90 %. Летальный исход наступает обычно на 6 – 14-й дни болезни, причиной которого является инфекционно-токсический шок, геморрагический шок или полиорганная недостаточность. У выживших наблюдается длительная (до 5 мес.) астенизация, снижение умственной и физической работоспособности, постепенное купирование анемии.

Диагностика. Лихорадка Эбола клинически не отличается от лихорадки Марбург и часто диагностируется как другая ГЛ, тропическая малярия, брюшной тиф и паратифы, шигеллез, риккетсиоз, боррелиоз. Дифференциальная диагностика проводится с лептоспирозом, лихорадкой Цуцугамуши, чумой, Ку-лихорадкой, трипаносомозом, висцеральным лейшманиозом. При исследовании крови больных лихорадкой Эбола выявляется нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), анемия и тромбоцитопения.

Важным в диагностике является тщательно собранный эпидемиологический анамнез и анамнез путешествий, выявление контактов с летучими мышами, приматами в неблагополучных районах.

Подтверждением диагноза является изоляция вируса, обнаружение его антигена, РНК в ПЦР во время острой фазы болезни. В 2013 г. в РФ сертифицирован отечественный набор праймеров для определения РНК вируса в ПЦР в биологических жидкостях. Иммунофлюоресценция подтверждает присутствие вируса в клеточной культуре, материалом служат кровь, моча, мокрота и аутопсийные материалы больных.

Существенное значение имеет поиск антител в крови и оценка их в динамике с интервалом 5 – 7 дней в РСК или ИФА. Нарастание титров однозначно подтверждает лихорадку Эбола. Обнаружение иммуноглобулинов класса М позволяет верифицировать диагноз при однократном исследовании.

При исследовании крови отмечаются анемия, лейкопения, тромбоцитопения, анизоцитоз, пойкилоцитоз, базофильная зернистость эритроцитов.

Лечение. Больные подлежат немедленной изоляции и госпитализации в отделения интенсивной терапии и реанимации боксированного типа. Этиотропная терапия до настоящего времени не разработана. Попытки использования иммуноглобулинов от реконвалесцентов или гетерогенных гипериммунных сывороток не влияли на течение и исход заболевания. Все известные современные противовирусные средства также оказались неэффективными. Разрабатываемый в США с 2012 г. препарат МВ-003, представляющий собой моноклональные антитела к 3 основным гликопротеидам вируса, проходит стадию доклинических испытаний, но принципиально он способен улучшать исходы заболевания только при назначении в конце инкубационного периода или в самом начале болезни.

В США проходят регистрацию в Управлении по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) 2 препарата, относящихся к нуклеотидным аналогам, потенциально эффективных и в инкубации, и в разгаре болезни: AVI7288 (геморрагическая лихорадка Марбург) и AVI7537 (геморрагическая лихорадка Эбола).

Патогенетическая терапия строится на следующих принципах:

– Всем больным проводится оксигенотерапия увлажненным кислородом через носовые катетеры.

– Оральная регидратация должна доминировать на начальном этапе болезни при отсутствии рвоты. Следует учитывать, что при геморрагических лихорадках Марбург и Эбола имеется как гипертоническая дегидратация за счет высокой лихорадки, повышенных потерь жидкости с перспирацией и потоотделением, так и изотоническая дегидратация за счет диарейного синдрома. В связи с этим недостаточно назначения воды, чая, соков и морсов. Основу должны составлять глюкозо-солевые растворы типа глюкосолана, регидрона и т. п., которые позволяют возместить не только потери воды, но и электролитов. Критериями эффективности оральной регидратации считаются купирование жажды, стабилизация центральной гемодинамики и общего состояния, восстановление диуреза.

– Оральная регидратация должна дополняться внутривенной инфузионной терапией, которая становится единственным методом детоксикации и регидратации при многократной рвоте и у больных с энцефалопатией. Рекомендуются сбалансированные полиионные кристаллоидные растворы (раствор Рингера, ацесоль, хлосоль или аналогичные) в суточной дозе 1,2 – 3,0 л и более в зависимости от степени дегидратации. Критериями эффективности считают восстановление диуреза, тургора кожи и центральной гемодинамики.

– При развитии инфекционно-токсического шока необходимо изменить тактику инфузионной терапии: кристаллоидные растворы следует чередовать с низко– или среднемолекулярными коллоидными растворами в соотношении 4: 1 – 6: 1. Целесообразно внутривенное введение глюкокортикостероидов в суточной дозе 90 – 180 мг в пересчете на преднизолон, предпочтение отдается гидрокортизону. В начальной стадии инфекционно-токсического шока с явлениями гиперкоагуляции показано непрерывное введение низкомолекулярного гепарина (фраксипарин) в суточной дозе 30 – 40 ЕД/кг, далее переходят на введение гепарина в дозах, обеспечивающих время свертывания крови в пределах 15 – 20 мин. На фоне гепаринотерапии проводят инфузии свежезамороженной плазмы, в которой содержится антитромбин 111, препятствующий образованию микросгустков крови. В качестве дезаггрегантов применяют курантил, трентал, компламин и раствор реополиглюкина.

Стабилизация гемодинамики проводится под контролем центрального венозного давления путем постоянной инфузии допамина в дозе 4 – 10 мкг/кг/мин, при неэффективности допамин сочетается с норадреналином в дозе 0,5 – 3,5 мкг/кг/мин или добутамином в дозе 5 – 20 мкг/кг/мин.

Важное значение в интенсивной терапии инфекционно-токсического шока при ГЛ являются своевременный перевод на искусственную вентиляцию легких (абсолютно показана при частоте дыхания выше 36 в минуту, парциальном давлении кислорода РаО2 ниже 70 %), коррекция кислотно-основного состояния крови, предупреждение дисфункции жизненно важных органов, интенсивная терапия полиорганной недостаточности, адекватная нутритивная поддержка и энергообеспечение.

При выраженном геморрагическом синдроме, который при ГЛ обусловлен не только прямым повреждением вирусом эндотелия капилляров, но и развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания вследствие инфекционно-токсического шока, следует дополнять вышеперечисленную интенсивную терапию следующими компонентами:

– повторным введением свежезамороженной плазмы с гепарином (из расчета 5000 ЕД гепарина на 1 л плазмы);

– введением 1 – 2 доз тромбоцитарной взвеси при критическом падении числа тромбоцитов в периферической крови;

– внутривенной инфузии ингибиторов протеаз ( апротинин по 200 000 ЕД каждые4чвсочетании с гепарином (до 250 ЕД/кг/сут).

