В 2006 году по миру разнеслась весть об открытии, способном существенно изменить наши взгляды на эволюцию человека. Открытие это — результат исследований Дэвида Райха и его коллег из Школы медицины Гарвардского университета и Массачусетского технологического института, сравнивавших генетические последовательности геномов человека и шимпанзе. Исследование велось с целью ответа на два вопроса. Первый: как давно существовал гипотетический общий предок шимпанзе и человека? Второй: какие эволюционные механизмы привели к расхождению генеалогических ветвей шимпанзе и человека?

Предыдущие оценки, базирующиеся главным образом на анализе окаменелостей, указывают, что расхождение произошло около семи миллионов лет назад. Практически общим убеждением было, что расхождение случилось из-за медленного накопления мутаций и последующего естественного отбора. Но открылось удивительное — вернее, даже два удивительных обстоятельства. Первое — это более поздняя дата расхождения, чем считалось до того. Как писали Райх с коллегами: «Расхождение случилось не более шести миллионов трехсот тысяч лет назад, а возможно, и позднее». Второе обстоятельство оказалось гораздо труднее понять и принять. Сравнение разных генетических последовательностей у человека и шимпанзе дало разные оценки времени расхождения! Наш геном состоит из двух типов хромосом, двух половых хромосом X и Y и двадцати двух пар неполовых хромосом, называемых «аутосомы». От каждого родителя мы наследуем одну половую хромосомы и двадцать две копии аутосом. Две Х-хромосомы — и ребенок женского пола, X и Y — женского. Все аутосомы указали на приблизительно одинаковое время расхождения, но если «верить» Х-хромосомам, то расхождение произошло гораздо позже. По словам Райха и его коллег: «Данные указывают на колоссальную разницу в генетическом расхождении Х-хромосом в сравнении с аутосомами». Может, это результат некоей странности Х-хромосомы, замедляющей мутации этой хромосомы по сравнению с аутосомами? Но при сравнении хромосом людей и горилл подобных неувязок обнаружено не было. Райх с коллегами написали так: «Для объяснения многочисленных особых черт этого явления мы предлагаем простое, хотя и провокационное объяснение: уже после эволюционного разделения линий человека и шимпанзе происходил обмен генами между ними до окончательного разделения менее чем шесть миллионов триста тысяч лет назад».

То есть наиболее вероятным объяснением, по мнению Райха и его коллег, было продолжающееся миллион с лишним лет после разделения линий скрещивание человека и шимпанзе. Это заключение неизбежно должно было вызвать — и вызвало — оживленную дискуссию. Но если Райх и его сотрудники правы, то наша человеческая Х-хромосома, равно как и Х-хромосома шимпанзе, — гибридного происхождения. Исследование Райха с коллегами стало важной вехой в развитии биологии не только из-за этого открытия. Оно показало, как важнейшие события эволюционной истории можно обнаружить путем генетического секвенирования и сравнения геномов. Лучше всего об этом можно сказать словами редакционной статьи «Нью-Йорк таймс», посвященной открытию: «Если эти результаты подтвердятся, нам придется переосмыслять не только нашу эволюционную историю, но и процесс образования видов в целом».

Среди африканских приматов гибридизация довольно часта. Исследователи нередко обнаруживают гибриды обезьян, экологи изучают зоны образования таких гибридов. Изучены и факторы, способствующие гибридизации в процессе сложного взаимодействия животных и их среды обитания (см., например, работу Детвиллера с соавторами).

