7. 1. Методологические замечания

Хотя с позиций защищаемого в этой работе представления множественность механизмов химической передачи не появляется в процессе эволюционного совершенствования нервной системы, из этого не следует, что эволюционный процесс обошёл стороной синаптические механизмы и химическую специфичность нейронов. Напротив, именно представление о множественном происхождении нейронов и консерватизме медиаторного химизма открывает, на мой взгляд, возможность изучать действительные закономерности эволюции нейронов и синапсов, а не явления, ошибочно принимаемые за эволюционные.

Поясню, в чём важность верного решения вопроса о происхождении нейронов для изучения их эволюции. Хорошо известно, что суждения, касающиеся эволюции биологических структур (органов, тканей, клеток и т. д.), а также эволюции их функций, складываются при анализе сравнительных данных. Однако не любые сравнительные данные пригодны для сравнения. Опыт эволюционной биологии утверждает, что объекты, составляющие сравнительный ряд, должны быть гомологичными: только в этом случае они сравнимы и могут дать материал для эволюционных суждений.

Так, например, изучая крыловой аппарат в ряду насекомых, можно понять, как происходило эволюционное совершенствование механизмов полёта. Эволюцию механизмов полёта можно реконструировать и из сравнения птиц, но это будут совсем другие механизмы и другая эволюция. Исследователь совершил бы ошибку, пытаясь понять, как совершенствовались механизмы полёта, из сравнения чайки со стрекозой или, допустим, с белкой-летягой.

Эти особенности методологии эволюционных исследований необходимо иметь в виду, обращаясь к эволюционной стороне проблемы химической специфичности нейронов и синапсов. Поскольку нейроны разнородны, нельзя делать эволюционные выводы, сравнивая произвольно взятые нейроны и синапсы разных животных, а также сравнивая клетки, сходные в функциональном отношении.

Какие же нейроны и синапсы сравнимы? В общем виде ответ на этот вопрос представляется нам таким: сравнимы те, которые относятся к одному типу химической специфичности, — в каждом типе совершенствование синаптических механизмов выражалось по-своему. Гораздо сложнее конкретизировать объём того или иного типа химизма: представляют ли собой нейроны, секретирующие медиатор А, особый тип или же они имеют общее происхождение с нейронами, секретирующими медиатор Б? Этот непростой комплекс вопросов составляет особую задачу — задачу построения естественной системы нервных клеток.

 

7. 2. Эволюция медиаторов и естественная система нервных клеток

Нет сомнений в том, что в ходе эволюции имели место изменения строения медиаторов, чему есть прямые свидетельства. Из этого следует, что нейроны общего происхождения не обязательно имеют одинаковые медиаторы, хотя «глубинный» тип химизма у них должен быть одинаковым. Если нервные клетки систематизировать на генеалогических основаниях, т. е. строить естественную систему нейронов, то в такой системе родственные нейроны должны, очевидно, группироваться гнёздами — семействами, в которых каждый член характеризуется особым видом медиатора. Исследовав генеалогические отношения между членами семейства, можно выяснить, как в ходе эволюции менялась структура медиаторного вещества (оговорю ещё раз, что, когда речь идёт о медиаторной специфичности, имеются в виду и медиаторы, и нейрогормоны — см. 2.1.).

В принципе, в этой идее нет ничего нового. В нейробиологической литературе уже высказывалось соображение, что три медиаторных катехоламина являются результатом диверсификации одного исходного типа химизма.

