Хронические гепатиты (ХГ) вызываются, как правило, различными видами гепатотропных вирусов, имеют манифестное или бессимптомное течение, продолжающееся более 6 мес., и морфологически характеризуются диффузным воспалительно–дистрофическим поражением печени с гистиолимфоцитарной инфильтрацией портальных полей, фиброзом междольковой и внутридольковой стромы, гиперплазией купферовских клеток с сохранением дольковой структуры печени.
Открытие в последние 10–12 лет новых гепатотропных вирусов, обладающих высоким хрониогенным потенциалом, и широкое использование в практике высокочувствительных и информативных молекулярно–биологических (ПЦР), иммунохимических (ИФА, иммуноблот) и радиоиммунных (РИА) методов диагностики позволило положить в основу классификации ХГ этиологический принцип (1994 г., Лос–Анджелес, США).
Предлагается следующая классификация ХГ (А. Г. Рахманова и соавт., 1997):
■ По этиологии:
• хронический Вирусный гепатит В, С, D, G
• хронический Вирусный гепатит В и D, С и В и другие сочетания
• хронический Вирусный гепатит неустановленной этиологии (неверифицированный).
■ По фазам инфекционного процесса:
• при установленной этиологии:
♦ репликации
♦ интеграции (нерепликативная)
• при неустановленной этиологии:
♦ обострения
♦ ремиссии.
■ По степени активности инфекционного процесса:
• минимальная
• слабо выраженная
• умеренно выраженная
• выраженная
• фульминантная с печеночной энцефалопатией.
■ По стадиям:
• 0 – без фиброза
• 1 – слабовыраженный перипортальный фиброз
• 2 – умеренный фиброз с портопортальными септами
• 3 – выраженный фиброз с портоцентральными септами
• 4 – цирроз печени
• 5 – первичная гепатоцеллюлярная карцинома.
■ По ведущему синдрому:
• цитолитический
• холестатический
• аутоиммунный.
■ Осложнения:
• печеночная энцефалопатия
• геморрагический синдром
• отечно–асцитический синдром
• бактериальные осложнения (флегмона кишки, пневмония и др.).
Хронический гепатит В (ХГВ) наиболее изучен. Он может формироваться из острого, клинически выраженного гепатита, продолжающегося в последующем длительное время в виде обострений и рецидивов. Однако чаще ХГ развивается из безжелтушных, стертых и бессимптомных форм болезни, в этих случаях трудно выделить острую фазу инфекционного процесса. Такую форму, которую именуют как первично хроническую, нередко выявляют у практически здоровых людей, доноров, в крови которых обнаруживают при плановых исследованиях маркеры ВГВ. ХГ не является исходом или осложнением острого ГВ, это наиболее частая форма гепатитной В–вирусной инфекции.
В патогенезе хронического вирусного поражения печени ведущую роль играют интеграция вируса в геном клетки, его активная репликация в периоде обострения и характер иммунного ответа инфицированного организма. При стертых, безжелтушных формах болезни преобладают интегративные процессы, что является причиной длительно текущего хронического воспаления печени. Больные хроническим гепатитом – основной источник инфекции, равно как и «здоровые» носители HBsAg, которые в большинстве своем при тщательном обследовании оказываются больными ХГВ.
Клиника
Хронический гепатит минимальной, слабо и умеренно выраженной активности соответствует прежнему определению «хронический персистирующий гепатит» (ХПГ). Он имеет умеренно выраженную клиническую симптоматику. Такие пациенты редко обращаются к врачу, и заболевание диагностируют много лет спустя после появления первых признаков. Наиболее частые симптомы – дискомфорт и ноющие боли в правом подреберье, обусловленные, как правило, дискинезией желчевыводящих путей. У некоторых больных возникают тошнота, отрыжка, горечь во рту. Нередко пациенты жалуются на небольшую слабость, быструю утомляемость. Размеры печени существенно не увеличены, но иногда появляется желтуха за счет незначительной непрямой гипербилирубинемии, которую расценивают как доброкачественную или синдром Жильбера. Функциональные пробы печени изменяются несущественно.
Заболевание может протекать с обострениями, когда клинико–лабораторные показатели становятся более яркими, и с ремиссиями, в период которых клинические симптомы отсутствуют или выражены незначительно.
Хронический гепатит с выраженной активностью процесса (прежнее название – хронический активный гепатит, ХАТ) характеризуется многообразием клинических симптомов, и на основании ведущего симптомокомплекса выделяют следующие варианты:
■ цитолитический (гепатопривный) с синдромом хронической печеночной энцефалопатии
■ холестатический
■ аутоиммунный с системными нарушениями, поражением соединительной ткани
■ смешанный.