 

Проявления эпидемического процесса

Распространение. Эпидемический процесс вирусных ГЛ Марбург и Эбола имеет две характерные черты – эндемичность (приуроченность к конкретным территориям) и эпидемичность (распространение в виде эпидемий). Заболевания лихорадками регистрируются на одних и тех же территориях и даже в одних и тех же населенных пунктах. Обе лихорадки приурочены к территориям Центральной Африки: Республика Конго, Заир (Конго), Судан, Габон, Кения, Центральная Африканская Республика, Эфиопия, Гвинея, Нигер, Кот д’Ивуар. Наличие лихорадки Марбург также подтверждено в Кении, Анголе и, по предварительным данным, в Зимбабве (Титенко А. М., 1991).

Эпидемический процесс лихорадки Эбола проявляется чаще всего в виде эпидемий и локальных эпидемических вспышек. Эпидемичность лихорадок Эбола и, реже, Марбург проявляется в том, что периоды эпидемий чередуются с периодами отсутствия заболеваний. Эпидемии обычно продолжаются несколько месяцев, охватывая территориально несколько соседних населенных пунктов. Нередко очаги лихорадок Эбола и Марбург концентрируются вокруг госпиталей, где оказывалась помощь больным ГЛ, поступившим с первоначально ошибочным диагнозом.

Начало изучения лихорадки Эбола относится к 1976 г., когда возникли эпидемии ГЛ в Заире (Конго) и Судане.

В эпидемии в Заире первым больным был учитель 44 лет. Путешествуя, он купил мясо антилопы и обезьяны. В конце августа обратился в госпиталь города Ямбуку (Заир) с жалобами на лихорадку. В госпитале его лечили от «малярии», температура несколько дней снизилась (апирексия?) а затем поднялась до 39 °C, возникло желудочное кровотечение. Смерть наступила на 12-й день болезни. В период пребывания этого больного в стационаре многие пациенты обращались амбулаторно за медицинской помощью, им делали инъекции. В течение сентября – октября в населенных пунктах вокруг госпиталя заболели 318 человек, 280 больных умерли (летальность – 87 %). 13 из 17 сотрудников больницы заболели, 11 из них умерли. Когда больницу закрыли, эпидемия прекратилась, но в радиусе 120 км от Ямбуку заболевания регистрировались в 55 деревнях. Из числа больных лихорадкой, получавших инъекции в госпитале Ямбуку, никто не выжил.

Исследования этой эпидемии позволили сделать определенные выводы о характере течения и распространения инфекции. Прежде всего, это очень тяжелая инфекция с высокой летальностью. Возможна роль диких животных (обезьян) в ее распространении. Человек, больной лихорадкой, – очень опасный источник инфекции. Пути заражения человека от человека в этой эпидемии не были выяснены, но точно было установлено, что возможно заражение парентеральным путем. Была выявлена высокая частота заражения медицинских работников и контактных лиц. Заболели 28 из 173 контактных (родственники) с 27 первичными пациентами (16 %). В то же время население деревень, окружающих Киквит, имело серологические доказательства – анти IgG лишь в 2,2 % случаев (Busico K. M. [et al.], 1999).

В 1977 г. был выделен возбудитель этой лихорадки, названный вирусом Эбола по названию реки в Заире.

После открытия возбудителей и изучения эпидемий лихорадки Марбург и Эбола эпидемии и отдельные случаи этих инфекций неоднократно возникали на территориях Африки. Лихорадка Марбург регистрировалась в 1980, 1982, 1987 гг. В 1999 г. возникла вспышка лихорадки Марбург в городе Дурба (Конго), во время которой заболело 72 человека, 60 из них человек умерли.

Определение наличия антител к вирусу Марбург и Эбола в 548 сыворотках крови здоровых показало, что частота выявления антител к вирусу Марбург составила 2 %, а к вирусу Эбола – 4 % (Viral Hemorrhagic fever, 1984).

Крупные эпидемии лихорадки Эбола возникли в 1995 г. в Конго, 3 эпидемии прошли в Габоне в 1995 – 1996 гг. С конца 2000 г. масштабная эпидемия лихорадки Эбола охватила 3 района Уганды. Летальность в этой эпидемии колебалась от 32 до 80 %. С октября 2001 по июнь 2002 г. эпидемия ГЛ Эбола охватила соседние страны – Конго и Габон. Количество заболевших в этой эпидемии – 124 человека, летальность составила 78 %. В течение 2003 г. в трех районах Конго вновь регистрировались множественные заболевания лихорадкой Эбола, диагнозы подтверждены выделением вируса от больных. Летальность колебалась от 50 до 81 %. В этих эпидемиях проявились те же, что и ранее, клинические и эпидемиологические особенности лихорадок Марбург и Эбола: как правило, ошибочная диагностика первых случаев, опасность больного человека как источника инфекции, связь заболеваний с медицинскими учреждениями и внутрибольничные заражения, заражение при проведении парентеральных вмешательств, высокий риск заболеваний медицинских работников. Таким примером может быть эпидемия лихорадки Эбола в Конго в 1995 г. в Киквите. Всего во время эпидемии заболело 315 человек, умерли 244 (летальность – 77 %). В эпидемию были вовлечены 2 госпиталя в Киквите. Первый больной заболел в начале января и умер на 7-й день болезни в госпитале. Он заразил 3 членов семьи и еще 10 человек в трех деревнях вокруг Киквита. Все заболевшие лечились в том же госпитале и умерли. В середине марта в госпитале возникла вспышка «дизентерии». В начале апреля лаборанта этого госпиталя с диагнозом «брюшной тиф» и с подозрением на перфорацию кишечника перевели в другой госпиталь для операции. Во время операции прободения кишечника не было выявлено, была проведена аппендэктомия. На следующий день произведена повторная операция по поводу острого живота: в брюшной полости были обнаружены кровь и содержимое кишечника. Больной умер. Через несколько дней после его смерти в этом госпитале заболели 26 человек медицинского персонала – 4 врачей из 13 (31 %) и 22 медицинские сестры из 212 (10 %). У всех заболевших медицинских работников выделен вирус Эбола. Кроме того, заболели 7 техников и 4 других рабочих госпиталя (6,3 %). Обобщенные данные об эпидемиях и отдельных заболеваниях представлены в табл. 13.