Кажется, только Пшайдт интересовался вопросом о генеалогии катехоламинового семейства нервных клеток. Исходя из несколько произвольной посылки, что в процессе эволюции должно происходить укорочение цепи реакций, связанных с синтезом медиатора, Пшайдт в качестве исходного медиатора принимает адреналин, полагая норадреналин следующим членом ряда и дофамин — позднейшим продуктом эволюции [273]. С этой схемой определённо не согласуются данные сравнительной физиологии. У беспозвоночных, в том числе у кишечнополостных, вкатехоламиновых нейронах обнаруживаются, как правило, первичные катехоламины [47, 132, 140, 166, 209, 279, 287, 334]. В некоторых (пока немногих) случаях, когда это специально исследовали, оказалось, что дофамин и норадреналин выступают в качестве медиаторов в разных нейронах [149, 219]. В современной литературе мне известна только одна работа, в которой у беспозвоночных (один из видов аннелид) найден в нервной системе адреналин [237а]. Адреналин, по-видимому, играет роль медиатора в периферической нервной системе амфибий, в тех клетках, гомологи которых у всех других позвоночных, в том числе и у рыб, используют в качестве медиатора норадреналин. Вряд ли можно сомневаться, что адреналиновые нейроны возникли из норадреналиновых. Создаётся, таким образом, впечатление, что в эволюции катехоламинового семейства нейронов имело место не укорочение, а удлинение цепи ферментативных реакций синтеза передатчика. Нет, однако, оснований полагать, что это должно быть общим правилом.

Начальные этапы эволюции катехоламиновых нейронов остаются неясными, и данных для их реконструкции пока нехватает, хотя существование этих нейронов прослеживается от кишечнополостных. Ранее я уже обращал внимание на то, что у организмов, имеющих нейроны не только эктодермального происхождения, катехоламиновые нейроны закономерно обнаруживаются лишь среди эктодермальных нейронов, чем косвенно подтверждается гомология этих клеток у животных, относящихся к разным зоологическим типам [279]. Учитывая позицию катехоламиновых нейронов у кишечнополостных (см. 6.4.), можно предполагать, что история этого семейства нейронов имела исходным пунктом циркумбластопоральную нервную сеть примитивных предков многих типов многоклеточных, но это суждение носит лишь самый предварительный характер.

По сравнению с семейством катехоламиновых нейронов, более ясными представляются генеалогические отношения в семействе нейронов, секретирующих октапептиды. Сравнительными данными прочно установлено, что все мутантные формы как окситоцина, так и вазопрессина ведут начало от общего предкового вещества. Предполагают, что помимо мутаций, связанных с заменой той или иной аминокислоты в молекуле октапептида, здесь в процессе эволюции имела место дупликация гена, что привело к появлению двух родственных веществ, которые приобрели разную специализацию. Этапы эволюции этой линии нервных клеток хорошо прослежены в ряду позвоночных [см. ссылки в 67]. К сожалению, не было серьёзных попыток найти гомологичные клетки у современных беспозвоночных, среди которых многие формы имеют нейроны с такой же гистохимией и ультраструктурой, какие характерны для клеток, продуцирующих нейрогипофизарные нейрогормоны. Насколько мне известно, не было попыток определить, обусловлены ли эти сходства тем, что в соответствующих нейронах беспозвоночных имеются специфические белки — нейрофизины. Использование меченых антител к нейрофизинам позвоночных сделало бы такую задачу вполне выполнимой.

Нейронами, секретирующими катехоламины и октапептиды, ограничивается список клеток, в отношении которых в литературе обсуждались вопросы генеалогии. Действительно, в этих случаях родственные отношения между нейронами бросаются в глаза. Но необходимо обсуждать и выяснять генеалогические отношения также и тех нейронов, для которых эти отношения не самоочевидны, в противном случае трудно и даже невозможно заниматься эволюцией синаптических механизмов.

В этом отношении предстоит трудная работа, начинать которую нужно несмотря на то, что на медиаторной карте человека и других животных остаётся ещё много белых пятен. В первую очередь следует исследовать те случаи, где имеются более или менее ясные указания на возможность родства. Например, вполне вероятно родство между нейронами, секретирующими глутаминовую и гамма-аминомасляную кислоту. Первая из кислот является непосредственным метаболическим предшественником для второй. У членистоногих, где оба медиатора часто действуют на одни и те же мышечные клетки, гамма-аминомасляная кислота всегда выполняет роль тормозного агента, как бы дополнительного к главному, пусковому агенту — глутамату. Вторичный характер этих тормозных влияний выражается и в том, что чувствительность к глутамату присуща самим мышечным клеткам и сохраняется у них после денервации, тогда как чувствительность к гамма-аминомасляной кислоте устанавливается лишь при контакте с тормозными нервными окончаниями и при денервации исчезает. Все эти факты — указание на вероятное происхождение нейронов, секретирующих гамма-аминомасляную кислоту, от нейронов, секретирующих глутамат.

