Синдром Аспергера – это одна из форм аутизма. Людям, у которых диагностировали этот синдром, сложно решать проблемы социализации, трудно вступать в общение с окружающими. Для некоторых больных характерны фокусированный взгляд и повышенный интерес к незначительным предметам в интерьере. В прессе несколько раз проскользнуло соображение, что Шелдон обладает всеми признаками этой болезни. Журнал State поставил вопрос прямо: «Готов ли мир к ситкому про синдром Аспергера?»

И сам же на него ответил: «Это очень тонкий момент. Шелдон, такой неуклюжий, застенчивый, твердо придерживающийся своих сложных и скучных бытовых правил, – и вдруг оказывается, что у него синдром Аспергера!»

Этот вопрос также приходил в голову самому Джиму Парсонсу, когда он обсуждал со сценаристами особенности характера своего персонажа. Они заверяли Джима, что у Шелдона нет этого синдрома, но чем больше он анализировал своего персонажа, тем меньше он был в этом уверен. Многие симптомы очевидны для тех, кто понимает, о чем идет речь. Но потом Джим предположил, что, возможно, Шелдон настолько сосредоточен на любимой работе, что добровольно полностью отрезал себя от мира. Может же быть, что та интеллектуальная работа, которую совершает Шелдон, и вся его мозговая деятельность настолько направлены на работу и так сфокусированы на научных исследованиях, что вряд ли будет правильным объяснять особенности его поведения аутизмом. Это слишком примитивный вывод, который совсем не вытекает из его поведения. Так актер объяснил свое понимание персонажа AVI Club : «Шелдон как бы говорит «Фи!» окружающему миру, социальным связям и эмоциональным ситуациям, потому что он полностью сосредоточен на том, что делает. Его мозг просто не может работать иначе».

Билл Прэди объяснил State,  что когда он размышляет о Шелдоне как персонаже, он вовсе не думает о синдроме Аспергера, «просто некоторые черты его характера придумываются в процессе построения образа исключительно интуитивно».