Наверно, в каждой семье есть домашняя аптечка с набором лекарств. За всю многовековую историю медицины, пожалуй, никогда еще не было такого множества самых разнообразных медикаментов, как в наши дни, причем с каждым годом их становится все больше и больше.
Само слово "лекарство" очень старое. Оно происходит от славянского слова "лека", или "леко", что означает и лечение и медикаменты.
В русском языке слова "медик" долго не было, говорили "врач" и "цирюльник". Последние два понятия часто означали одно и то же. Только в период царствования Петра I стали употреблять слово "медик", причем в том же смысле, как и сегодня. И уже с точностью до одного года можно сказать, что в "Уставе морском", написанном в 1720 году, впервые появился новый для России термин "медикамент".
Если в арсенале лечебных средств врача петровских времен было считанное количество лекарств, то современный врач в повседневной практике имеет дело с сотнями медикаментов. Более того, ежегодно в мире синтезируются тысячи новых химических соединений.
Поиск нового лекарства — дело очень трудоемкое и, как правило, многолетнее. Из тысячи вновь синтезированных веществ лекарствами становятся считанные единицы. Да и то многие из них, просуществовав какой-то период времени, навсегда сходят со сцены. На смену им приходят новые, более эффективные.
Лекарства создаются для лечения болезней. Существует самостоятельная научная дисциплина — фармакология, изучающая действие лекарств на живые организмы. Название говорит само за себя. Оно произошло от двух греческих слов: фармакон — лекарство и логос — учение.
Фармакология — одна из самых старых наук, одна из самых заслуженных и гуманных. В египетском папирусе Эберса, относящемся к XVII веку до нашей эры, уже можно встретить упоминания о некоторых лекарствах, употреблявшихся египтянами почти четыре тысячи лет назад, — некоторых растениях и минералах.
В последние десятилетия в самостоятельную научную дисциплину выделилось одно из направлений фармакологии — фармакологическая биохимия. Она пытается ответить на один из самых трудных вопросов: каков молекулярный механизм действия лекарственных средств. Наш рассказ о лекарствах и будет посвящен в значительной степени этому новому направлению современного естествознания.
Начало длинного пути
Лекарств — с трудом исчисляемое количество. У каждого свое "лицо" — своя химическая структура, свои особенности всасывания, свой индивидуальный путь биохимических превращений в организме и,у наконец, свой во многом неповторимый механизм действия. И, несмотря на все это многообразие, можно найти некоторые общие черты в их поведении.
Чтобы оказать лечебное действие, лекарство, естественно, должно каким-то образом попасть в организм. С этого начинается длинный путь превращений лекарств.
Вот один типичный случай, с которым, к сожалению, наверное, встречался каждый из нас. У вашего товарища заболело сердце. Он знает: врач рекомендовал ему положить под язык таблетку валидола. Товарищ так и сделал. Через несколько минут боли стали стихать — лекарство подействовало. А что при этом произошло?
По-видимому, сначала оно должно было попасть внутрь организма. Некоторые лекарства действительно всасываются за счет простых процессов диффузии в слизистой оболочке рта, а оттуда попадают прямо в кровеносную систему. И вот что любопытно. В этом случае лекарство не подвергается действию пищеварительных соков и не поступает в печень, как это происходит при всасывании из желудка или кишечника.
Иногда этой особенностью можно воспользоваться с очевидной выгодой. Ведь некоторые лекарства, если их просто проглотить, быстро теряют активность. Они быстро разрушаются в печени. Поэтому выполнение предписаний врача всегда строго обязательно. И если рекомендуется сосать лекарство, глотать его не следует. Это тот редкий случай, когда новаторство наверняка не приносит пользы.
В большинстве случаев врачи рекомендуют лекарства, которые надо глотать. Дело сделано, больной принял таблетку, она попала в желудок. Долгое время считали, что в желудке всасывается незначительное количество лекарства. Но теперь известно, что некоторые из них легко попадают в кровеносную систему из желудка за счет процессов диффузии неионизированных молекул. Например, широкоизвестный миллионам людей аспирин. В то же время значительное количество лекарств в желудке не всасывается, например хинин.
Огромное количество химических соединений способно всасываться в тонком и толстом кишечнике человека. Некоторые проходят через кишечную стенку за счет тех же процессов диффузии. Скорость всасывания других определяется способностью к растворению в жирах или к диссоциации на ионы. Наконец, для ряда медикаментов переход через стенку кишечника — процесс активный. Иными словами, он требует специальных переносчиков молекул лекарств и, главное, затраты энергии.
Не надо забывать и про другие пути попадания лекарств в организм. А старинный способ втирания в кожу? Лечение мазями и растираниями, которые так любили наши прадедушки и прабабушки. Способ введения, не потерявший актуальность и в наше время больших скоростей и высокого темпа жизни. Тут действует общий принцип. Если химическое соединение растворяется в жирах (липидах), то оно всасывается и через кожные покровы. Наконец, некоторые биологически активные соединения всасываются из легких. Газы, которые вызывают наркоз и используются при хирургических операциях, должны растворяться в жирах. Только в этом случае они будут хорошо всасываться при вдыхании.
Само собой разумеется, что, если лекарство вводится прямо в вену, оно очень быстро разносится с током крови по всему организму и начинает действовать немедленно.
Выписывая рецепт, врач обязательно скажет, как и когда принимать лекарство. Например, до или после еды.
"А, да не все ли равно, — скажет иной раз больной. — Во всех случаях оно попадет куда надо". В том-то и дело, что не все равно. Точное предписание приема лекарства основывается на биологических механизмах его действия.