Таблица 13

Эпидемические вспышки и отдельные заболевания лихорадкой

Эбола в различных странах в 1976 – 2014 гг.

Примечания: * – лабораторные заражения; ** – завоз из Кот-д’Ивуара.

Вспышки лихорадки Эбола чаще и регулярнее возникали в Заире и Республике Конго. Их вызвал штамм, выделенный в Заире. Средняя частота летальных исходов составила 78,1 %. Суданский штамм вируса вызвал 3 вспышки в Судане и одну – в Уганде со средней летальностью 53 %. Новый геновариант вируса Эбола (BDBV), идентифицированный во время вспышки лихорадки в Уганде в 2007 – 2008 гг., характеризовался меньшей (34 %) летальностью, реже вызывал кровотечения по сравнению с заирским и суданским штаммами. Сама эпидемия протекала в виде 3 волн, причем каждая последующая волна была выше предыдущей (Wamala J. F. [et al.], 2010).

Четыре случая ГЛ Марбург случилось у путешественников, посещавших пещеры, в которых обитают летучие мыши, включая пещеру Китум в Кении, а также пещеру Пифон в Уганде. Кроме того, заразились шахтеры в Республике Конго и Уганде.

Как было отмечено выше, вспышки лихорадки Эбола периодически возникали в странах Африки. С 2014 г. и по настоящее время в Гвинее, Либерии и Сьерра-Леоне развивается эпидемия лихорадки Эбола (рис. 19). По состоянию на 15 января 2015 г. в 3 странах официально зарегистрировано 22 444 случая заболеваний, закончившихся летальным исходом у 8959 человек (39,9 %). Динамика числа заболеваний по месяцам в сравниваемых странах имеет существенные различия. В Гвинее рост заболеваемости по месяцам имеет слабо восходящий, а в Либерии и Сьерра-Леоне – взрывной характер. В целом по состоянию на 31 января 2015 г. заболеваемость снизилась.

Рис. 19. Движение эпидемии болезни Эбола в странах Западной Африки по месяцам 2014 г.:

1 – Либерия; 2 – Сьерра-Леоне; 3 – Гвинея

Рис. 20. Число умерших от лихорадки Эбола в странах Африки в динамике по месяцам 2014 г.:

1 – Либерия; 2 – Сьерра-Леоне; 3 – Гвинея

Число умерших было наиболее высоким в Либерии и Сьерра-Леоне (рис. 20), однако показатели летальности среди больных лихорадкой Эбола превалировали в Гвинее (65,3 %) по сравнению с Либерией (42,8 %) и Сьерра-Леоне (30,5 %). 10 % заболевших лихорадкой Эбола являлись медицинскими работниками. По состоянию на 15 января 2015 г. «лидировала» Гвинея: 499 (59,2 %) из 843 заболевших медицинских работников (65,3 %) умерли в ходе эпидемии; в Либерии – 42,8 %, в Сьерра-Леоне – 30,5 % (Wikipedia, 2014).

На заседании Совета Безопасности ООН руководитель миссии по предупреждению эпидемии Энтони Бэнберн заявил о том, что «вирус распространяется быстрее, чем медицинские работники успевают принять меры» (Wikipedia, 2014).

Лихорадки Эбола и Марбург у путешественников. Завозы геморрагических лихорадок Эбола и Марбург наблюдались с момента их открытия в 1960 – 1970-е гг. В США описаны 2 завоза лихорадки Марбург из Нигерии в 1969 г. и в 1976 г. из Сьерра-Леоне. Во втором случае наблюдалось 552 контактных лица, в том числе в Лондоне, Вашингтоне, Японии, которые летели вместе с больным в самолетах международных и местных линий. Не выявлено лиц с клиническими симптомами заболевания, выборочное серологическое обследование контактных так же было отрицательным (Bryan J. F. [et al.], 1977).

Следует обратить внимание на импортированный случай лихорадки Эбола в Швейцарию, США в 1989 – 1990 гг. на Филиппины и внутрилабораторные заражения в Великобритании и России. Кроме того, регистрация и учет больных в эндемичных странах недостаточно полные, так как заболевания возникают в сельской местности и информация о них не передается в органы здравоохранения.

Занос лихорадки Марбург из Уганды в Нидерланды произошел в 2008 г. Предполагаемое заражение женщины 41 года из Дании произошло при посещении 19 июня пещеры Питон от летучих мышей, у которых обнаружен вирус. С 3 июля наблюдался озноб, повышение температуры. Только 5 июля пациентка была госпитализирована и помещена в общую палату и после появления геморрагических симптомов она была переведена в другой госпиталь и изолирована. Диагноз «лихорадка Марбург» был подтвержден 10 июля, и на следующий день больная умерла от отека мозга. В 2 госпиталях с больной контактировало 130 человек медицинского и немедицинского персонала, проводилось медицинское наблюдение за ними и лабораторное обследование в течение 21 дня. Все контактные разделены на 2 группы: 64 человека с высоким риском заражения и 66 человек с низким риском. Несмотря на то что у 4,4 % контактных лиц имело место повышение температуры и другие симптомы (головная боль, слабость), серологическое исследование проб сыворотки крови у 85 человек на наличие антител к вирусу лихорадки Марбург было отрицательным (Timen A. [et al.], 2009; 2012).

Во время эпидемии 2014 г. лихорадки Эбола произошли заносы инфекции во Францию, Германию, Швейцарию, Испанию, Великобританию, Норвегию и США с последующим распространением в Испании и США в результате неадекватно проведенных мероприятий. Частота заносов лихорадки Эбола зависела от интенсивности сообщений между пораженными странами Западной Африки и другими странами. Шесть из 10 завозных случаев лихорадки Эбола в США завезли медицинские работники, 4 случая – прочие лица, включая работника авиатранспорта и миссионера.