Гомо эректус — это один из важнейших с эволюционной точки зрения наших предков, покинувший Африку около двух миллионов лет назад и расселившийся по большей части территории Старого Света. Гомо эректус был способен создавать и использовать каменные орудия труда. Некоторые ученые полагают, что он мог сооружать плоты, чтобы переплывать реки и даже проливы. Кости Гомо эректуса находят во многих местах Африки, Европы и Азии. Более того, кое-где Гомо эректус выживал очень долгое время, даже и тогда, когда вторая волна переселенцев из Африки — ближайших предков современных людей — стала заселять мир. В марте 2008 года «Сайнтифик Америкэн» опубликовал статью, где приводилось мнение Мюррея Кокса из университета Аризоны, полагавшего, что он обнаружил генетические свидетельства в пользу гибридизации ранних людей с Гомо эректусами. До тех пор, основываясь на данных изучения генетических последовательностей митохондриальных хромосом и Y-хромосом, ученые полагали, что современные люди не смешивались с другими видами человека. Однако Кокс с коллегами предположили: гены наших «родственников» могут прятаться и в других местах, например в области Х-хромосомы, известной как RRM2P4. В этой области обнаруживаются необычные различия в генетических последовательностях у людей из разных континентов, например африканцев, китайцев, жителей Центральной Азии, Страны басков на границе Испании и Франции и островов Тихого океана. И эти различия указывают на существование общего предка близ двух миллионов лет назад, то есть именно тогда, когда Гомо эректус покинул Африку и начал расселяться по большей части земного шара. Причем старейшие варианты последовательностей сосредоточены почти исключительно в Азии. Хотя построения Мюррея Кокса и его коллег небесспорны, его теорию косвенно подтверждает тот факт, что Гомо эректусы еще жили в Азии около тридцати тысяч лет назад — поразительная жизнестойкость, указывающая на отличную приспособленность к среде обитания.

Возможность гибридизации между современными людьми и Гомо эректусами удивительна и чрезвычайно интересна. В ее свете тем более удивителен факт отсутствия гибридизации современного человека с неандертальцами (как это показывают данные последних исследований). Генетические и палеонтологические данные показывают: эволюционные линии современного человека и Гомо эректуса разошлись около четырехсот тысяч лет назад. Для других млекопитающих такой срок представляется не слишком большим, в особенности если судить по типичным временам эволюционного расхождения. Так что до сих пор открытым и активно обсуждаемым является вопрос: были ли современные люди и неандертальцы разными видами либо подвидами одного вида? Потому логично ожидать, что и генетические различия между людьми и неандертальцами окажутся невелики — во всяком случае, гораздо меньшими, чем между человеком и шимпанзе, чей общий предок существовал около семи миллионов лет назад. Другими словами, различия в большей части геномов человека и неандертальца вряд ли большие, чем между геномами двух людей, не являющихся родственниками. Но в отдельных частях генома будут присутствовать незначительные, но значимые различия, определяющие видовую разницу.

Для иллюстрации приведу несколько фактов. В Европе и некоторых частях Азии неандертальцы появились около трехсот тысяч лет назад и жили там, пока не вымерли — что произошло, как полагают, близ тридцати тысяч лет тому назад. С другой стороны, современные люди появились в Африке около четверти миллиона лет назад — примерно в то же время, когда неандертальцы появились в Европе. Но современные люди прибыли во владения неандертальцев гораздо позже, в промежуток от ста до пятидесяти тысяч лет назад, — сначала на Ближний Восток, а затем и в отдаленнейшие закоулки Западной Европы, вплоть до Франции и Испании.

Вопреки предрассудкам, бытующим со времен первых находок неандертальских костей, неандертальцы очень походили уровнем развития на тогдашних Гомо сапиенсов. Мозг неандертальцы имели приблизительно такой же, охотились на тех же животных, хорошо умели изготовлять и применять каменные орудия. Бытует мнение, что орудия эти были не столь изощрены и разнообразны, как у Гомо сапиенса, но данные раскопок показывают: обе ветви человечества были в достаточной мере приспособлены, чтобы существовать в самом разнообразном природном окружении.

Потому антропологи больше столетия ломают голову над вопросом: отчего же неандертальцы вымерли?