Вот, например, аспирин, или, как его называют химики, ацетилсалициловая кислота, — белые игольчатые кристаллы слабокислого вкуса. Применяют аспирин при невралгии, мигрени, лихорадочных заболеваниях. При острой форме ревматизма его дают больным в большом количестве: по 4-5 граммов в сутки. Аспирин всегда лучше принимать только после еды.
Во время еды в желудке выделяется большое количество желудочного сока, имеющего сильно кислую реакцию. В кислой среде аспирин распадается на уксусную и салициловую кислоты. Каждая обладает способностью сильно раздражать слизистую поверхность желудка. Если к аспирину прибегают редко, то куда ни шло. Желудок справляется с мелкими неприятностями. А вот если аспирин принимают длительный срок и помногу, то его неправильный прием до еды обязательно приведет к нежелательным последствиям, например, воспалительным заболеваниям желудка и кишечника.
Так что, если вам врач рекомендует принимать лекарство "через час по чайной ложке", не иронизируйте, а выполняйте. Его рекомендации опираются на неоспоримые законы химии.
Редко, когда лекарство принимают однократно. Как правило, бывает все наоборот; чтобы добиться нужного эффекта, лекарством пользуются в течение длительного периода времени — иногда нескольких недель, реже месяцев. И вот тут невольно напрашивается вопрос, а что при этом будет происходить и с организмом и с лекарством?
Возможны разные ситуации. Организм может, например, привыкнуть к лекарству, и сила его действия начнет постепенно ослабевать. Если повысить дозу, лечебное действие препарата снова возрастает, но через короткий промежуток времени начинает угасать снова. В таком случае приходится отказываться от дальнейшего приема лекарства. Описаны и прямо противоположные ситуации: повторные введения медикаментозных средств повышают чувствительность организма к дозам, которые раньше не вызвали выраженных ответных реакций. И вот что удивительно. Бывают случаи, когда после проведенного курса лечения определенным лекарством, повышенная чувствительность к нему сохраняется на всю жизнь.
Все эти ситуации могут иметь место при многократном введении того или иного лекарства. Обратите внимание: могут. К счастью, в подавляющем числе случаев лекарства ведут себя в организме вполне благопристойно: оказывают лечебное действие и не вызывают побочных, нежелательных для организма реакций.
Все, о чем говорилось несколькими строчками выше, имеет отношение к ответным реакциям организма. Естественно, что эти ответные, реакции зависят от поведения самих лекарственных средств в клетках, тканях и в целом организме.
Хорошо, если проглоченная таблетка быстро оказала лечебное действие и лекарство благополучно было выведено из организма. А если лечебный препарат усваивается медленно, выводится в течение недели, а вы глотаете его по собственной инициативе, без разрешения врача, когда вам заблагорассудится, скажем, ежедневно? Тогда дело плохо. Лекарство начнет накапливаться в организме и вместо лечебного действия будет оказывать токсическое. Возникает опасность отравления. Отсюда следует золотое правило: никогда не занимайтесь самолечением.
Общие законы поведения лекарств в организме человека неоспоримы, но опытный врач скажет, что его пациенты обладают отчетливой индивидуальной чувствительностью к лекарствам. Люди одного пола, одного возраста, болеющие одной болезнью, нередко могут по-разному реагировать на одну и ту же дозу препарата. Уровень наших знаний пока не позволяет нам удовлетворительно объяснить это загадочное явление.
Самое общее в самом разнообразном
Лекарства рождаются, достигают стадии наибольшей популярности, стареют, и большинство из них навсегда сходит со сцены. На смену им приходят новые, более эффективные и... Все начинается сначала. Но среди лекарств и биологически активных веществ встречаются настоящие долгожители. Продолжительности их жизни можно только позавидовать: сотни, а иногда и тысячи лет. За примерами ходить далеко не надо. Откройте вашу домашнюю аптечку, и вы всегда найдете в ней нетолько медикаментов-долгожителей. И все они, как равило, средства народной медицины.
Одним из таких лекарств-долгожителей, например, зляются валериановые капли — настойка из травянистого растения валерианы лекарственной. По-видимому, азвание этого популярного среди медиков растения связано с латинским словом "валере", что означает "быть деровым". Таким образом, название говорит само за себя. Лекарственные свойства валерианы известны с глубокой древности. Уже в I веке в трактатах Плиния она шсываетея как средство от "удушья" и "грудных боязней". Врачи средневековья широко использовали валериану как средство лечения целого ряда заболеваний. А в XIII веке в Европе упоминание о ней вошло во все руководства по лечению болезней. Валериана настоящий долгожитель, и пока нет никаких признаков, что в ближайшем будущем она достигнет пенсионного возраста и уйдет на заслуженный отдых.
Существует одна книга, в которую многократно загядывают врачи самых разных специальностей. Она нагана известным фармакологом профессором М. Машковским и называется "Лекарственные средства". Книга одержала много изданий и идет в ногу со временем, с азвитием современной фармакологии. В одном из последних изданий этой книги можно насчитать около двух тысяч лекарств, которые рекомендует врачам современная медицина.
Две тысячи лекарств, относящиеся к самым разнообразным классам химических соединений. Как много! И у аждого из них свой неповторимый механизм действия, юи особенности выведения из организма, свои пути )евращения внутри организма. В то же время существуют общие закономерности поведения лекарственных средств в живом организме. Какие они?
Сначала уточним один термин, который мы будем ютреблять довольно-таки часто, — "метаболизм". Это юво греческое, и его корень переводится как превращение, переход одного состояния в другое, перемена.