Лихорадка Эбола дважды регистрировалась в Институте инфекционных болезней и медицинских исследований в армии США в 1981 и 2004 гг. В одном случае заражение наступило при проведении полевых исследований, в другом – в лаборатории при уколе пальца иглой. В этом же учреждении было зарегистрировано 7 случаев лихорадки Ласса, в том числе при повреждении пальцев – 3, в полевых условиях – 2, капельным путем – 2. Из других 10 случаев были заражения лихорадкой Мачупо, Хунин и Денге (Kortepeter M. G. [et al.], 2008).

 

Лихорадка Ласса

Лихорадка Ласса — острая вирусная болезнь, характеризующаяся тяжелым течением и высокой летальностью, геморрагическим синдромом, поражениями органов дыхания, почек, ЦНС, развитием миокардита.

Историческая справка. Изучение этой болезни началось в 1969 г. после того, как в поселке Ласса в Нигерии была зарегистрирована пациентка с ГЛ – медицинская сестра, это было заболевание с летальным исходом. От этой больной заразились еще 2 медсестры, причем одна из них заболела после переезда в США, где послужила источником инфекции для 2 лаборантов. Оказалось, что это заболевание сходно с так называемым сыпным тифом саванны, известным в Африке с 1930-х гг. В 1970 г. был выделен вирус, который был назван вирусом Ласса. Крупная эпидемия лихорадки Ласса возникла в Сьерра-Леоне в 1996 – 1997 гг. В стране заболело 799 человек, умерло 148 (летальность – 18,5 %).

Этиология. Возбудитель лихорадки Ласса относится к аренавирусам, поэтому заболевание входит в группу аренавирусных ГЛ. Вирус Ласса принадлежит к семейству Arenaviridae, роду Arenavirus,содержит РНК-геном. Вирионы имеют размер 70 – 130 нм, состоят из сердцевины (нуклеокапсида) и внешней оболочки. Внутри оболочки обнаруживается одна или несколько рибосом клетки хозяина – «песчинок» (arena). Как большинство аренавирусов, вирус Ласса имеет 3 структурных белка, один из них – белок нуклеокапсида и два – поверхностные гликопротеиды. Вирус Ласса имеет антигенное сродство с другими аренавирусами – возбудителями ГЛ Латинской Америки (лихорадки Хунин, Мачупо, Такарибе). В настоящее время идентифицированы 4 субтипа вируса Ласса, что имеет эпидемиологическое значение.

Вирус Ласса быстро теряет свою активность при нагревании; присутствие белка (органическое загрязнение) снижает степень инактивации при нагревании. Он чувствителен к ультрафиолетовым и гамма-лучам, быстро инактивируется детергентами и жирорастворителями (эфиром, хлороформом). Вирус Ласса длительно сохраняет инфекционную активность в высушенном состоянии и при низкой температуре (до –70 °C).

 

Эпидемиология. Механизм развития эпидемического процесса

Источники инфекции и пути распространения. Источник инфекции и резервуар вируса Ласса в природе – многососковая крыса Mastomys natalensis, обитающая преимущественно на территориях Западной Африки (Нигерия, Сьерра-Леоне, Гвинея и Либерия). Это полусинантропный грызун, очень подвижный и всеядный, поэтому его ареал обитания расширяется. Источником вируса для человека могут быть и другие грызуны, вовлеченные в эпизоотию в эндемичной зоне.

Заражение людей вирусом Ласса происходит в местах обитания грызунов – в жилищах, куда они проникают, в местах проведения сельскохозяйственных, земляных (рудники, шахты), строительных работ. При заражении людей от грызунов действуют следующие факторы передачи возбудителей:

– пища и вода, загрязненные выделениями, прежде всего мочой грызунов; входными воротами инфекции служит пищеварительный тракт;

– воздух, содержащий капельки мочи грызунов, пыль из подсохших выделений, входными воротами являются дыхательные пути;

– предметы обихода, загрязненные мочой грызунов, входные ворота инфекции – кожные покровы, имеющие микротравмы.

При лихорадке Ласса источником инфекции может быть и больной человек. Он опасен в остром периоде болезни и в периоде реконвалесценции. Вирус содержится в крови, носоглоточной слизи до 19-го дня болезни, выделяется с мочой до 30-го дня болезни.

Заражение человека от человека происходит воздушно-капельным, контактным (через предметы обихода, загрязненные кровью, выделениями больных), половым путем. Человек как источник очень опасен в стационарах. Известно описание внутрибольничной вспышки лихорадки Ласса, когда один больной заразил 7 из 26 человек обслуживающего персонала. Основные пути внутрибольничных заражений персонала и пациентов – воздушно-капельный и парентеральный. Среди медицинского персонала группами повышенного риска заражения являются хирурги, патологоанатомы, лаборанты, реаниматологи, ухаживающий за больными персонал. Факторами риска для медицинских работников являются порезы и микротравмы на руках.

 

Проявления эпидемического процесса

Распространение. По оценкам специалистов, в Западной Африке лихорадкой Ласса поражается примерно 100 000 жителей ежегодно. Общая летальность от лихорадки Ласса составляет 1 – 2 %, а среди госпитализированных больных – 15 – 20 % (McCormick J. B. [et al.], 1987, а, b). По другим данным, каждый год отмечается 300 000 случаев лихорадки Ласса в эндемичных областях с уровнем смертности до 15 % (Senior K., 2010).

Экология вируса Ласса и способы заражения людей от грызунов определяют общие эпидемиологические закономерности лихорадки:

– эндемичность: заболевания у людей возникают на территориях обитания грызунов – резервуаров вирусов в природе, лихорадка Ласса чаще всего регистрируется в эндемичной зоне Западной Африки: Нигерии, Сьерра-Леоне, Гвинее, Либерии, Гамбии, Гане, Гвиане, Мали, Сенегале, Кот д’Ивуаре. Эпидемиологические наблюдения, проведенные в Сьерра-Леоне, Гвинее, свидетельствуют о широкой циркуляции вируса Ласса среди населения эндемичной зоны. Недавно выделен вирус в Замбии, ЮАР и Мали (см. цв. вклейку, рис. 21). При этиологической расшифровке лихорадящих заболеваний лихорадка Ласса составляет 3 – 11 %.