Выделение форм и вариантов течения ХГВ возможно при комплексном обследовании больного в условиях стационара.
Наиболее часто встречаются астеновегетативный и диспепсический синдромы. Больные жалуются на резкую слабость, быструю утомляемость, плохую работоспособность, нервозность. Снижается аппетит, отмечаются тошнота, неустойчивый стул, тяжесть в правом подреберье, эпигастрии, нередко потеря массы тела. Почти у всех больных увеличиваются размеры печени, она плотной консистенции, болезненная при пальпации. Наблюдается спленомегалия. В период обострения возникают желтуха, кожный зуд. У некоторых пациентов желтуха сопровождается лихорадкой, температура тела повышается до 37,1–37,6°С.
По мере прогрессирования болезни появляются симптомы, свидетельствующие о тяжелых нарушениях обменных процессов. Кожа приобретает сероватый оттенок, становится сухой, отмечается ломкость ногтей, выпадение волос. Характерен геморрагический синдром, проявлением которого могут быть носовые кровотечения, кровоточивость десен, петехии, кровоизлияния в кожу и пр.
Нередко встречаются внепеченочные проявления болезни. У больных можно обнаружить пальмарную эритему, телеангиоэктазии. В период обострения могут беспокоить боли в суставах, мышцах. Отмечается аменорея, снижение либидо, иногда гинекомастия.
При аутоиммунном синдроме в патологический процесс вовлекаются различные органы: почки, суставы, кожа, легкие, сердце и др. У таких больных нередко наблюдаются иммунные цитопении и панцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, а иногда в крови можно обнаружить LE–клетки. Выделяют две группы механизмов поражения печени и других органов. Первая – представлена патологией, обусловленной ГЗТ и иммунокомплексными реакциями: хронический гепатит, поражение суставов, скелетных мышц, легких (фиброзирующий альвеолит, васкулит, гранулематоз), мио– и перикардит, панкреатит, тубулоинтерстициальный нефрит, болезнь Шегрена и др. Вторая группа – включает преимущественно иммунокомплексную патологию: кожные васкулиты, синдром сывороточной болезни, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, синдром Рейно, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, хронический гломерулонефрит, полинейропатия, синдром Гийена–Барре.
Появление асцита, расширение геморроидальных вен, вен пищевода, брюшной стенки свидетельствуют о формировании у больного ХГ с выраженной активностью – цирроза печени. Цирроз печени имеет вирусную природу и является стадией ХГ. Заключительная стадия ХГ – гепатоцеллюлярная карцинома.
Осложнениями, которые могут привести к летальному исходу, являются печеночная энцефалопатия, различные кровотечения (в том числе, из вен пищевода), флегмона кишки, асцит–перитонит, сепсис и др.
Диагностика
Помимо специфических методов диагностики (см. «Вирусный гепатит В»), позволяющих не только установить этиологию, но и определить фазу репликации и интеграции, используют биохимические, морфологические и инструментальные методы исследования.
Хронический гепатит D (ХГD ). С вирусом D связывают тяжелые, прогрессирующие формы инфекции. Острая суперинфекция ВГD в 75% заканчивается формированием ХГ. У больных с активно текущим хроническим гепатитом обнаруживают маркеры активной ВГБ–инфекции в 79–86% случаев. Возможно, что ВГВ вызывает хроническую инфекцию преимущественно с низкоактивным типом течения, а формы с высокой активностью патологического процесса обусловлены присоединением ВГD. Вирус D, по–видимому, приводит к быстрому формированию цирроза печени.
Хронический гепатит С (ХГС). ХГС имеет широкий диапазон клинических проявлений – от форм с минимальной активностью процесса до тяжелых прогрессирующих с развитием цирроза и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. У части пациентов ХГС формируется после перенесенного острого гепатита С, при этом четко прослеживается закономерность: острый гепатит – хронический гепатит – цирроз – цирроз–рак печени. У остальных больных в анамнезе отсутствует эпизод острой инфекции. ХГС длительное время протекает по типу персистирующего с минимально выраженными клиническими и биохимическими признаками активности процесса, что является причиной поздней диагностики. Морфологические изменения в печени при ХГС нередко не соответствуют клинико–биохимическим, и даже цирроз печени может протекать бессимптомно. Большинство специалистов считает, что от момента заражения до появления первых признаков инфекции проходит длительный латентный период. Первые клинические и лабораторные признаки хронического гепатита обнаруживают через 10–15 лет после заражения, цирроза печени – через 20–21 год, гепатоцеллюлярной карциномы – через 23–29 лет. Существуют факторы, способствующие более быстрому прогрессированию болезни: возраст старше 50 лет, состояние иммунной системы, хронический алкоголизм, наркомания, инфекция другими гепатотропными вирусами (В, D, G), вирусом Эпштейна–Барр, ВИЧ. При прогрессировании инфекции заболевание протекает с признаками выраженной активности хронического гепатита или цирроза печени. ВГС в 3 раза чаще является причиной первичного рака печени, чем вирус гепатита В. У 50–55% больных наблюдаются преимущественно признаки хронического поражения печени – увеличение печени, астенический синдром, волнообразное повышение активности АлАТ в 1,5–3 раза. Однако у 40–45% больных, наряду с печеночными, отмечаются внепеченочные проявления.