А вот теперь поговорим о некоторых общих закономерностях поведения самых разнообразных лекарств в ивом организме.
Все лекарственные вещества могут быть разделены две большие группы. Чужеродные для человеческого организма химические соединения, которые в нем никогда не встречаются. Таких лекарств великое множество. Примером их может служить обычный аспирин. Встречающиеся в организме человека химические вещества. Примером таких лекарств могут служить некоторые гормоны, витамины, аминокислоты, сахара и целый ряд других соединений.
Обе группы лекарственных веществ, попадая в организм человека, подвергаются метаболизму. Но у каждой свои характерные особенности превращений в организме. В любом организме чужеродные вещества подвергаются метаболизму, в результате которого, как правило, образуются менее активные, менее токсичные, легче растворяющиеся в воде соединения. А это всегда облегчает их выведение из организма. Если лекарство растворяется в жирах, оно выводится медленнее и медленнее метаболизирует.
Некоторые из лекарств очень мало подвержены метаболическим превращениям и часто удаляются в слабо измененном виде. Их путь не только через желудочно-кишечный тракт и почки. Отдельные уходят с потом, выдыхаются легкими. Могут попадать и в материнское молоко.
Многие думают, что в процессе метаболизма чужеродная молекула постепенно становится все меньше и меньше. Не всегда так. Сказать точнее, иногда бывает наоборот. Чужеродная молекула в таком случае вступает в химическую реакцию с другой молекулой. При; этом образуется более сложное по строению соединение, но в то же время и менее опасное для организма. Фармакологи в таком случае говорят, что лекарство стало менее токсичным. И вот что интересно, ставшая более громоздкой молекула лучше растворяется в воде, и лекарство легче выводится из организма.
Вот, например, что происходит с молекулой хорошо всем известного аспирина. В организме человека она распадается на уксусную и салициловую кислоты. Последняя частично выводится из организма в неизмененном виде, другая часть салициловой кислоты объединяется с аминокислотой — глицином. Образовавшееся соединение приобретает большую подвижность и значительно быстрее исчезает из организма.
Теперь возникает закономерный вопрос: где все это происходит?
B результате растянувщегрся на миллионы лет эволюционного процесса главным местом, в котором происходит метаболизм чужеродных соединений, стала печень. Это настоящая "биохимическая лаборатория", созданная природой. Сказать, что все происходит в печени, — это сказать слишком мало. Современного биохимика интересует вопрос: в каких составных частях клеток печени происходит превращение чужеродных организму лекарства.
Возьмем кусочек печени экспериментального животного, поместим ее на часовое стеклышко .и порежем на маленькие кусочки. Потом стеклянным пестиком тщательно разотрем кусочки в стеклянной пробирке. Все процедуры должны проводиться при температуре тающего льда.
После такого растирания ткань печени превращается в сравнительно однородную массу. Затем перенесем ее в пробирки и отцентрифугируем. На дно пробирки в первую очередь осядут наиболее тяжелые частицы неразрушенной ткани, целые клетки, ядра этих клеток и даже митохондрии. Этот осадок отбросим, а слегка мутноватую жидкость, которая скопилась над осадком, отцентрифугируем снова, но при значительно больших скоростях.
На дно пробирки осядут самые мелкие частички, микросомы. В них содержатся разнообразные ферменты. Эти ферменты микросом и отвечают за метаболизм чужеродных лекарств. Именно они принимают участие в окислении самых разнообразных чужеродных организму соединений. Другая часть ферментов несет ответственность за процессы восстановления чужеродных организму лекарств. Можно сказать и короче: в печени осуществляется окисление и восстановление микросомальными ферментами самых разнообразных химических соединений.
Метаболизм лекарственных веществ происходит и в целом ряде других мельчайших образований внутри клетки, например, в митохондриях.
Более того, в процессе эволюции клетки печени приобрели способность вырабатывать специальные ферменты в зависимости от возникающих ситуаций. Ведь в ряде случаев печень подвергается своего рода опасному нашествию чужеродных организму соединений. Из этих опасных ситуаций надо выходить с честью, для каждого вида наступательного оружия должны быть созданы новые средства активной обороны.
Большинство лекарственных веществ в процессе метаболизма постепенно подвергаются деградации, их фармакологическая активность снижается или утрачивается полностью.
А что происходит с лекарствами биогенного происхождения, иными словами, с теми соединениями, которые входят как составная часть в систему живых организмов и являются нормальными участниками многих метаболических реакций, — с гормонами, витаминами, аминокислотами, ферментами, сахарами и многими другими?
Они не воспринимаются организмом как чужеродные соединения и метаболизируют с помощью тех ферментных систем, которые обеспечивают нормальную жизнедеятельность тканей. При этом лекарственные вещества биогенного происхождения испытывают все известные в биохимии реакции превращений: они могут окисляться, восстанавливаться, подвергаться распаду, у них могут происходить самые разнообразные типы перестройки молекул. Постепенно они .теряют свою биологическую активность и выводятся из организма.
Лекарство атомного века
Труднее всего ответить на вопрос, почему лекарство является лекарством, как оно действует.
Как это ни звучит парадоксально, но механизм действия "молодых лекарств" изучен значительно лучше многих "старых и заслуженных". Чем требовательней был запрос практики, тем интенсивнее и быстрее решались теоретические задачи. Наглядный тому пример — история поиска и изучения биохимического механизма действия "таблеток от ионизирующей радиации".