Но возможно, что и ацетилхолин — член того же семейства медиаторов. Синаптические везикулы в холинергических и глутаматергических окончаниях очень сходны; известно, далее, что синтез ацетилхолина идёт (по крайней мере отчасти) через глутаминовую кислоту [225]. В этой связи интересны данные венгерских исследователей, которые нашли, что в митохондриях пресинаптических окончаний цикл Кребса видоизменён и направлен на продукцию глутамата [177]. Если бы оказалось, что такие митохондрии характерны для окончаний, секретирующих глутамат, ацетилхолин и гамма-аминомасляную кислоту, но не характерны, допустим, для катехоламиновых аксонных окончаний, это было бы сильным доводом в пользу сделанного сейчас предположения о родственных отношениях холинергических нейронов.

В идеале изучение истории нейронов должно прояснить как генеалогические отношения внутри каждого семейства, так и источники происхождения разных семейств нервных клеток. Такие знания в совокупности позволили бы построить естественную систему нейронов.

Вопросы, связанные с построением естественной системы животных тканей, исчерпывающе обсуждаются в книге Н. Г. Хлопина, много сделавшего для развития этой проблемы [66]. Хотя сам Хлопин считал, что нервная ткань, в отличие от других животных тканей, однородна, развитые и аргументированные им теоретические положения приложимы к нервной ткани и должны найти применение при построении естественной системы нейронов. Такая система, несомненно, будет отличаться от любой из существующих классификаций нейронов.

Существующие классификации не учитывают естественных, реально действовавших в природе причин различий между нейронами, а берут за основу тот или иной произвольно взятый признак. Так, нередко нейроны классифицируют в зависимости от того, к какому животному они относятся («нейроны человека», «нейроны рыб», «нейроны моллюсков»). В других случаях клетки делят по их месту в рефлекторной дуге, по их размерам, по числу и длине отростков и т. д. Общий недостаток искусственных систем в том, что они почти ничего не сообщают о нейроне, кроме названного признака. Зная про клетку, что это «нейрон моллюска», мы практически ничего больше не можем про неё сказать. Деление нейронов в зависимости от их медиаторов ближе всего к естественной системе, но в существующем сейчас виде и такое деление во многом искусственно. Так, серотонин произвольно объединяют с катехоламинами в группу «биогенных аминов»; в группу нейронов с аминокислотными медиаторами попадают, по-видимому, совершенно неродственные клетки; вместе с тем родственные нейроны могут оказываться в разных группах.

Преимущество естественной системы в том, что она даёт исследователю априорное знание свойств клеток. Я уже приводил пример из недавней практики, когда нейрон с нужными свойствами был найден у аплизии благодаря тому, что авторы опирались на понимание клеточных гомологий (5.3.1). Естественная система широко открыла бы возможности такого рода.

 

7. 3. Совершенствование механизмов передачи

Эволюция самих медиаторных веществ, рассмотренная в предыдущем разделе, представляет лишь одну сторону эволюции химических синапсов. Другая сторона — прогрессивные изменения химизма, не сопровождающиеся изменениями в строении медиатора.

Здесь уже не раз говорилось, что синапсы, работающие при посредстве одного и того же медиатора, могут проявлять совершенно разные функциональные свойства (6.3). Теперь нужно специально обратить внимание на то, что некоторые из этих свойств являются достижениями эволюции.

Так, например, долгие годы и даже десятилетия считалось, что присутствие ацетилхолинэстеразы в области синаптического контакта — это непременное свойство холинергических синапсов. Однако оказалось, что это свойство присуще далеко не всем холинергическим синапсам и достигается ими в процессе эволюции, причём в разных линиях эволюции многоклеточных функциональная задача инактивации синаптического ацетилхолина решается по-разному.