Несомненно, объяснение включит в себя ряд причин, и климатические изменения в том числе. Но трудно отказаться от возможной причастности к их вымиранию современных людей, вторгшихся на неандертальскую территорию. Факты говорят сами за себя: неандертальцы вымерли через двадцать тысяч лет после появления современных людей в Западной Европе — а до того неандертальцы жили там триста тысяч лет. Ключевой вопрос здесь: какую же роль могли сыграть современные люди в вымирании неандертальцев? Они выиграли соревнование за природные ресурсы, в том числе за дичь? Устроили войну на выживание с этими своими ближайшими родственниками? А может, смешались с ними и растворили их в себе, будучи более многочисленными и постоянно увеличивая свое число за счет продолжающейся миграции из Африки?

Благодаря новаторским исследованиям Сванте Паабо из Института эволюционной антропологии Общества Макса Планка (Германия) мы знаем: сравнительный анализ митохондриальной ДНК не дал никаких свидетельств в пользу гибридизации между неандертальцами и современными людьми. Конечно, этого недостаточно, чтобы полностью исключить возможность гибридизации, поскольку львиная доля наших ДНК находится в ядре. Но предварительные данные по ядерной ДНК неандертальцев и сравнение их с данными по ядерной ДНК современных неандертальцам Гомо сапиенсов показывают, как говорит Паабо, что неандертальцы внесли «очень малый вклад, если внесли вообще» в геном современных людей. Но эти данные показывают и весьма любопытную (довольно-таки неожиданную) особенность неандертальцев: они менее генетически разнообразны, чем современные люди, — возможно, вследствие происхождения от меньшей исходной популяции либо из-за прохождения через серию эволюционных «бутылочных горлышек». «Бутылочным горлышком» называется то, что я обычно называю «выбраковкой», происходящей вследствие эпидемий, войн либо голода.

Вопрос о вымирании неандертальцев остается неразрешенным до сих пор. И у Гомо сапиенсов, и у неандертальцев присутствуют версии гена FOXP2, который, как полагают сейчас, ответственен за развитие связной речи. Есть мнение, что этот ген мог перейти к людям от неандертальцев, хотя, скорее, оба получили его от общего предка. Этот вопрос прояснится, когда будет получена и проанализирована достаточно полная версия генома неандертальцев. Возможно, это позволит окончательно ответить и на вопрос о гибридизации — например, случалась ли она с достаточной частотой в группах, обитавших в определенной местности, либо не случалась почти (или вообще) никогда. А если справедливо последнее, немедленно возникают новые вопросы, включая вопрос о причинах отсутствия гибридизации.

Еще в 1970 году генетик Сусуму Оно, ученый смешанного японско-американского происхождения, работающий в Медицинском центре «Город надежды» (Дуарте, Калифорния), опубликовал книгу «Эволюция посредством удвоения генов» — достаточно новаторскую, ниспровергающую тогдашние основы, где прямо и безапелляционно утверждал неспособность традиционной схемы мутация/отбор объяснить эволюцию жизни. Рассуждая логически, Оно заключил: если первые формы жизни были подобны нынешним бактериям с геномом в несколько тысяч генов, то все будущие поколения и унаследовали бы геном в несколько тысяч генов, пусть и модифицированных мутациями и естественным отбором. Так оно и происходит с современными бактериями, по-прежнему имеющими геном в несколько тысяч генов. Оно казалось очевидным, что должны быть иные эволюционные механизмы, не только увеличивающие количество генов в геноме, но и создающие принципиально новые гены. В человеческом геноме есть и гены, унаследованные от предков-бактерий, — но есть и большое число генов, бактериям не свойственных. Оно предположил, что за многие миллионы лет эволюции обязательно должны были происходить удвоения отдельных генов и прочих участков хромосом, удвоения целых кластеров генов и геномных структур — и, возможно, удвоения целых геномов.