Середина XX века. Еще свежи в памяти людей страдания, причиненные второй мировой войной. Десятки тысяч японцев, переживших трагедию Хиросимы и Нагасаки, еще болеют лучевой болезнью. Чудовищные раскаты взрывов атомных бомб, казалось, еще слышны на всей планете. И вот именно тогда, в конце сороковых годов нашего века, одновременно в нескольких странах начинаются поиски лекарств от ионизирующей радиации.
Хорошо научиться лечить болезнь, но еще лучше уметь предупредить ее с помощью лекарств. Можно ли защититься от ионизирующей радиации с помощью конкретных химических соединений?
Социальный заказ сделан. Поиски средств химической защиты от ионизирующей радиации начались. Но рассказ об этом поиске требует небольшого отступления.
В маленькой стране Бельгии живет крупный ученый З. Бак. Он неоднократно бывал в Москве. Он почетный член Академии наук СССР. Несколько лет назад я написал ему письмо с просьбой уточнить некоторые детали начала поиска противолучевых лекарств. Ответ не заставил себя долго ждать. Вскоре мне пришлось поехать в Бельгию. Бельгийские ученые организовали нам встречу с З. Баком, которого я раньше видел только на научных конгрессах и знал по многочисленным работам.
И вот мы сидим на ферме ученого в нескольких десятках километров от шумного промышленного Льежа, в старинном крестьянском доме, сложенном из дикого камня. Внешне ферма выглядит так же, как в XVIII веке: крутые, позеленевшие от времени черепичные крыши, метровые каменные стены, хитроумные узкие переходы между строениями... Но внутри дом, конечно, модернизирован: закопченный камин уживается с центральным отоплением, потемневшие дубовые антресоли — с цветным телевизором. На зеленой лужайке перед домом пасутся пони — маленькие, мохнатые симпатичные лошадки. З. Бак перехватывает мой удивленный взгляд.
— Это для внуков, — смущенно говорит он. — Я, увы, уже давно дедушка...
Мы садимся в плетенные из ивовых прутьев легкие креслица. Перед нами маленький ботанический садик — цветы из разных частей света. Хобби ученого — цветы...
Наша беседа началась.
Средства химической защиты от ионизирующей радиации обычно называют "радиопротекторами". Этот термин — производное от английского слова "протект" — защищать. Когда-то знаменитый физик Э. Резерфорд сказал: "В природе нет явления, которое человек мог бы открыть внезапно". Открытие радиопротекторов имеет тоже свою короткую предысторию.
Ученые знали, что при облучении гамма-лучами водных растворов органических веществ нередко образуются перекиси, например, обыкновенная перекись водорода. В то же время было известно, что цианистый калий препятствует образованию перекисей. Возникла мысль вводить животным перед облучением цианистые соединения. Тогда количество перекисей, возникающих в теле животного при облучении, уменьшится. А если они имеют отношение к развитию лучевой болезни, то цианистые соединения будут защищать животных от лучевого поражения.
Исходя из этих предпосылок, в конце сороковых годов нашего века 3. Бак совместно с другим исследователем, А. Герве, провел исследования на мышах. Эксперимент дал удивительные результаты. В контрольной группе погибли все животные. Им перед облучением вводили только физиологический раствор. В группе подопытных мышей, которым перед облучением вводили небольшие количества цианистого калия, выживало 50-80 процентов животных.
Вскоре была опубликована работа американских ученых Г. Патта и В. Чапмана. Они проводили свои исследования независимо от бельгийцев, но фактически обе группы исследователей искали лекарства, способные защищать организм человека от поражающего действия радиации,
Предварительные опыты показывали: некоторые ферменты очень чувствительны к действию ионизирующей радиации. Их активность зависит от сульфгидрильных групп, в которых сера соединена, с одной стороны, с водородом, а с другой — с молекулой фермента. После облучения водных растворов таких ферментов их биологическая активность резко снижалась.
Г. Патт и В. Чапман взяли лабораторных крыс и разделили их на две группы. Опытной перед облучением ввели определенное количество аминокислоты цистеина, которая содержит сульфгидрильные группы. Животным контрольной группы — только физиологический раствор. Через несколько дней после облучения признаки лучевой болезни стали очевидными. Вялость, взъерошенная шерсть, потеря аппетита, резко снизилось количес!во лейкоцитов в крови. Но животные в подопытной груйпе выглядели значительно лучше. Через месяц в контрольной группе погибли все йшвотные, а в подопытной выжило 60 процентов крыс.
Эти эксперименты произвели сенсацию среди специалистов. Еще бы! Они были наглядны, просты, легковоспроизводимы. И главное — таили перспективу еще более поразительных результатов.
И они не заставили себя долго ждать. Новая работа З. Бака оказалась еще более впечатляющей. Исследователь со своими коллегами поставили следующие опьйы. От аминокислоты цистеина отняли карбоксильную группу. Получили новое соединение, принадлежащее к классу так называемых аминотиолов. Более точно оно называлось бета-меркаптоэтиламин. Название длинноватое и не совсем благозвучное. Поэтому фармакологи окрестили его иначе — меркамин.
З. Бак взял две большие группы мышей. Контрольным животным, как обычно, вводили только физиологический раствор, подопытным — раствор меркамина. После этого всех животных облучали рентгеновскими лучами в дозе, вызывающей почти полную гибель мышей. И вот опыт окончен. Он длился почти полтора месяца. В контрольной группе погибли почти все животные, а в подопытной более 90 процентов мышей выжили. Это был впечатляющий результат.