Если обратиться, например, к ганглиям гастропод, в которых имеются настоящие холинергические интернейроны и, следовательно, холинергические синапсы, то оказывается, что здесь зачастую ещё не решена задача обеспечения холинергических контактов локальным ферментом, гидролизующим ацетилхолин. При попытке локализовать такую активность на срезах центральных ганглиев у трёх видов лёгочных улиток мы получили следующие результаты. У наземной улитки Caucasotachea фермент выявлялся в нервных стволах, отходящих от ганглиев, и в трактах, продолжающих эти стволы, т. е. не в синаптической области. У другой наземной улитки, Helix lucorum, фермент не выявлялся нигде и лишь при очень длительной инкубации небольшая активность отмечалась в нейропиле (её, вероятно, наблюдали у близкого вида Керкут и соавторы при попытке выявить фермент на уровне электронного микроскопа [249]). Наконец, у прудовика Lymnaea активность обнаруживалась вокруг тел нейронов, в сателлитной глие, т. е. и на этот раз вне синаптической области [285]. В полном совпадении с этими наблюдениями находятся электрофизиологические данные о том, что ингибиторы холинэстеразы не вызывают у гастропод удлинения холинергических постсинаптических потенциалов [309]. Те и другие данные дают основание считать, что синаптическое действие медиаторного ацетилхолина прекращается в указанных синапсах гастропод не вследствие гидролиза ацетилхолина холинэстеразой, а по другой причине. Здесь мыслимы два примитивных механизма.

Во-первых, диффузия ацетилхолина во внеклеточное пространство. Известно, что у гастропод оболочка ганглиев не является барьером для макромолекул гемолимфы, омывающей ганглий. В гемолимфе же имеется значительная холинэстеразная активность [64]. Следовательно, медиатор, диффундирующий от области контакта, может быть инактивирован во внеклеточном пространстве. Достаточен ли этот механизм для эффективной синаптической передачи? Имеются расчёты, которые показывают, что в синаптическом контакте диаметром 2 мк и шириной щели 200 Å (а это близко к реальным размерам) благодаря диффузии количество ацетилхолина в щели должно уменьшаться вдвое каждые 0,15 мсек [см. ссылки в 317]. Такая скорость уменьшения концентрации ацетилхолина у рецепторов может обеспечить весьма быстрые постсинаптические потенциалы.

Имеется и другой механизм, впервые обнаруженный на сердце двустворчатого моллюска [57] и затем подробно исследованный на этом объекте С. Н. Нистратовой [40, 41]. В этом случае синаптическое действие ацетилхолина прекращается благодаря тому, что вслед за ацетилхолином в синаптической области появляется вещество, снижающее сродство мышечных холинорецепторов к ацетилхолину, благодаря чему постсинаптическая структура теряет чувствительность к медиатору. Результаты, полученные на сердце моллюска и других нейро-эффекторных системах, послужили Т. М. Турпаеву основанием для развития представления о саморегуляции медиаторного процесса механизмом обратной связи [63].

В отличие от первого способа (диффузия), когда холинорецепторы после ухода ацетилхолина готовы к приёму новой порции медиатора, при втором способе (выделение антагониста) прекращение синаптического действия ацетилхолина сопровождается изменением рецепторов, их десенситизацией. Какой из двух примитивных способов действует в ганглиях гастропод, где нет ещё механизма ферментативной инактивации ацетилхолина в синаптической щели? По-видимому, оба. Литературные данные и наш собственный опыт показывают, что в ганглиях моллюсков имеются холинореактивные структуры, реагирующие на ацетилхолин без десенситизации (как должно быть при простой диффузии) и с выраженной десенситизацией (как должно быть при инактивации рецепторов или при сочетании её с диффузией). Нужно, однако, заметить, что в центральных холинергических синапсах моллюсков не обязательно должен действовать именно тот механизм десенситизации, который найден у моллюсков в сердце.

Итак, обеспечение холинергических синапсов ферментом, гидролизующим ацетилхолин, представляет собой относительно позднее приобретение. Так, среди моллюсков этим механизмом в полной мере, по-видимому, обеспечены головоногие, у которых в некоторых чётко локализованных областях синаптического нейропиля выявляется высокая активность фермента, гидролизующего ацетилхолин. Здесь имеется одна крайне интересная деталь: в двух разных линиях эволюции головоногих — у октопод и декапод для гидролиза ацетилхолина в синаптических структурах нервной системы используются разные ферменты — факт, на который я в своё время обратил внимание при гистохимическом исследовании и который нашёл подтверждение при изучении природы этих ферментов [см. ссылки в 279]. Этот факт, возможно, указывает на то, что у общих предков двух групп головоногих холинергические синапсы были ещё не обеспечены гидролизующим ферментом и что это усовершенствование в каждом из двух случаев было изобретено самостоятельно, вследствие чего и ферменты, привлечённые к выполнению этой функции, оказались разными.