Во время публикации книги Оно число генов в геноме еще не было известно. Однако современная генетика практически в точности подтвердила его предположение. Геном дрозофилы содержит тринадцать тысяч шестьсот генов, асцидии — шестнадцать тысяч, морского ежа — двадцать семь тысяч триста пятьдесят, у человека — близ двадцати тысяч. Хотя я должен предупредить читателя: эти оценки всегда упускают из вида огромное число вирусных генов и генетических последовательностей, которые нужно рассматривать как существенную часть всякого генома, включая человеческий. Также следует подчеркнуть, что число генов — не слишком верный указатель на степень сложности генома, поскольку гены могут разделяться и снова рекомбинировать при сплайсинге. Потому полтора процента наших генов, унаследованных от предков-позвоночных и составляющих эти самые двадцать тысяч, кодируют, по всей видимости, более восьмидесяти тысяч белков. Однако до некоторый степени количество генов все-таки дает представление о сложности генома.

Отметив, что его теория носит общий характер и нуждается в доработке для объяснения многих частных явлений, Оно взялся показать, как геном мог усложняться в процессе эволюции. Наиболее важным механизмом такого усложнения и разнообразия ему представлялось удвоение генома — иными словами, полиплоидия, и, в частности, тетраплоидия. Оно предположил, что в эволюционной истории позвоночных были два общих случая удвоения генома. Первый — на ранней стадии, когда существовали первые рыбы и примитивные хордовые. Второй — существенно позднее, приблизительно на стадии разделения рыб и амфибий. Современный генетический анализ подтвердил правоту Оно, установив, что, по всей вероятности, первая дупликация генома произошла где-то пятьсот десять миллионов лет назад, а вторая — около четырехсот двадцати миллионов лет назад. Гипотеза об удвоениях получила название «гипотеза 2Р». В наши дни все больше ученых считают гипотезу Оно гениальным прозрением, имеющим далеко идущие последствия для генетики и теории эволюции.

Поскольку «2Р» произошли в глубоком прошлом, трудно понять, как именно это случилось, но большинство специалистов соглашаются на гибридизации как наиболее вероятном механизме. В обеих больших гибридизациях участвовали рыбы либо близкие их предки — и это прекрасно согласуется с тем, насколько теперешние рыбы склонны к гибридизации, производя предсказанное Оно тетраплоидное потомство. Конечно же, два «великих» удвоения существенно повлияли на размер генома и его сложность у всех последующих позвоночных, включая человека.

Гены НОХ — древний генетический кластер, играющий важную роль в процессе развития эмбриона. Интересная его особенность — это расположение НОХ-генов в виде групп в соответствующих хромосомах. Расположены они в порядке активации этих генов при развитии зародыша и места их экспрессии в эмбрионе. Именно под действием этих генов происходит упорядоченное развитие эмбриона — например, образование и рост конечностей. Гены НОХ считаются теперь первостепенно важными объектами изучения в эволюционной биологии развития (эво-дево). Хотя эти гены и очень древние, их ДНК удивительным образом сохранились почти неизменными на протяжении долгого времени. Как пишут генетики Ферье и Мингильо: «Сообщество специалистов по эво-дево было взбудоражено известием о том, что НОХ-гены во всем царстве животных, в принципе, гомологичны и действуют гомологичным образом».

Общие гены, общий механизм управлением развития зародыша, возможно, не так уж удивительно отыскать у всех без исключения животных, от морских беспозвоночных наподобие медуз и морских ежей до примитивных позвоночных вроде ланцетника, общих предков амфибий и рептилий и далее, вплоть до млекопитающих, включая человека. Но морские ежи и насекомые имеют всего один кластер HOX-генов, у людей их четыре. Результаты секвенирования позволяют предположить, что четыре человеческих HOX-кластера возникли при дублировании единственного древнего кластера. Конечно, данные секвенирования еще недостаточны, чтобы согласиться с полиплоидностью наших далеких предков, поскольку удвоение кластеров могло произойти посредством вирусной рекомбинации либо посредством другого механизма, дублирующего участки генома, а не геном в целом. Но были найдены и другие примеры четырехкратно повторенных важных генных кластеров, управляющих процессом развития человеческого эмбриона. К тому же четырехкратные повторения весьма часты в человеческих хромосомах — причем настолько, что «гипотеза 2Р» представляется единственным разумным тому объяснением. Именно это привело одного из ведущих мировых генетиков, профессора Вольфе из Тринити-колледжа в Дублине, к убеждению в правоте Оно.