В это же время интенсивные поиски новых радиопротекторов проводились и учеными Советского Союза. Химики создавали сотни новых органических веществ, биохимики изучали их действие, фармакологи — их фармакологические свойства. И. Иванов, А. Мозжухин, Ф. Рачинский, академик П. Горизонтов и его ученики, П. Саксонов и его коллеги... Десятки ученых разных специальностей.
Мне самому приходилось участвовать в поисках новых радиопротекторов-аминотиолов. В результате нескольких лет интенсивной работы М. Щукиной был синтезирован и прошел биологические испытания в нашей лаборатории новый мощный и эффективный радиопротектор — бета-меркаптопропиламин. Мы дали ему имя пропамин.
Наша биохимическая лаборатория изучала, почему радиопротекторы-аминотиолы обладают радиозащитным действием на самых разнообразных экспериментальных животных. Это сложный и довольно-таки запутанный вопрос. Мы предполагали, что различные звенья биохимических процессов в организме млекопитающих обладают разной радиочувствительностью. Есть участки, более устойчивые к действию ионизирующей радиации и более чувствительные. Опыты подтвердили наши предположения. Анализ работ других исследователей свидетельствовал о том же.
Мы сконцентрировали свои усилия на изучении двух очень важных биохимических процессов. На биосинтезе и метаболизме нуклеиновых кислот, с которыми связана передача наследственных признаков, и на реакциях, связанных с наработкой энергии. Оба процесса действительно оказались весьма радиочувствительными: уже небольшие дозы проникающих лучей вызывали их изменение и нарушали согласованность действия. Более того, изменения наступали сразу же после лучевого поражения — в ближайшие минуты и часы.
Если животным вводили радиозащитные средства до начала облучения, то наблюдались необычные явления. Сами радиопротекторы подавляли и биосинтез нуклеиновых кислот и процессы наработки энергии. Было над чем задуматься. Создавалось впечатление, что и лекарство и радиация проделывают одно и то же: угнетают важные биохимические процессы. Однако вскоре было установлено и принципиально важное отличие. Радиопротекторы вызывали кратковременное и обратимое угнетение биохимических процессов, а ионизирующая радиация — нарушения необратимые.
Да, но в таком случае возникает законный вопрос: к чему приводит это временное угнетение жизненно важных реакций синтеза генетического материала и наработки энергии?
Нелегко давалось нам его решение. Оказалось, радиация вызывала повреждение молекул дезоксирибонуклеиновой кислоты. ДНК — это своего рода матрица-штамп для наработки готовых деталей, молекул белка. Если повреждался "штамп", начиналось производство "бракованных деталей". Радиопротекторы временно замедляли изготовление "штампа" — самой молекулы ДНК. В результате при облучении повреждалось меньшее количество "штампа" и как следствие нарабатывалось меньше "бракованных деталей". Более того, за это же время "починочные ферменты" успевали во многом восстановить поврежденную молекулу ДНК.
Ответив на один из трудных вопросов, мы стали пытаться решить и другой: а как ухитряется молекула противолучевого лекарства тормозить работу ферментов, которые отвечают и за биосинтез ДНК, и за наработку энергии? Снова потребовалось несколько лет напряженных научных поисков.
Дело, оказывается, заключается в следующем. У противолучевых лекарств, таких, как меркамин и пропамин, есть очень активная в химическом отношении сульфгидрильная группа. Так вот оказалось, что, когда радиопротектор вводили в организм животного, его сульфгидрильная группа взаимодействовала с сульфгидрильной группой фермента. Иными словами, между ферментом и лекарством образовывалось нечто вроде мостика. Вместо того чтобы реагировать с веществами, с которыми фермент обязан был реагировать, он попадал в компанию радиопротектора. Эта временная "дружба" отвлекала фермент от его обычной деятельности. Если бы взаимоотношения фермента и радиопротектора затянулись на больший срок, это бы ни к чему хорошему для организма не привело.
Нам это удалось доказать прямыми опытами. Мы нашли соединения, которые образовывали более длительно существующие химические связи между радиопротектором и ферментом. И что же? Вместо ожидаемого противолучевого лекарства в таком случае получалось химическое соединение, повышающее чувствительность организма к рентгеновским и гамма-лучам. Это еще раз свидетельствовало, что образование связи между радиопротектором и ферментом должно быть только временным, после чего фермент мог бы возвратиться в исходное состояние. Затянувшаяся "дружба" с радиопротектором становилась опасной.
Разгадка механизма действия лекарств — это работа не только интересная, но и в высшей степени азартная, как, впрочем, и любая другая творческая работа.
Вот перед нами формула лекарства. Здесь есть над чем подумать. Какая из функциональных групп этого химического соединения ответственна за его лечебные свойства?
Формула меркамина на бумаге выглядит до обидного простенькой. Вот аминная группа, вот сульфгидрильная. Попробуем заблокировать аминную группу и посмотрим, что из этого получится. Дело сделано. Аминная группа прикрыта. А сохранятся ли противолучевые свойства меркамина? Ставим соответствующие опыты на животных. Проходит значительный промежуток времени. Ответ весьма убедительный — противолучевые свойства лекарства снизились, но не пропали.
А если сохращпъ амицную группу и заблокировать сульфгидрильную? Радиозащитные свойства химического соединения резко падают. Тогда будем последовательны до конца — заблокируем и аминную и сульфгидрильную группы. Что будет теперь? Противолучевые свойства меркамина утеряны.
Тогда давайте поступим по-другому: сохраним обе функциональные группы, но сделаем молекулу подлиннее, совсем немного, всего на один углеродный атом. Теперь перед нами уже новое химическое соединение. Не меркамин, а пропамин. У него новые свойства. В частности, более мощное радиозащитное действие. Может быть, есть смысл синтезировать более длинную молекулу? А вдруг откроем еще более активное лекарство?