Эволюция механизмов, посредством которых прекращается действие ацетилхолина, выброшенного нервным окончанием в синаптическую щель,- это только один из аспектов эволюции холинергических синапсов, и этот аспект был взят мной в качестве примера лишь потому, что здесь имеется собственный опыт работы. Другими авторами исследована и прослежена эволюция других аспектов передачи. Так, большой сравнительно-фармакологический материал позволил М. Я. Михельсону и его сотрудникам анализировать вопрос о молекулярной эволюции холинорецепторов [39]. Н. А. Вержбинская с сотрудниками пришли к интересным заключениям о разных способах прогрессивной интенсификации функции ацетилхолинэстеразы в эволюции нервных клеток у водных и наземных позвоночных [9]. Можно обсуждать вопросы об эволюции механизмов секреции ацетилхолина, об эволюционных причинах и следствиях появления диффузионных барьеров для ацетилхолина в синаптической щели, и многие другие. Такие же многообразные проявления эволюции можно найти в синапсах, где действуют другие медиаторы.

 

7. 4. Неравноценность медиаторов и отбор нейронов

Внеоднородной нейронной популяции клетки с разными типами химизма вряд ли имеют одинаковые шансы на успех в эволюции. Это должно создавать предпосылки к процветанию одних типов медиаторного химизма и уменьшению числа, вплоть до полного исчезновения, клеток с относительно неудачным химизмом, т. е. к отбору нейронов.

Различие в шансах на успех, по-видимому, выявляется в ходе прогрессивной эволюции нервной системы по мере того, как всё более усложняются функциональные задачи, встающие перед нейроном и синапсом. Активный образ жизни — непременное условие прогресса нервной системы нуждается в синапсах, которые способны длительно и без искажения передавать сигналы с высокой частотой. Для этого от аксонной терминали требуется способность создавать запасы медиатора и быстро восстанавливать их, когда медиатор расходуется на производство синаптического эффекта. Одновременно медиатор должен обладать свойствами, позволяющими ему мгновенно исчезать из синаптической щели, лишь только он произвел своё действие. При столкновении с этими задачами сами собой обнаруживались различия в перспективности веществ, оказавшихся в роли медиаторов.

Другим испытанием для нейронов должно было стать увеличение размеров животных, которое также закономерно сопряжено с их прогрессивной эволюцией. Увеличение размеров тела животного сопровождалось увеличением протяжённости отростков нервных клеток, что было связано с дополнительной нагрузкой на клеточные аппараты синтеза. Далее, потребность в повышении скорости проведения влекла за собой утолщение аксонов (механизм сальтаторного проведения — довольно позднее эволюционное приобретение, он представлен только у позвоночных), а утолщение аксонов в свою очередь требовало интенсификации белкового синтеза. Если принять во внимание, что нейроны — это клетки с особенно активным метаболизмом и напряжённым белковым синтезом [5], то становится понятным, что такие дополнительные нагрузки легче переносились клетками, у которых синтез медиаторов требовал меньших энергетических и метаболических затрат.

По-видимому, в первую очередь должны были страдать нейроны с тяжелыми медиаторными молекулами, в частности, нейроны, секретирующие пептиды. Известно, что у нейронов с низкомолекулярными медиаторами лишь небольшая доля медиатора доставляется в секреторные терминали из тела клетки, в основном же аксонное окончание само покрывает свои потребности в медиаторе путем местного синтеза или реутилизации медиаторных молекул, захватываемых терминалью из внеклеточной среды. Напротив, пептидные медиаторные молекулы преимущественно, если не целиком, производятся в околоядерной области нейрона и затем транспортируются по аксону к секреторным окончаниям. Клетке с такими свойствами гораздо труднее длительно поддерживать высокую активность, чем, допустим, симпатическому нейрону, аксонные окончания которого захватывают катехоламин из внеклеточной среды. С другой стороны, трудно обеспечить высокую лабильность передачи, осуществляемой тяжелыми пептидными молекулами, трудно освободить от этих молекул синаптическую щель, и т. д.