Из внепеченочных проявлений ХГС смешанная криоглобулинемия обнаруживается наиболее часто, особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительно текущей инфекцией (в среднем течение 10,7 лет), при наличии цирроза печени. В зависимости от диагностических методов криоглобулинемия выявляется у 42–96% больных. У 10–42% больных имеются клинические проявления криоглобулинемии: слабость, артралгии, пурпура, периферическая полинейропатия, синдром Рейно, артериальная гипертония, поражение почек.
Гломерулонефрит выявляется в 2–27% случаев инфекции, как правило, в рамках криоглобулинемии. Поражение почек с развитием нефротического синдрома может быть единственным проявлением криоглобулинемии при ХГС.
Идиопатическая тромбоцитопения, возможно, в большей части случаев обусловлена ВГС–инфекцией. Изучается роль ВГС в развитии лимфопролиферативных заболеваний.
Эндокринные нарушения включают разные формы дисфункции щитовидной железы, выявляемые в 7–12% случаев ХГС – гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото, образование антител к тиреоглобулину в высоком титре. Появились сообщения о частом (до 50%) выявлении сахарного диабета при циррозе печени, обусловленном ВГС. Обсуждается возможность прямого повреждения вирусом щитовидной и поджелудочной желез.
Сиалоаденит встречается у 14–57% больных ХГС, однако в большинстве случаев типичная картина синдрома Шегрена (клинические, гистологические признаки, серологические маркеры) отсутствует.
В сочетании с ВГС–инфекцией описаны поражения органа зрения: язвенный кератит, увеит.
Поражение кожи в виде некротизирующего васкулита, папулезная, петехиальная сыпь связаны с криоглобулинемией.
Нейромышечные и суставные внепеченочные проявления хронической инфекции разнообразны и в большинстве случаев обусловлены криоглобулинемией. Мышечная слабость, миопатический синдром, миалгии, единичные наблюдения миастении упоминаются в связи с ХГС.
Системность поражения, наблюдаемая при ХГС, отражает генерализованный характер инфекции с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что затрудняет своевременную диагностику и лечение.
Диагностика ХГС – см. «Вирусный гепатит С». Наиболее информативным методом является обнаружение РНК ВГС в крови и тканях.
Хронический гепатит G – у большинства больных длительное время имеет персистирующий характер. Клинические, биохимические, морфологические изменения при ХГС аналогичны описанным при ХГС. Отличием является повышение уровня щелочной фосфатазы и γ–глутамилтранспептидазы (ферментов, маркирующих поражение желчевыводящих путей), совпадающее с фазой репликации вируса. Это позволяет считать поражение желчевыводящих путей специфическим признаком ХГС.
Внепеченочные проявления ХГС не зарегистрированы.
Диагностика основана на обнаружении РНК ВГС.
Хронический Вирусный гепатит (ХВГ) неустановленной этиологии диагностируют в том случае, когда не обнаруживают маркеров гепатотропных вирусов В, С, D, С. ХВГ может иметь разные степени активности с характерными для них клиническими, биохимическими, морфологическими признаками, в т.ч. с развитием цирроза печени.
Необходимо обратить внимание на то, что под диагнозами, которые нередко используют терапевты, гастроэнтерологи: «хронический гепатит», «цирроз печени», следует понимать инфекционные заболевания вирусной природы. Такие больные являются источниками заражения и должны госпитализироваться в инфекционные стационары. Лечение, диспансерное наблюдение этих пациентов должно осуществляться врачом–инфекционистом, знающим закономерности инфекционного процесса, последствия взаимодействия вируса с макроорганизмом.
Лечение
Госпитализация больных ХГ установленной и неустановленной этиологии, в т.ч. больных с циррозом печени, должна проводиться в инфекционные стационары. Желательно создавать специализированные центры, имеющие реанимационное, акушерско–гинекологическое, инфекционно–хирургическое, поликлиническое отделения, дневной стационар.
Терапия заболевания должна учитывать степень активности патологического процесса, ведущий синдром болезни, наличие признаков цирротической стадии и фазы вирусной инфекции (интеграции или репликации).