Молекула получена. Но не тут-то было. Коса, как говорится, нашла на камень. Новое соединение не обладает никаким радиозащитным действием. Вроде бы и сульфгидрильная и аминная группы есть, но увы. Оказывается, за радиозащитные свойства несет ответственность вся молекула в целом. Видоизменять ее и "улучшать" лекарство можно только в определенных пределах.
Наш рассказ о противолучевых лекарствах подошел к концу. История их открытия имеет, конечно, свои неповторимые особенности, но в то же время в методах изучения радиопротекторов много общего с исследованием других лекарственных соединений. И все же следует признать: молекулярные механизмы действия радиопротекторов изучены значительно лучше многих других медицинских препаратов. Наверно, это не случайно. Атомный век требует от биологов быстрых ответов на поставленные вопросы.
Кому помогает господин случай?
У каждого лекарства своя история поиска. У ряда медикаментов эти истории носят не столь планомерный и последовательный характер, как при расшифровке действия противолучевых лекарств. Иногда в поиск вмешивается и господин случай. Но даже тогда он помогает только подготовленному уму. Доказательством может служить история поиска одного биологически очень активного соединения, которое не стало лекарством, но дало богатую информацию к размышлению для специалистов, создающих лекарства и изучающих механизм их действия.
История эта хотя и необычная, но во многом поучительная.
Поздним летним вечером 1955 года в тесной хижине горной деревушки Уаутла де Хименес, затерявшейся в гористой части Мексики, собралось несколько человек. Индейцы молча окружили странное сооружение, отдаленно напоминавшее алтарь. Среди них было два европейца. Стояла напряженная тишина. Гости с удивлением и любопытством разглядывали индейские культовые украшения. Но больше всего их внимание привлекал длинный ряд попарно разложенных на столе "волшебных" грибов.
В комнату бесшумно вошла местная знахарка и прорицательница. Старуха цепким взглядом медленно обвела присутствующих. Потом, бормоча заклинания, подошла к столу и съела несколько пар грибов. Остальные раздала каждому из присутствовавших в хижине. Через короткий промежуток времени старуха, казалось, погрузилась в полузабытье. Прошло еще несколько минут, и знахарка монотонным голосом стала передавать содержание своих видений.
Но галлюцинации галлюцинациями, а дела, ради которых в деревушку прибыли два гостя, оставались делами. Никто из местных жителей не заметил, как европеец, съевший несколько грибов, часть из них положил к себе в карман. Как мы увидим в дальнейшем, цели этого заимствования были благородными, и делалось все во имя науки.
Надо сказать, что дело о грибах древних ацтеков имеет длинную историю. В XVI веке добросовестный монах францисканского ордена Б. де Саагуна в своей книге о культуре и истории государства ацтеков упоминал о грибах, которые индейцы ели вовремя религиозных праздников. Грибы вызывали у человека состояние опьянения.
Мнения монаха и индейцев о грибах разошлись.
Францисканец называл грибы порождением дьявола, а ацтеки — "волшебным грибом". Более того, они считали, что существует грибной бог, который наделяет способностью предвидеть будущее и исцелять болезни. Сохранились и каменные статуэтки божества. Это каменный гриб, на ножке которого изображено человеческое лицо. Самая древняя из статуэток имеет солидный возраст, ей более трех тысяч лет. Культ гриба восходит к глубокой древности.
Располагая образцом ацтекского гриба, европеец, присутствующий на грибной церемонии, на следующий год отправился в леса Мексики. Вместе с известным специалистом-биологом они разыскивали в лесных дебрях грибы древних индейцев. Вскоре такие грибы нашли. Это фактически был не один вид грибов, а целое семейство. Внешне грибы напоминали заурядную поганку, растущую в подмосковных лесах. Вот только, пожалуй, шляпка молодого гриба по форме очень похожа на мексиканское сомбреро.
Через некоторое время исследователи располагали примерно 100 граммами ацтекских грибов, выращенных в парниках под Парижем. Можно было начинать разгадывать секрет действующего начала. Решили испытать фармакологическое действие грибов на лабораторных животных. Однако не тут-то было. Ощутимого действия на животных грибы не оказывали. Может быть, они теряли свое "волшебное" свойство в то время, когда выращивались в теплицах?
Тогда один из исследователей, А. Гофман, решил сделать рискованный шаг: испытать действие грибов на себе. Он съел необдуманно большое количество высушенных грибов. Опыт, к счастью, окончился без серьезных последствий. Исследователям стало ясно, что первые неудачи экспериментов объяснялись очень просто. Ведь животные не могли рассказать о своих ощущениях.
После длительных обсуждений А. Гофман и его коллеги решили продолжить поиски действующего начала грибов. Сухие грибы истолкли в порошок и экстрагировали хлороформом. Это сильный растворитель для многих органических веществ. Потом хлороформ выпарили. Таким образом, получили уже два образца порошка. Один остался после обработки сухих грибов, второй — после выпаривания хлороформа. Оба порошка были испытаны исследователями. Грибной остаток вызывал галлюцинации, хлорбформенный — нет.