Доступные сравнительные данные показывают, что действительно в ходе прогрессивной эволюции нервной системы уменьшается относительная доля пептидергических нейронов в смешанной нейронной популяции; другая эволюционная тенденция выражается в том, что секретируемые пептиды теряют медиаторную функцию, становясь нейрогормонами.

Так, у млекопитающих распространение пептидергических нейронов ограничено, по всей вероятности, подбугровой областью головного мозга, где такие нейроны функционируют преимущественно в качестве нейросекреторных клеток. У рыб в дополнение к этому имеется хорошо развитая система пептидергических нейронов в спинном мозге. Что касается гипоталамических пептидергических нейронов, то они у низших позвоночных нередко секретируют своё активное начало непосредственно на клетку-мишень, т. е. не выступают в роли нейросекреторных клеток.

У организмов, представляющих относительно низкие уровни нервной организации, пептидергические нейроны широко распространены, разнообразны и нередко осуществляют прямую иннервацию клеток-мишеней. Разобранные нами гастроподы являются хорошим, но далеко не единственным примером — разнообразные нейро-эффекторные окончания пептидергической природы широко представлены и у насекомых [163, 270]. Любопытно, что у головоногих, ушедших далеко вперёд по сравнению с другими моллюсками по числу нейронов и сложности нервных центров, в центральном нейропиле волокна с секреторными гранулами пептидергических типов занимают весьма скромное место по сравнению с тем, что известно для гастропод. Зато в мозге головоногих очень высока концентрация ацетилхолина и велико число волокон, идентифицируемых как холинергические [см. ссылки в 279]. Если у гастропод встречаются лишь единичные холинергические нейроны [169, 241, 241а], то у головоногих наблюдается мощный расцвет клеток этого типа. Нет сомнения, что этот расцвет связан с эволюционной перспективностью холинергических нейронов.

Очевидно, что не только в типе моллюсков, но и в других линиях эволюции многоклеточных животных холинергические нейроны демонстрируют свой прогрессивный характер, становясь одним из доминирующих типов. Для позвоночных мы не располагаем знаниями об эволюционных изменениях относительной численности холинергических нейронов, но зато сравнительной физиологией получены хорошие свидетельства их территориальной экспансии: в ходе эволюции позвоночных холинергические нейроны распространили свои влияния на области, которые ранее не относились к сфере их иннервации. Это на ряде примеров убедительно показывает Дж. Бурнсток в своём обзоре, касающемся эволюции автономной нервной системы позвоночных. Экспансию здесь проявляют не только холинергические, но и адренергические нейроны: любопытно, что в разных классах позвоночных независимо наблюдается выселение адренергических нейронов в висцеральные органы с образованием новых, ранее отсутствовавших ганглиев [104].

В отличие от периферической нервной системы, в ЦНС позвоночных наблюдается не экспансия моноаминергических нейронов, а противоположный процесс: катехоламиновые нейроны исчезают в процессе эволюции из спинного мозга, уменьшается представительство и область распространения серотонинергических нервных клеток, полностью исключаются нейроны хромаффинного типа, хорошо представленные в головном мозге круглоротых и имеющиеся ещё у некоторых других низших позвоночных [88]. Молодые формации мозга — такие, как кора большого мозга и кора мозжечка, возникают благодаря мощной пролиферации нервных клеток, относящихся к каким-то иным и, возможно, немногочисленным химическим типам. Очевидно, что далеко не все типы медиаторного химизма, представленные в древних, стволовых отделах мозга, используются при формировании нейронных популяций молодых его отделов. Было бы интересно попытаться понять, какими конкретно преимуществами располагают нейроны, получившие прописку в новых формациях и ставшие благодаря этому одними из самых многочисленных и важных в организме,- в частности, клетки, секретирующие гаммааминомасляную и, как думают многие, глутаминовую кислоту.