Базисная терапия
■ Диета – стол № 5 с индивидуальными модификациями, комплекс витаминов, в особенности С, Р, Е, Вв, В12, а также и другие в разумных терапевтических дозах, минеральные воды.
■ Средства, нормализующие деятельность желудочно–кишечного тракта, препятствующие дисбактериозу, накоплению кишечных эндотоксинов, эндотоксинемии. К числу таких средств можно отнести эубиотики (лактобактерин, бифидумбактерин, колибактерин и им подобные). Целесообразен прием бактисубтила, энтерола–250, лактулозы, при необходимости – ферментов (панкреатин, фестал и им подобные), кишечных антисептиков или плохо всасывающихся антибиотиков.
■ Гепатопротекторы, обладающие метаболическими свойствами, а некоторые из них являющиеся и анаболиками: рибоксин, цитохром С, тиоктацид, гептрал, гепарген, сирепар, флаваноиды (силибор, карсил, легален, катерген), лив–52, гепалив, эссенциале и др.
■ Лекарственные травы, обладающие противовирусным (зверобой, солодка, календула, чистотел и др.), слабовыраженным желчегонным и преимущественно спазмолитическим действием (расторопша, мята, спорыш и др.).
■ Физиотерапевтические мероприятия, лечебная физкультура.
■ Психологические (психотерапия, гипноз и т.п.), социально–профессиональные аспекты терапии и реабилитации (освобождение от тяжелой физической нагрузки, психоэмоциональная и социальная поддержка)
■ Лечение сопутствующих заболеваний и состояний, симптоматические средства.
Синдромальная терапия, включающая специальные методы лечения
Цитолитический синдром, выявляемый при ХГ, требует коррекции путем введения белковых препаратов (альбумины), факторов свертывания (плазма, криопреципитат), обменного переливания свежегепаринизированной крови, перфузии крови через пласты гетеропечени, методы экстракорпоральной детоксикации и др.
Холестатический синдром купируется путём назначения энтеросорбентов (холестирамин, билигнин, карболен, полифепан, ваулен), а также, как показано в последние годы, препаратов типа урсофалька, хенофалька и им подобных, гемо–, плазмосорбции.
Аутоиммунный синдром требует назначения иммуноориентированной терапии: азатиоприн (имуран), делагил, кортикостероиды, плазмосорбция, системные энзимы (вобэнзим).
При ХГ с бактериальной наслойкой показано назначение антимикробных средств (трихопол, ампициллин, аугментин и др.).
Характеризуя основные направления лечения хронических вирусных гепатитов, следует отметить целесообразность комплексной терапии, включающей комбинированную противовирусную (в том числе интерфероны), на фоне базисной и синдромальной терапии.
Критерием назначения противовирусных препаратов является фаза репликации.
Этиотропная (противовирусная) терапия
Используются следующие препараты:
■ Синтетические нуклеозиды (ингибиторы обратной транскриптазы):
• азидотимидин (ретровир) – 600–800 мг/сутки, и др.
• ламивудин (эпивир, ЗТС) – 300 мг/сутки
• рибавирин (синтетический нуклеозид) от 1,0 до 2,0 г/сутки
■ Ингибиторы протеазы:
• криксиван в дозе 1,2–2,4 г/сутки, и др.
Вариантами специфической терапии ХГВ могут являться иммуноглобулин с высоким титром анти–HBs и противогепатитная генно–инженерная вакцина.
В лечебной практике наиболее широко используются генно–инженерные рекомбинантные α–интерфероны (ИФН α). Наиболее выраженным противовирусным действием обладают ИФН α–2b (Интрон А, Реальдирон, Виферон). Применяют также препараты ИФН α–2а (Реаферон, Роферон А и др.). При длительном назначении рекомбинантных ИФН, когда в организме больного образуется большое количество ИФН–нейтрализующих антител, используются натуральные (природные) ИФН – Альфаферон, Вэлферон, Эгиферон.
Препараты применяются преимущественно в курсовых дозах по 3–6 млн. ME п/к или в/м 3 раза в неделю длительностью от 3 до 12 месяцев.
Накапливается и опыт применения интерферонов пролонгированного действия (PEG–интрон и др.), назначаемых не чаще одного раза в неделю.
При хроническом неверифицированном вирусном гепатите показаниями к назначению ИФН может служить активность АлАТ, как показатель обострения болезни, в совокупности с клиническими данными.
В иммуноориентированной терапии ХГ, проводимой под наблюдением врача–иммунолога, используются индукторы интерферона (циклоферон, амиксин и др.), интерлейкины (ИЛ–1, ИЛ–2), препараты группы тиопоэтинов (глутоксим, моликсан и др.).
Диспансерное наблюдение осуществляется пожизненно в кабинетах инфекционных заболеваний или специализированных гепатологических центрах.