По данным серологического обследования населения, в Сьерра-Леоне антитела имеют 12 – 13 % жителей, в Гвинее – 20 – 50 %, а среди медицинских работников – 41 – 47 % (Лукашевич И. С. [и др.], 1993). Исследование 184 сывороток пациентов с подозрением на лихорадку в Либерии вирус Ласса выявлен в ПЦР в 35 пробах, или в 19 % случаев (Panning M. [et al.], 2010).

– сезонность – рост заболеваемости и возникновение эпидемий наблюдается в сухой сезон, совпадающий с периодом активности, миграции грызунов, сельскохозяйственных работ и др.

Группами риска являются жители сельских мест, лица, занятые в сельском хозяйстве и других работах на замле.

Контагиозные геморрагические лихорадки у путешественников. Заболевания КГЛ среди путешественников не так часты. Завозы КГЛ в США, страны Европы, Японию происходят периодически, но не получают распространения вследствие высокой эпидемиологической настороженности в отношении путешественников, возвращающихся домой после посещения эндемичных стран, и активно проводимым мероприятиям.

В работе (Wilder-Smith A., 2009) отмечено, что с 1969 по 2004 г. 23 случая лихорадки Ласса импортированы в Европу и Северную Америку. До 2010 г. в США было отмечено 5 случаев завоза лихорадки Ласса из Западной Африки (Amorosa V. [еt al.], 2010). Описан случай лихорадки Ласса у гражданина Либерии, живущего в штате Пенсильвания, США, который путешествовал по Либерии, Гвинее и Кот-д’Ивуару, заразился и на 5-й день болезни прибыл в США. Лихорадка Ласса диагностирована на 5-й день пребывания в госпитале с помощью ПЦР. Пациент выздоровел на 16-й день после госпитализации.

В 2000 г. описан случай завоза лихорадки Ласса в Европу больным врачом. 48-летний хирург заразился, работая в госпитале в Сьерра-Леоне (г. Кенета). Первоначальный диагноз – «малярия» от которой больной лечился в госпитале Кенеты с 11 июня. 13 июня он выехал в Нидерланды и сразу был госпитализирован. 22 июня в Институте тропической медицины (Гамбург, Германия) выделен вирус Ласса. Больной умер 25 июня.

Второй случай завоза лихорадки Ласса в Баварию (Германия). 23-летнюю студентку, которая в течение месяца (ноябрь – декабрь 1999 г.) находилась в Кот-д’Ивуаре и Гане, 7 января госпитализировали в больницу с лихорадкой и симптомами гриппа. В последующие 4 дня ее состояние быстро ухудшалось, она изолирована в бокс другого госпиталя, где и умерла 15 января. Диагноз лихорадки Ласса был подтвержден с помощью ПЦР. Контактные медицинские работники взяты под наблюдение, но больных не выявлено (Lassa fever, 2000).

В 2009 г. лихорадка Ласса диагностирована у молодого мужчины, который путешествовал по Мали и заразился в сельской местности. Диагноз «лихорадка Ласса» подтвержден после эвакуации пациента в Лондон (Atkin S. [еt al.], 2009). После этого эпизода в июне 2009 г. в 3 деревнях Мали было отловлено 103 грызуна, в том числе 25 в деревне Соромба, где произошло заражение.У6из 25 обследованных грызунов (24 %) выделен вирус Ласcа, генетически отличающийся от ранее известных вирусов (Safronetz D. [еt al.], 2010).

Патогенез и клиника. Входные ворота – слизистые оболочки органов дыхания и пищеварения, поврежденная кожа. В месте внедрения вируса после его первичной репликации в лимфоидных элементах развивается вирусемия с гематогенной диссеминацией возбудителя, поражением многих органов и систем. Вирус обладает тропностью к различным системам органов человека и вызывает некротические изменения в клетках печени, миокарда, почек, эндотелия мелких сосудов, что определяет течение заболевания. В тяжелых случаях вследствие цитопатического эффекта вируса и клеточных иммунных реакций повреждение эндотелиальных клеток в сочетании с нарушением функций тромбоцитов приводит к повышенной ломкости и проницаемости сосудистой стенки. Возникают глубокие расстройства гемостаза с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и коагулопатии потребления.

При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются гиперемия внутренних органов, отек тканей, кровоизлияния по ходу желудочно-кишечного тракта, асцит, экссудативный плеврит, миокардит, геморрагии (кровоизлияния) и набухание почек. Тканевое исследование указывает на наиболее тяжелые нарушения в печени в виде развития омертвения клеток печени.

Клиника. Инкубационный период длится 3 – 20 сут, чаще 7 – 14 сут. В отличие от других ГЛ, лихорадка Ласса начинается относительно постепенно. Отмечаются слабость, недомогание, умеренная головная боль и мышечные боли. Лихорадка нарастает с субфебрильных значений до 39,5 – 40,0 °C за 3 – 5 сут и характеризуется обычно значительными суточными колебаниями в течение 2 – 3 нед., прогностически неблагоприятно развитие высокой лихорадки постоянного типа. С повышением температуры тела пропорционально нарастают явления интоксикации. Со 2 – 3-го дня болезни появляются гиперемия кожи лица, верхней части туловища, инъекция сосудов конъюнктив, генерализованная лимфаденопатия с преимущественным увеличением шейных лимфоузлов и своеобразное поражение ротоглотки. У большинства больных отмечается выраженный тонзиллит с язвенно-некротическим компонентом. На миндалинах, небных дужках и мягком небе обнаруживаются плотные серовато-желтые налеты, окруженные зоной яркой гиперемии. Поражение задней стенки глотки протекает обычно без некротического компонента.

К концу 1-й недели течения заболевания температура тела достигает 39 – 40 °C с нарастанием симптомов: присоединяются тошнота, рвота, боли в грудной клетке и животе; развивается диарея, приводящая к дегидратации. Потеря жидкости с рвотой и испражнениями при лихорадке Ласса приводит к развитию дегидратации с характерными клиническими проявлениями: жаждой, сухостью кожи и слизистых, артериальной гипотензией, олигоурией. В отдельных случаях развивается картина дегидратационного шока. К 6 – 7-му дню болезни появляется экзантема кореподобного характера, в последующем развивается геморрагическая сыпь от петехий до экхимозов. С появлением высыпаний симптомы интоксикации резко усиливаются, развиваются энцефалопатия, поражение вестибулярного аппарата и потеря слуха, нарастает головная боль. На этом фоне возникают признаки инфекционно-токсического шока (относительная брадикардия сменяется тахикардией, снижается артериальное давление, прогрессируют олигоурия и геморрагический синдром, нарастает энцефалопатия), проявления миокардита и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Со 2-й недели возможно появление пятнисто-папулезной сыпи: выявляют геморрагические проявления (подкожные кровоизлияния, носовые, легочные, маточные и другие кровотечения). Возникает брадикардия, артериальная гипотензия; возможно снижение слуха, появление судорог и очаговых неврологических клинических проявлений.