Потому на вопрос: «Полиплоиды ли мы?» — можно, по моему убеждению, дать однозначный ответ: «Да». И, как обычно для описываемых здесь находок, это имеет большое значение для изучения эволюции человека, его нормального метаболизма и физиологии, для эмбриологии и, конечно же, изучения заболеваний.

Полиплоидия может быть не только результатом гибризизации. Она может возникнуть и у клеток взрослой особи под влиянием повреждающих факторов в процессе заживления раны, вирусной инфекции либо в процессе старения. Полиплоидия может быть стадией развития заболеваний, в особенности рака. Движущие силы эволюции имеют много общего с источниками болезней — что, несомненно, может пролить новый свет на эволюционную биологию и медицинскую онкологию.

Нарушения в НОХ-генах вызывают отклонения в развитии — от лишнего шейного ребра, вызывающего ущемление нервов у взрослых, до тяжелых расстройств развития эмбриона: деформации костей черепа, удвоенных либо сросшихся пальцев на руках и ногах, ненормального развития мозга и умственных способностей. Исследования последнего времени показывают: НОХ-гены играют важную роль в развитии многих видов рака: лейкемии, раке толстой кишки, кожи, простаты, груди и яичников.

Дублирование генов, одной из причин которого является гибридизация, встречается во многих геномах — но не всякое дублирование является результатом гибридизации. К ней может приводить ряд механизмов, включающий мутацию, рекомбинацию вирусных последовательностей и зависящих от них структур, таких, как Alu-повторы. Дублирования тоже могут привести и к эволюционным изменениям, и к болезни. Сравнение генома человека и шимпанзе открыло: одна из кодирующих белки последовательностей ДНК повторяется двести двенадцать раз в человеческом геноме — и лишь тридцать семь раз в геноме шимпанзе. Экспрессия этого белка происходит в коре головного мозга, преимущественно в тех ее участках, которые отвечают за когнитивные функции. Возможно, столь многочисленные копии этой последовательности имеют прямое отношение к увеличению нашего мозга по сравнению с мозгом шимпанзе. По словам Эвана Эйхлера из университета Вашингтона, исследование генных повторов, удаления и переупорядочивания участков хромосом является в настоящее время «одной из самых актуальных и интересных областей генетических исследований». В человеческом геноме находят все больше повторяющихся генетических сегментов. По словам Боба Холмса: «Важно не только то, какие у тебя гены, — но и сколько их».

Болезнь Шарко-Марии-Тута, поражающая периферические нервы, — одна из наиболее распространенных наследственных невропатий. Она встречается приблизительно у одного из двух с половиной тысяч людей. Отличительной особенностью этого заболевания является очевидное истощение конечностей, особенно малоберцовой группы мышц в области икр — у пациента развивается симптом аистовых ног, сильный изгиб стопы, потеря чувствительности кожи. Причина заболевания — в генетическом дефекте, мешающем производству протеинов, важных для нормального функционирования нервной системы. Дефект этот возникает вследствие различных механизмов, прежде всего мутаций, в особенности мутаций гена, регулирующего движение митохондрий вдоль аксонов. Более двух десятилетий назад Джеймс Лупски, генетик, работающий в Бейлоровском колледже медицины в Хьюстоне, штат Техас, выяснил, что некоторые случаи этого заболевания происходят не от мутации либо повреждения нормальных генов, а от удвоения определенного участка семнадцатой человеческой хромосомы. Возможно, это удвоение произошло посредством HERV либо Alu-структур. Дальнейшее изучение обнаружило небольшие изменения последовательностей в копии, типичные для возникающих со временем мутаций, и потому протеин, кодируемый этим дублирующим участком, чуть отличается от нормального и, несомненно, может замещать его в нервных клетках.