 

7. 5. Вопросы, встающие на очередь

Кажется, считается общим правилом, что попытка дать ответ на какой-то вопрос оборачивается в науке постановкой новых вопросов. В нашем случае это определённо так, и гипотеза полигенеза, объясняя разнокачественность наших нейронов консервативностью их химизма, с неизбежностью вынуждает задаться вопросом о причине исходных различий химизма у нейронов, относящихся к разным (по происхождению) клеточным линиям.

Думаю, что этот вопрос обсуждать ещё рано, и ограничусь небольшими замечаниями.

С одной стороны, кажется, что функцию передачи сигнала от клетки к клетке способно в принципе выполнять любое вещество. Здесь нет фатальной зависимости от строения молекулы — той зависимости, вследствие которой, например, мышечные клетки, имеющие разное происхождение, конвергентно приходят к одинаковой химической основе своей сократительной функции. У нервных клеток разного происхождения шансы на совпадение специфического химизма, казалось бы, незначительны: каждая клетка имеет бесчисленное множество разных метаболитов и каждый из них имеет шансы стать сигнальной молекулой, передающей информацию от данной клетки к другой. И в самом деле, среди веществ, передающих такую информацию, т. е. среди медиаторов и гормонов, мы находим представителей самых разных классов химических соединений — от нуклеотидов до стероидов, от одиночных аминокислот до крупных полипептидов.

Но, может быть, такое рассуждение не совсем верно. X. С. Коштоянцем уже давно высказывалась мысль, что медиаторами становились те вещества, которые и до возникновения нервной системы выполняли регуляторные функции: самый акт синаптической передачи Коштоянц понимал как процесс, при котором медиатор — продукт метаболизма нервной клетки активно вмешивается в функциональный метаболизм иннервированной клетки [31, 33]. Эта «энзимо-химическая гипотеза», заслонённая в течение четверти века фактами, которые, как казалось, ограничивают синаптическое действие медиатора поверхностью клеточной мембраны, сейчас вновь становится актуальной в связи с обнаружением явлений, когда синаптический передатчик безусловно действует не с поверхности, а «по Коштоянцу».

Если всё это так, то на роль медиаторов могли претендовать не все многочисленные метаболиты, а лишь те относительно немногие, которые занимали ключевые позиции в регуляции внутриклеточного обмена. Напомню, что в свое время именно с этих позиций Г. А. Бузников и Б. Н. Манухин рассматривали смену функций медиаторных веществ в онтогенезе: от регуляции дробления к функции локального гормона и затем от неё к функции синаптического передатчика [см. 6].

Здесь нелишне сослаться также на обоснованную экспериментальными данными мысль Н. Н. Демина, что эффекты медиаторных веществ на поверхностную клеточную мембрану есть, может быть, лишь частный случай их мембранных эффектов [17].

Сокращение списка веществ, потенциально годящихся на роль медиатора, может стать источником такой ситуации, когда у независимо появившихся нервных клеток медиатор будет одним и тем же. Насколько реальны такие ситуации, сейчас невозможно сказать, но нужно всё же иметь эту возможность в виду.

С такой же неизбежностью встаёт на очередь вопрос о природе рецепторной специфичности.

На наших скелетных мышцах эффект ацетилхолина блокируется кураре, на сердце — атропином. Но что за этими различиями стоит? Оттого ли различны постсинаптические холинорецепторы, что различны синаптические функции ацетилхолина (пусковое возбуждающее действие в одном случае, модуляция автоматизма — в другом)? Или дело в разном происхождении мышц (эктодермальное в одном случае, целомическое — в другом)? Или здесь важна какая-то третья причина?

Не возьмусь отвечать и на этот вопрос, мало ещё фактов, но на некоторые биологические реальности хочу обратить внимание.

Интересный вывод можно извлечь из сравнительно-физиологических данных об изменениях ионной проницаемости клеточной мембраны при взаимодействии медиатора с рецептором. Эти данные весьма однозначно показывают, что у высших организмов ионные эффекты медиаторов не более специфичны, чем у примитивных. Пока дело касается ионных каналов, эффект медиаторного вещества в равной степени избирателен — взята ли исследуемая мишень от организма с высокоразвитым мозгом или от очень простого многоклеточного. Фактическая сторона детально рассматривается Г. Гершенфельдом [166].