С 8 – 9-го дней болезни присоединяются вторичные бактериальные инфекции, чаще всего пневмония, сухой и экссудативный плеврит. При неблагоприятном течении заболевания возникает отечность лица и шеи, выявляется свободная жидкость в плевральной и брюшной полостях, нарастает геморрагический синдром. В тяжелых случаях смерть наступает на 7 – 14-е сутки. Летальный исход обусловлен инфекционно-токсическим шоком, острой почечной недостаточностью, а в более поздние сроки – вторичными инфекциями. При благоприятном исходе наблюдается постепенное выздоровление с длительным астеновегетативным синдромом в периоде реконвалесценции и временной аллопецией.

У выживших больных через 2 – 4 нед. температура тела литически снижается. Выздоровление медленное. В течение нескольких недель сохраняется общая слабость, в ряде случаев происходит выпадение волос и развивается глухота; возможны рецидивы заболевания.

Осложнения: пневмония, миокардит, острая почечная недостаточность, шок, острый психоз. Лихорадка Ласса всегда провоцирует обострение хронических заболеваний и манифестацию хронических инфекционных процессов, в частности туберкулеза.

Летальность составляет 30 – 50 % и выше (особенно высока у беременных в 3-м триместре).

Диагностика лихорадки Ласса основана на учете эпиданамнеза: пребывание в эндемичной местности максимум за 17 сут от начала заболевания, характерная клиническая картина с проявлениями синдромов некротического фарингита, острого гастроэнтерита и геморрагического синдрома.

Диагноз подтверждается выделением возбудителя из крови и мочи в специализированных лабораториях. ПЦР считается ранним диагностическим тестом лихорадки Ласса. Возможно использование серологических методик: РСК, ИФА, реакции непрямой иммунофлюоресценции при условии нарастании титров в 4 раза в парных сыворотках. При однократном исследовании проб в ИФА диагноз можно верифицировать только при обнаружении иммуноглобулинов класса М к антигенам вируса.

При исследовании крови отмечается нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ, тромбоцитопения, умеренное повышение аминотрансфераз, снижение фибриногена и протромбинового индекса.

Лечение. Больные лихорадкой Ласса подлежат немедленной изоляции и госпитализации в боксированные отделения интенсивной терапии. В качестве этиотропного средства в возможно более ранние сроки применяют рибавирин в 2 вариантах: при легком течении препарат назначается внутрь по 1000 мг в сутки в течение 10 дней, при тяжелом течении с выраженным фарингитом и рвотой – внутривенно 16 мг/кг в сутки на протяжении 5 – 10 дней. Ранняя этиотропная терапия существенно снижает летальность при лихорадке Ласса.

Патогенетическая терапия, направленная на регидратацию, детоксикацию, профилактику и интенсивную терапию инфекционнотоксического шока и геморрагического синдрома, проводится по тем же принципам, что и при лихорадке Эбола.

В отличие от других ГЛ, при лихорадке Ласса с 5-го дня болезни показано назначение антибиотиков широкого спектра действия для профилактики и лечения вторичных бактериальных и вирусно-бактериальных осложнений.

Профилактика нетрансмиссивных вирусных геморрагических лихорадок. Вопросы профилактики лихорадок Эбола и Марбург остаются неразработанными до сих пор. Не выделено ведущего звена, в отношении которого профилактические мероприятия могли бы быть взяты за основу. Специфическая профилактика находится в состоянии разработки. Недавно получены данные, что вакцинация нечеловекообразных приматов продемонстрировала 100 % защиту против 2 геновариантов вируса Эбола и 3 геновариантов вируса Марбург, получивших в последующем 1000-кратную летальную дозу (Swenson D. L. [et al.], 2008).

Актуальность и медицинская значимость вирусных геморрагических лихорадок Марбург, Эбола и Ласса определяется:

– тяжестью их клинического течения и высокой летальностью;

– опасностью внутрибольничных заражений;

– опасностью завозов инфекций из эндемичных зон в различные регионы мира.

В настоящее время ВГЛ Эбола, Марбург и Ласса отнесены к карантинным инфекциям, в отношении которых действует система международного надзора в соответствии с Международными медико-санитарными правилами, утвержденными в 2005 г.

Противоэпидемические мероприятия проводятся по месту жительства, в медицинских учреждениях, в транспорте и других местах, где выявлен больной ВГЛ. Регистрация каждого случая заболевания осуществляется немедленно в местных и национальных органах здравоохранения с сообщением в региональные центры ВОЗ.

Больной ВГЛ (или с подозрением на эти заболевания) должен быть госпитализирован не позднее чем через 3 ч после регистрации. Транспортировка больного проводится санитарным транспортом с бригадой эвакуаторов. Эвакуаторы работают в противочумном костюме 1-го типа. После госпитализации транспорт дезинфицируют, эвакуаторы проходят полную санитарную обработку.

В стационаре больные размещаются в боксах, весь медицинский персонал работает в защитной одежде – противочумном костюме 1-го типа.

В эпидемических очагах по месту жительства, в медицинских учреждениях после госпитализации больного проводят заключительную дезинфекцию в режимах, рекомендуемых для микроорганизмов 1-й и 2-й групп патогенности.

Все лица, соприкасавшиеся с больными ВГЛ, в том числе медицинские работники, подлежат изоляции в госпиталь для контактных лиц в течение6чсмомента разобщения с больным. За ними устанавливается медицинское наблюдение в течение 21 дня с ежедневным измерением температуры, врачебным осмотром.