Как я уже писал в главах, посвященных вирусам, проведенные в последнее время исследования генома показали значительную разницу между геномами людей. У одних возможны лишние участки хромосом, в других частей участков может не хватать — хотя многие такие индивидуумы совершенно здоровыми. Объяснение тому, несомненно, в естественном отборе — в прошлом особи с серьезными дефектами не имели возможности размножаться, и такие дефекты были устранены из генофонда популяции. Но всегда остается возможность новых изменений, приводящих к заболеваниям. Макс Виглер, профессор Колумбийского университета Нью-Йорка, разработал технологию генетического скрининга, позволяющую сравнить число копий генов у различных клеток одного и того же индивидуума либо клеток одного типа, взятых у разных индивидуумов. Используя эту технологию, Виглер и его сотрудники протестировали геномы двухсот шестидесяти четырех семей, чтобы обнаружить вариации в числе копий определенных генов либо генетических последовательностей, ассоциируемых с раком либо иными заболеваниями. Скрининг геномов показал: приблизительно у десяти процентов аутистов наблюдались генные мутации и изменения числа копий генов по сравнению с нормальными людьми. Были также обнаружены хромосомные аберрации, связанные с дефектами умственного развития и роста детей. Удалось выявить и изменения числа копий генов в клетках, располагающихся вблизи растущей раковой опухоли, — а это может служить важным показателем степени угрозы для жизни людей.

Младенцы, страдающие синдромом Ангельмана (синдромом «счастливой марионетки»), при рождении выглядя совершенно здоровыми, но в возрасте месяца-двух начинают испытывать трудности с глотанием и сосанием, а затем развитие ребенка существенно нарушается. Ребенок не способен научиться говорить, он отстает умственно, страдает припадками. Симптомами синдрома Ангельмана (назван по имени британского врача Гарри Ангельмана, открывшего его) являются маленькая голова ребенка, что связано с недостаточным ростом мозга, постоянно высовывающийся язык, приступы беспричинного смеха. У большинства пораженных им детей болезнь вызывается удалением либо удвоением определенной группы генов пятнадцатой хромосомы, управляющих экспрессией протеина убикитина.

Синдром Прадера-Вилли — еще одно наследственное заболевание, ведущее к нарушениям развития ребенка: к умственной отсталости, малому росту, ожирению и другим проблемам. Синдром встречается у одного из двенадцати тысяч новорожденных и вызван дефектами все того же участка пятнадцатой хромосомы. Причина этого дефекта, возможно, HERV либо Alu-структуры. Мы также коснемся этого вопроса в последующих главах.

Еще один случай дублирования генов в этой же области пятнадцатой хромосомы связан с болезнью Коудена, при которой больной поражается множеством небольших доброкачественных опухолей — со временем, однако, способных переходить в злокачественные. Другие удвоения, встречающиеся в пятнадцатой хромосоме, связывают с фобиями и паническими состояниями.

В наше время медицинская генетика шагнула далеко за пределы анализа отдельно взятых генов. С развитием технологии геномного скрининга ученые детально исследуют геном, хромосому за хромосомой, открывая все больше случаев удвоений и переупорядочиваний отдельных генов, генных последовательностей и участков хромосом. Недавно было сообщено о 1447 участках хромосом, содержащих существенно отличающееся число копий последовательностей ДНК (то есть и лишние копии, и отсутствующие последовательности), — и эти участки занимают до двенадцати процентов генома. Они содержат сотни генов, в том числе и ответственных за развитие многих болезней, много управляющих последовательностей и удвоенных сегментов хромосом. Это лишний раз подтверждает, что изучение того, как меняется число копий последовательностей ДНК в геноме, имеет очень большое значение для медицины.

В этой книге я беру на себя смелость прогнозировать влияние результатов стремительно развивающейся эволюционной биологии на медицину, и на медицинскую генетику в частности. Мои прогнозы касаются как высокотехнологичной области молекулярной генетики, так и генетики клинической.