Из этого следовало, что действующее начало мексиканских грибов заключено в грибном остатке. Его обработали уже другим сильным растворителем, ацетоном. И повторилась прежняя история. Ацетонный порошок был неактивным. Действующее начало упорно пряталось в грибном остатке. Тогда прибегли к помощи метилового спирта. И вот тут действующее начало изменило своим привычкам и полностью перешло в метиловый Спирт. Грибной остаток был отброшен. К метиловому спирту добавили воду, раствор как следует смешали, а потом выпарили досуха. Все искомое вещество "волшебных грибов" содержалось в коричневатом порошке на дне колбы.
Чтобы выделить действующее начало мексиканских грибов в чистом виде, пришлось использовать уже современный метод анализа, хроматографию на бумаге. Этот метод весьма прост, он основывается на законах физики и химии и отличается высокой точностью.
Экспериментаторы взяли 50 миллиграммов сухого порошка и растворили его в метиловом спирте. Потом пипеткой нанесли раствор на край толстой фильтровальной бумаги и высушили в токе теплого воздуха. Затем взяли стеклянную банку, поперек которой сверху поместили длинную узкую стеклянную лодочку. Ее края упирались в края банки, и лодочка как бы висела под крышкой банки. Один край бумажного листа опустили р раствор бутилового спирта, который налили в лодочку, а чтобы не вывалился, прижали к ее дну кусочком стеклянной палочки. Теперь бумажный лист висел внутри банки, не касаясь стенок и дна. Банку закрыли крышкой и оставили стоять в течение нескольких часов.
Фильтровальная бумага начинала поглощать раствор Оутиловбго спирта, растворитель медленно пропитывал бумагу, проходил сквозь исследуемое вещество.
Если исследуемый образец содержал несколько химических соединений, то все они в зависимости от строения оседали в разных местах фильтровальной бумаги. Медленно, но неотступно пропитывая бумагу, растворитель так же медленно и неотвратимо растаскивал индивидуальные химические вещества по своим местам. (Если, например, в исходной смеси было пять различных соединений, на хроматографической бумаге они оседали в пяти различных местах.)
Потом каждое пятно вырезали ножницами и поместили в растворитель. Все химические вещества перешли в раствор. Когда растворитель выпарили, на дне колбочки остался порошок. Проверив фармакологическое действие, исследователи наконец выделили действующее начало мексиканских грибов. Они нарекли его псилоцибицом, по имени ботанического названия мексиканских грибов.
Теперь исследователи могли приступить к самому интересному с точки зрения любого химика, выяснить химическое строение таинственного вещества. Вскоре было найдено, что в его состав входит хорошо известная индольная структура — шестичленное и пятичленное углеродные кольца. Потом обнаружили, и это было большой неожиданностью для исследователей, фосфор. Загадочное вещество быстро теряло свою таинственность. Оно состояло из углерода, водорода, кислорода, азота и фосфора. Прошло еще немного времени, и ученые смогли расшифровать структурную формулу активного начала гриба древних индейцев Мексики.
Приближался завершающий этап сражения ученых с природой. Надо было синтезировать в лаборатории вещество, которое природа научилась делать в течение миллионов лет. Вскоре синтез осуществили. "Волшебство" таинственных грибов окончилось. Сегодня это соединение можно получить в любой современной химической лаборатории.
Итак, химические исследования строения и синтез природного фармакологически активного вещества были окончены. Возникает вопрос, для чего все это нужно? Ларчик открывается не так-то просто. Придется рассказывать все по порядку.
В молекуле псилоцибина исследователи уже давно обнаружили индольные кольца. В свою очередь, индол — это составная часть широко распространенной аминокислоты, которую называют триптофаном. В ее состав входят индол и аминокислота аланин.
Аланин — это уже совсем простенькая аминокислота. Всего три углеродных атома. Повторение, как известно, мать учения. Повторим все в обратном порядке. Если от триптофана отнять аланин, получится индол, а индол входит в состав псилоцибина. А вот если от той же аминокислоты триптофана отнять только "кусочек" аланина, или, как говорят химики, лишить ее кислотных свойств — отщепить карбоксильную группу, получится новое соединение, серотонин.
Это соединение широкоизвестно в биохимии. И не только известно, но и очень популярно. Серотонин есть в головном мозгу всех млекопитающих и в том числе человека. Это соединение принимает важное участие в процессах, протекающих в центральной нервной системе.
Будем последовательны. Итак, и в строении серотонина, входящего в состав головного мозга человека, и в строении псилоцибина — активного начала "волшебных" грибов древних индейцев — есть нечто общее. Индольные структуры. Все это наводило на мысль, что индольные структуры играют большую роль в биохимии психических процессов.
Удивительны длинные и трудные пути поиска биологически активных химических соединений. Блистательная расшифровка действующего начала "волшебного гриба" древних ацтеков — это всего-навсего один только робкий шаг к пониманию гигантской проблемы работы человеческого мозга.
Конечно, случайное открытие лекарств или биологически активного вещества явление само по себе весьма редкое. В наш век бурного развития химиотерапии, лечения заболеваний с помощью лекарств, надеяться на случай никому не приходит в голову.
Как искать новые лекарства?
Если бы вам предложили заняться поиском новых лечебных средств, как бы вы поступили?
Наверное, можно попытаться решить задачу так. Существует какая-то болезнь. Попробуем лечить ее всеми вновь синтезируемыми химическими соединениями. Конечно, проверять действие новых препаратов предполагается только на лабораторных животных. При этой ситуации существует какая-то надежда, что в конце концов мы наткнемся на нужное лекарство. А справимся ли мы с поставленной задачей? Ведь в мире ежегодно во всех химических лабораториях синтезируются тысячи новых веществ.
Несмотря на очевидность трудностей, ожидающих экспериментатора на этом тернистом пути, поиск лекарств таким способом вполне возможен. Более того, он существует и даже носит самостоятельное название. Это метод скрининга, или, проще говоря, просеивания.