В профилактике вирусных ГЛ ведущую роль может играть специфическая профилактика. В настоящее время ведутся интенсивные исследования с целью создать прививочные препараты для иммунизации населения против ГЛ Эбола, Марбург и Ласса.

Были проведены опыты по созданию инактивированных вакцин против лихорадки Эбола. Однако такие вакцины не индуцируют антител к тем антигенам (белкам) вируса, которые играют ключевую роль в патогенезе болезни. Поэтому защиту от вируса Эбола смогут обеспечить живые аттенуированные или рекомбинантные вакцины. В 2003 г. появилось сообщение об успешной иммунизации обезьян препаратами, содержащими активные антигены – гликопротеины вируса Эбола, полученные генноинженерной технологией.

Ведутся работы с целью получить инактивированную вакцину против лихорадки Ласса. Получены предварительные положительные результаты при внутримышечном введении такой вакцины обезьянам. Проводятся важные исследования по созданию специфического иммуноглобулина для экстренной профилактики лихорадки Ласса. В экспериментах на обезьянах показана высокая степень защиты в случаях превентивного (за сутки до заражения) и экстренного (в первые сутки после заражения) введения иммуноглобулина. Кроме того, проведены испытания рибавирина как средства профилактики лихорадки Ласса у лиц, контактировавших с больным (Hadi Ch. M. [et al.], 2010).

Лечение. Специфической терапии лихорадки Эбола нет. Аналоги циклических нуклеотидов как этиотропные средства показали обнадеживающие результаты на доклинической стадии исследований. Лечение сводится к балансированию жидкости и электролитов в организме, введению антикоагулянтных препаратов на ранней стадии инфекции, введению антибиотиков и антимикотических препаратов для профилактики вторичной инфекции. По мнению специалистов, рибавирин способен предотвратить смерть или серьезные осложнения лихорадки Ласса. Внутривенное введение рибавирина снижает летальность с 55 до 5 %, если вводится в первые 7 дней болезни. Курс лечения рибавирином должен составлять 10 сут в дозе 16 мг/кг в сутки внутривенно.

Cанитарно-ветеринарные мероприятия. В профилактике внутрилабораторных заражений важное значение имеет ветеринарно-санитарный контроль за импортированными приматами – карантин в течение 31 дня после прибытия. Поскольку нечеловеческие приматы могут длительное время являться носителями вируса, все работы с ними требуют строгого соблюдения противоэпидемического режима: защитная одежда, маска, перчатки. Вся защитная одежда после работы снимается и подвергается обеззараживанию или уничтожению. Места содержания животных подвергаются дезинфекции (WER, 1990).

В профилактике лихорадки Ласса обязательными мероприятиями являются контроль и активное наблюдение за переносчиками инфекции и дератизация. Это возможно только при активном привлечении жителей для борьбы с грызунами. Путешественникам необходимо избегать контакта с грызунами. В стационарах и других медицинских учреждениях следует четко соблюдать противоэпидемический режим.

 

Литература

Лекции по тропической медицине: в 10 ч. Ч. 1: Геморрагические лихорадки / под ред. проф. В. В. Нечаева. – СПб., 2010. – 65 с.

Титенко А. М. Геморрагическая лихорадка Марбург // Журн. микробиол. 1991. – № 5. – С.67 – 71.

Amorosa V., MacNeil A., McConnell R. [et al.]. Imported Lassa fever, Pennsylvania, USA, 2010 // Emerg. Infect. Dis. – 2010. – Vol. 16, № 10. – P. 1598 – 1600.

Atkin S., Anaraki S., Gothard P. [et al.]. The first case of Lassa fever imported from Mali to the United Kingdom, February 2009 // Euro Surveillance. – 2009. – Vol. 14, № 10. – P. 1 – 9.

Bryan J. F., Zweighaft R. M. Surveillance and transport of patients with suspect viral hemorrhagic fevers the United States experience // Proceeding of an International Colloquium on Ebola virus infection and other haemorrhagic fevers / Ed. S. D. Pattyn. – Antwerpen, 1977. – P. 269 – 275.

Busico K. M., Marshall K. L., Ksiazek T. G. [et al.]. Prevalence of IgG antibodies to Ebola virus in individuals during an Ebola outbreak, Democratic Republic of the Congo, 1995 // J. Infect. Dis. – 1999. – Vol. 179, № 1. – P. 102 – 107.

Butenko A. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Russsia and other countries of the former Soviet Union // Crimean-Congo htmorrhagic fever: a global perspective / Eds. O. Ergonul, C. A. Whitehouse. – Dordrecht: Springer, 2007. – P. 99 – 115.

Bwaka M. A., Bonnet M. J., Calain P. [et al.]. Ebola hemorrhagic fever in Kikwit, Democratic Republic of the Congo: clinical observation in 103 patients // J. Infect. Dis. – 1999. – Vol. 179, suppl. 1. – P. S1 – S7.

Dowell S. F., Mukunu R., Ksiazek T. G. [et al.]. Transmission of Ebola hemorrhagic fever: a study of risk factors in family members, Kikwit, Democratic Republic of the Congo, 1995. Commission de Lutte contre les Epidemies a Kikwit // J. Infect. Dis. – 1999. – Vol. 179, suppl. 1. – P. S87 – S91.

Ebola virus epidemic in West Africa // Wikipedia, The free Encyclopedia. 2014.

Hadi Ch. M., Goba A., Khan S. H. [et al.]. Ribavirin for Lassa Fever Postexposure Prophylaxis// Emerg. Infect. Dis. – 2010. – Vol. 16, № 12. – P. 2009 – 2011.

Hayman D. T., Emmerich P., Yu M. [et al.]. Long-term survival of an urban fruit bat seropositive for Ebola and Lagos bat viruses // PLoS ONE. – 2010. – Vol. 5, № 8. – e11978.

Hayman D.T., Yu M., Crameri G. [et al.]. Ebola virus antibodies in fruit bats, Ghana, West Africa // Emerg. Infect. Dis. – 2012. – Vol. 18, № 7. – P. 1207 – 1209.

Knust B., Rollin P.E. Infectious Diseases related to Travel // Viral Hemorrhagic Fevers / CDC. Yellow Book. – 2014. – Chapter. 3.