Возможно, некоторое число моих читателей — наверняка небольшое — уже знакомо с клинической генетикой. Но, учитывая скорость и направление развития современной медицины, скорее всего, с клинической генетикой в ближайшем будущем познакомятся очень многие.

Живущий в английском Шеффилде «клинический генетик» доктор Оливер Кваррелл уже два десятилетия помогает людям. Я приехал к нему в детскую больницу Шеффилда, чтобы взять интервью и узнать больше о его занятиях.

— Я генетик широкого профиля, — сказал он. — Ко мне приходят желающие забеременеть и беременные, я занимаюсь детьми и взрослыми, страдающими наследственными заболеваниями.

— И насколько часты наследственные заболевания?

— Они встречаются у двух с половиной процентов населения.

Я был шокирован:

— Настолько часто?

— Вообще-то есть разные оценки. Названная мной — из работы Пэт Бэйрд, она составляет регистр наследственных заболеваний.

После этого разговора я заинтересовался работами Патрисии Бэйрд, профессора медицинского факультета университета Британской Колумбии, и узнал, что ее последние исследования говорят о еще большей цифре: от трех до пяти процентов людей страдают от заболеваний, проявляющихся сразу после рождения.

— Люди обращаются к вам в связи с беременностью, если полагают, что могут быть проблемы? — спросил я Кваррелла.

— Именно.

— Не ошибусь ли я, полагая, что большинство из этих проблем — не слишком важного свойства?

— Как раз наоборот: я обычно имею дело с теми, кому может понадобиться хирургическое вмешательство либо серьезное лечение. Например, косолапость, волчья пасть, порок сердца — вплоть до хромосомных дефектов. Если среди ваших ближайших родственниц было три случая рака груди, причем в молодом возрасте, то велика вероятность, что этот рак — наследственный. Следовательно, мы должны произвести проверку на наличие генетических предпосылок к раку груди. Замечу еще: рак груди тесно связан с раком яичников. Обычно про историю рака груди в семье люди рассказывают без ошибок и путаницы. Но при рассказе о случаях рака яичников в семье путаются, не различая этот рак и разные формы рака матки, потому нужна особая проверка. Если похоже на то, что в семье повышенный риск рака, мы сохраняем ДНК и затем, со временем, проверяем в меру возможностей всю семью, идентифицируем мутации, рекомендуем, кому нужно подвергнуться скринингу. Если решено, что у пациента высокая степень риска, то скрининг проходят все его ближайшие родственники.

Я поинтересовался, как же доктора справляются с этой нелегкой и нервной работой — проверкой целых семей и как вообще это сказывается на врачебной практике.

— Выявив мутацию в семье, мы стремимся к тому, чтобы все ее члены прошли тестирование. Это сильно изменило число наших пациентов и привело к изменению числа врачей-генетиков и технического персонала. Нам понадобилось больше специалистов, секретарей и т. п.

Затем разговор пошел об узкой специализации Кваррелла, его «экологической нише» в клинической генетике: болезни Хантингтона. Это нейродегенеративное заболевание названо так в честь впервые описавшего его в 1872 году американского доктора Джорджа Хантингтона. В Западной Европе оно встречается в среднем у семи человек из ста тысяч. Проявляется болезнь Хантингтона в зрелом возрасте, в тридцать — сорок лет, и вызывает порывистые, хаотические, неуправляемые движения конечностей и тела, называемые «хореей». По мере развития болезни проявляются симптомы, сходные с симптомами болезни Паркинсона, обычно сопровождаемые когнитивными нарушениями, также развивающимися и усугубляющимися со временем. Заниматься болезнью Хантингтона Кваррелл начал в 1980-х годах, когда ученые из Бостона впервые обнаружили мутацию в последовательности ДНК четвертой хромосомы, приводящую к развитию болезни. Кваррелл тогда получил место лабораторного ассистента, и его задачей был поиск мутаций четвертой хромосомы у семей, где наблюдалась болезнь Хантингтона. В 1993 году был наконец идентифицирован мутировавший ген, получивший название «хантингтин».