Фактом является и древность некоторых, во всяком случае, специфических воспринимающих субстанций. Известна группа алкалоидов, специфически блокирующих реакцию между медиатором и рецептором в синапсах млекопитающих (см. 2). Те же алкалоиды блокируют чувствительность к соответствующим медиаторным веществам на клетках беспозвоночных: действие гамма-аминомасляной кислоты снимается пикротоксином, глицина — стрихнином, ацетилхолина — атропином в одних случаях, тубокурарином — в каких-то других; при этом, кажется, вовсе не обязательно, чтобы у клеток, располагающих такими рецепторами, они участвовали в синаптических функциях.

Приходит на ум пример с другим алкалоидом — колхицином, который оказывает на нейроны весьма специфическое действие, блокируя транспорт веществ по аксону. Никто не питает иллюзий относительно нейротропности колхицина: колхицин взаимодействует с тубулином, а обеспечение тубулином аксонного транспорта есть не более как частный случай внутриклеточных функций, выполняемых построенными из этого белка микротрубочками.

Не вправе ли мы думать, что точно так же и макромолекулы, реагирующие с тубокурарином, стрихнином, бикукуллином и т. д., не появились в процессе эволюционного совершенствования синаптической передачи, а существовали до возникновения нервной системы, выполняя какие-то неизвестные нам клеточные функции?

Несомненный и важный факт заключается, наконец, в том, что клетка может располагать и, как правило, располагает несколькими специфическими рецепторами к разным медиаторным веществам, а нередко и несколькими рецепторами к одному медиатору, которые порой размещаются в разных участках поверхностной мембраны. Единичный характер медиаторного химизма проявляется у нервных клеток только в секреторном плане, рецепции это не касается.

Спекуляции о происхождении постсинаптических рецепторов и их молекулярной эволюции должны исходить из этой реальности.

В связи со сказанным хотелось бы напомнить мысль А. Г. Гинецинского, что у скелетной мышцы позвоночных в процессе эволюции имело место «уточнение хеморецепции» путём сужения фармакологического спектра веществ, способных вызывать в мышце акт возбуждения. «Примитивная соматическая мышца, — писал Генецинский, — не обладает строго избирательной реактивностью к специализированным химическим раздражителям. Она поливалентна и отвечает стереотипным сокращением на многие биологически активные вещества» [14, стр. 5 — 6]. В принципе здесь мыслимы два возможных механизма «уточнения хеморецепции», и без специального исследования нельзя сказать, какова же примитивная ситуация: поливалентна ли единичная рецепторная субстанция, которая затем специализируется, претерпевая молекулярную эволюцию, или имеется исходная множественность рецепторных субстанций, часть которых затем утрачивается. Это вопрос, которым активно занимаются сравнительные фармакологи, и мы вскоре должны получить на него чёткий ответ.

В любом случае ясно, что вопрос о природе и эволюции рецепторной специфичности должен решаться самостоятельно, и решение вопроса о природе медиаторной специфичности нервных клеток мало чем может здесь помочь.

 

7. 6. Заключение

Вэтой последней главе были рассмотрены некоторые следствия, вытекающие из представления о множественном происхождении нейронов и о консерватизме их медиаторного химизма, — а именно следствия, важные для лучшего понимания эволюции нервной системы. Было подчёркнуто, что о медиаторном консерватизме говорится только в том смысле, что в процессе эволюции нейроны наследуют предковый тип химизма независимо от той специализации, которую они приобретают при функциональной дифференциации. В пределах унаследованного типа медиаторный химизм, несомненно, подвержен эволюционным изменениям.

Можно выделить три группы явлений, выражающих эволюционные изменения: 1) появление семейств медиаторов, каждое из которых имеет свой исходный предковый тип химизма; 2) совершенствование механизмов передачи, по-своему выраженное для каждого из медиаторов; и 3) отбор нейронов, т. е. элиминация одних химических типов нейронов и расцвет других. Вероятно, будут названы и другие проявления эволюционных изменений, касающихся химических синапсов. Существенно важно при анализе эволюционных закономерностей придерживаться правильной методологии — считать сравнимыми гомологичные системы нейронов и нервных окончаний.