Kortepeter M. G., Martin J. W., Rusnak J. M. [et al.]. Managing potential laboratory exposure to Ebola virus by using a patient biocontainment care unit // Emerg. Infect. Dis. – 2008. – Vol. 14, № 6. – P. 881 – 887.

Lassa fever, case imported to Germany // Wkly Epidemiol. Rec. – 2000. – Vol. 75, № 3. – P. 17 – 18.

Leroy E. M., Kumulungui B., Pourrut X. [et al.]. Fruit bats as reservoirs of Ebola virus // Nature. – 2005. – Vol. 438 (7068). – P. 575 – 576.

McCormick J. B., Webb P. A., Krebs J. W. [et al.]. A prospective study of the epidemiology and ecology of Lassa fever // J. Infect. Dis. – 1987. – Vol. 155. – P. 437 – 444.

McCormick J. B., King I. J., Webb P. A. [et al.]. A case-control study of the clinical diagnosis and course of Lassa fever // J. Infect. Dis. – 1987. – Vol. 155, № 3. – P. 445 – 455.

MacNeil A., Farnon E. C., Wamala J. [et al.]. Proportion of deaths and clinical features in Bundibugyo Ebola virus infection, Uganda // Emerg. Infect. Dis. – 2010. – Vol. 16, № 12. – P. 1969 – 1972.

Mupapa K., Mukundu W., Bwaka M. A. [et al.]. Ebola hemorrhagic fever and pregnancy // J. Infect. Dis. – 1999. – Vol. 179, suppl. 1. – P. S11 – S12.

Panning M., Emmerich P., Olschlager S. [et al.]. Laboratory diagnosis of Lassa Fever, Liberia // Emerg Infect Dis. – 2010. – Vol. 16, № 6. – P. 1041 – 1043.

Pourrut X., Kumulungui B., Wittmann T. [et al.]. The natural history of Ebola virus in Africa // Microb. Infect. – 2005. – Vol. 7, № 7 – 8. – P. 1005 – 1014.

Pourrut X., Delicat A., Rollin E. [et al.]. Spatial and temporal patterns of Zaire ebolavirus antibody prevalence in the possible reservoir bat species // J. Infect. Dis. – 2006. – Vol. 186, suppl. 2. – P. S176 – S183.

Rollin P. E., Williams R. J., Bressler D. S. [et al.]. Ebola (subtype Reston) virus among quarantined nonhuman primates recently imported from the Philippines to the United States // J. Infect. Dis. – 1999. – Vol. 179, suppl. 1. – P. S108 – S114.

Rowe A. K., Bertolli J., Khan A. S. [et al.]. Clinical, virologic, and immunologic follow-up of convalescent Ebola hemorrhagic fever patients and their household contacts, Kikwit, Democratic Republic of the Congo. Commission de Lutte contre les Epidemies a Kikwit // J. Infect. Dis. – 1999. – Vol. 179, suppl. 1. – P. S28 – S35.

Safronetz D., Lopez J. E., Sogoba N. [et al.]. Detection of Lassa virus, Mali // Emerg. Infect. Dis. – 2010. – Vol. 16, № 7. – P. 1123 – 1126.

Swanepoel R. L., Leman P. A., Burt F.J. [et al.]. Experimental inoculation of plants and animals with Ebola virus // Emerg. Infect. Dis. – 1996. – Vol. 2, № 4. – P. 321 – 325.

Swenson D. L., Wang D., Luo M. [et al.]. Vaccine to confer to nonhuman primates complete protection against multistrain Ebola and Marburg virus infectione // Clin. Vaccine Immunol. – 2008. – Vol. 15, № 3. – P. 460 – 467.

Suzuki Y., Gojobori T. The origin and evolution of Ebola and Marburg viruses // Mol. Biol. Evol. – 1997. – Vol. 14, № 8. – P. 800 – 806.

Taniguchi S., Watanabe Sh., Masangkay J.S. [et al.]. Reston Ebolavirus antibodies in bats the Phillippines // Emer g. Infect. Dis. – 2011. – Vol. 17, № 8. – P. 1559 – 1560.

Timen A., Koopmans M. P., Vossen A. C. [et al.]. Response to imported case of Marburg Hemorrhagic Fever, the Netherland // Emerg. Infect. Dis. – 2009. – Vol. 15, № 8. – P. 1171 – 1175.

Timen A., Isken L. D., Willemse P. [et al.]. Retrospective evaluation of control measures for contacts of patients with Marburg hemorrhagic fever // Emerg. Infect. Dis. – 2012. – Vol. 18, № 7. – P. 1107 – 1114.

Towner J. S., Amman B. R., Sealy T. K. [et al.]. Isolation of genetically diverse Marburg viruses from Egyptian fruit bats // PLoS Pathog. – 2009. – Vol. 5, № 7. – e1000536.

Turell M. J., Bressler D.S., Rossi C. A. Short report: lack of virus replication in arthropods after intrathoracic inoculation of Ebola Reston virus // Am. J. Trop. Med. Hyg. – 1996. – Vol. 55, № 1. – P. 89 – 90.

Viral Hemorrhagic fever surveillance: Marburg and Ebola Disease // WHO Weekly Epidemiol. Records. – 1984. – Vol. 39. – P. 300 – 301.

Wamala J. F., Lukwago L., Malimbo M. [et al.]. Ebola hemorrhagic fever associated with novel virus strain, Uganda, 2007 – 2008 // Emerg. Infect. Dis. – 2010. – Vol. 16, № 7. – P. 1087 – 1092.

Weingartl H. M., Embury-Hyatt C., Nfon C. [et al.]. Transmission of Ebola virus from pigs to non-human primates // Sci. Rep. – 2012. – Vol. 2. – P. 811. WER. Ebolа virus // Weekly Epidemiol. Rec. – 1990. – Vol. 65, № 7. – P. 45 – 47.

Рис. 2. Геморрагические проявления при желтой лихорадке

Рис. 4. Географическое распространение лихорадки денге

Рис. 9. Павшая лошадь от ЛЗН

Рис. 12. Динамика заболеваемости ЛЗН в Греции и Македонии по неделям 2010 г.

Рис. 14. Территориальное распределение заболеваний ККГЛ с 1999 по 2009 г.

Рис. 18. Геморрагические проявления при лихорадке Эбола

Рис. 21. Распространение лихорадки Ласса