Я спросил Кваррелла, какова роль этого гена.

— Ах, если б мы это знали!.. Тогда бы мы существенно продвинулись в понимании этой болезни и ее лечении. Идентифицировав хантингтин, мы выяснили, что он содержит последовательность CAGCAG, повторенную несколько раз. CAG кодирует аминокислоту глютамин. Так что производимый белок содержит цепочку из последовательно расположенных глютаминов (полиглютаминовый трек). При болезни Хантингтона он увеличивается и теряет стабильность. До экспериментов с клонированием традиционно мыслящие генетики считали: мутация хантингтина из тех, которые дают гену новую функцию, — иными словами, они думали, что мутировавший ген кодирует белок, действующий не совсем обычным образом. Поэтому ваш вопрос целиком закономерен. В самом деле, какова же нормальная роль хантингтина? Кажется, он участвует во многих клеточных процессах. Но выяснить, какие именно процессы могут приводить к патологии, не удалось. Учтите: экспрессия хантингтина происходит в каждой клетке. Дегенерация нейронов в центральной нервной системе при болезни Хантингтона избирательна: некоторые нейроны мозга повреждаются в первую очередь, некоторые же почти не затрагиваются. Пациент долгое время выглядит совершенно здоровым — а затем, когда его нервные клетки поражаются все сильнее и со временем начинают умирать, в буквально смысле дегенерирует. На поздних стадиях болезни проявляются следствия гибели большого числа нейронов.

— Это похоже на бомбу замедленного действия, начинающую повреждать нейроны лишь в определенном возрасте. Наводит на мысли, что болезнь как-то связана с развитием эмбриона.

— Несомненно, хантингтин связан с развитием эмбриона. Но это не совсем относится к нашей теме. Когда стали проводить эксперименты с клонированием, сразу попробовали отключить хантингтин. Проводили эксперименты на мышах, отключили обе копии гена — и зародыш, лишенный хантингтина, погиб в утробе. Так что хантингтин важен для развития эмбриона. Но что именно он делает — пока непонятно.

— У многих живых существ встречается этот ген?

— У очень многих — вплоть до рыб. Но болезнь развивается только у человека.

В настоящее время Кваррелл — активный участник Европейского проекта по изучению болезни Хантингтона, нацеленного на выяснение роли хантингтина в человеческом организме. Непосредственная задача проекта: собрать данные о десяти тысячах пациентов со всей Европы, свести их в единую базу. Данные эти должны включать результаты генетического обследования, исследования проявлений болезни, а также лекарственной терапии.

Наконец я задал Кварреллу вопрос, относящийся не только к болезни Хантингтона, но и к большому числу упомянутых в этой книге болезней (и к гораздо большему числу не упомянутых):

— Что изменилось бы для вас, клинического генетика, если бы вы могли свободно отключать и включать отдельные гены?

— В этом направлении уже проделана кое-какая работа, — ответил Кваррелл. — Исследователи воспроизвели мутацию хантингтина у трансгенной мыши и создали нечто вроде управляющего механизма, позволяющего включать либо выключать мутировавший ген. Рассматривалось две группы мышей с мутацией хантингтина. У одной мутировавший ген был отключен через восемнадцать недель. Со временем у мышей группы с включенным геном заболевание развивалось и дальше, приводя к сильной дегенерации, у мышей же с отключенным геном наблюдалось существенное улучшение. Это обнадеживающий результат.

— Полагаю, если удастся отключить мутировавшую копию гена, то другая копия, нормальная, возьмет на себя ее функции?

— Здесь речь идет об ингибиторах РНК. Проблема в том, что если вы захотите отключить хантингтин, то можете с равной вероятностью отключить и нормальный ген, и мутировавший. В общем, перед нами задача научиться отключать нужный ген.

В следующих двух главах мы рассмотрим возможность именно такой процедуры — возможность избирательного отключения нужного гена.