В современных научно-исследовательских институтах, занимающихся поиском новых лекарств, метод скрининга модернизирован. Вновь синтезированное химическое соединение проверяется сразу по десяткам фармакологических показателей. Например, выясняют, как новый препарат влияет на кровяное давление, частоту сокращений сердечной мышцы, скорость дыхания, подавляет ли он рост раковых клеток, угнетает ли развитие и жизнедеятельность бактерий и многое другое. Охарактеризованное по десяткам тестов, новое соединение получает паспорт, регистрируется в журналах, кодируется, и этот код заносится в электронную вычислительную машину. Теперь высококвалифицированные эксперты могут решать, что делать с вновь синтезированным веществом. Целесообразно использовать его для лечения какого-то заболевания или нет.
Но возможен и другой подход к поиску лекарства. Сначала детально изучить механизм возникновения заболевания, а потом уже создавать лекарство, сначала исследовать устройство замка, а потом подобрать к нему ключик. Этот путь, хотя и подкупает своей логичностью, встречает серьезное возражение. Действительно, а чем же лечить больных, если заниматься только изучением механизма заболевания?
Выберем золотую середину. Будем широко использовать метод скрининга и одновременно изучать механизм возникновения заболевания. И сразу же начнем исследовать биохимический механизм действия лекарства. Попытаемся понять, почему это лекарство лечит, а другое похожее на него химическое соединение — нет. Нащупав новый медикамент, обладающий лечебным действием, попробуем с помощью химиков "улучшить" молекулу. Иными словами, постепенно меняя ее строение, последовательно вводя новые группировки, мы попытаемся усилить действие медикамента. Именно такой комплексный метод поиска лекарств и биологически активных соединений сейчас широко используют фармакологические фирмы.
Сколько стоит лекарство?
Что за вопрос? Подавляющее число лекарств в наших аптеках стоит дешево, десятки копеек... Но нет, речь не о том. Во сколько обходится создание лекарства, которого не было и в помине и которое только что родилось? Высокоэффективное, нетоксичное, в красивой упаковке, если хотите, даже радующее глаз?
Совсем недавно в Венгрии проходил ежегодный европейский биохимический конгресс. После окончания заседаний желающие могли познакомиться с работой одной из лучших в мире фармакологических фирм. Именно здесь были созданы многие лекарства, получившие всеобщее признание.
Мы беседовали с учеными, синтезирующими сотни и тысячи кандидатов в лекарства. Общее мнение было единым. Увы, из многих тысяч вновь синтезируемых химических соединений в кандидаты на лекарства пробиваются десятки, не больше. А на прилавки аптек попадают только единицы. Вот уж воистину "пробиться в люди" современным кандидатам в лекарства становится все труднее и труднее. Ничего не поделаешь, требования к медикаментам все выше и выше.
Мы были в виварии, где содержат симпатичных лабораторных мышей и крыс, на которых проводят опыты и отрабатывают новые препараты. Ведь новые фармакологические средства должны быть и высокоэффективны и безвредны или, по крайней мере, малотоксичны, и не вызывать отдаленных неприятных последствий, и легко усваиваться, и многое, многое другое.
Пройдя тщательнейшее исследование в лаборатории, лекарства решением специальной комиссии допускаются к испытанию в клинике. Там под наблюдением врачей, с соблюдением всех мер предосторожностей лечебные средства проверяют на ограниченном числе пациентов. Этот этап исследований, пожалуй, наиболее ответственный. Только после этого решается вопрос о том, пускать новый медикамент в производство или нет.
Одновременно приходится решать и другие не менее сложные вопросы. Как наладить выпуск лекарств в заводских условиях, как, наконец, сделать выпускаемые препараты дешевыми?
Делегаты конгресса как завороженные стояли за стеклянной стеной большой комнаты, скорее даже зала, отгораживающей посетителей от заводского цеха, где изготовлялись ампулы стерильных препаратов для внутривенных введений. Автомат разливал стерильный раствор в стерильные ампулы. Рука автомата подносила миниатюрную горелку и мгновенно запаивала тонкое горлышко ампулы. На игрушечном конвейере ампулы шевелились как живые, заворачивали за угол и рядами укладывались в коробки. Кондиционеры подавали очищенный воздух. У пульта управления в стерильном костюме и маске, как хирург за операционном столом, дежурил инженер.
Возвратившись с конгресса в Москву, в одном из журналов я прочитал интервью, которое дал московскому корреспонденту директор этого широкоизвестного фармацевтического венгерского предприятия. Этот фармацевтический завод носит имя "Хиноин". Предприятие старое, заслуженное. Именно здесь работал всемирно известный ученый-биохимик А. Сент-Дьерди, который впервые в мире еще в двадцатых годах нашего века начинал здесь синтез витамина С.
Директор предприятия сказал: "То, что мы делаем, начинается за письменным столом или у реторты, но заканчивается только у постели больного".
На новое лекарство от первого синтеза до постели больного, считают венгерские специалисты, необходимо затратить около 10 миллионов долларов. К такому же мнению склоняются многие зарубежные фармацевтические фирмы. Вот как необычно для неспециалиста распределяются эти расходы. На чистую химию — на сам синтез — около 800 тысяч долларов. А вот затраты на биологические испытания, на изучение фармакологических свойств, механизма действия, клинические испытания составляют кругленькую сумму в 7,2 миллиона. Оставшиеся два миллиона тратят на широкую рекламу нового лекарства.