Разрушительное действие клеток S180

Из всех видов раковых клеток, используемых в научных исследованиях, самыми вирулентными (злокачественными) являются клетки саркомы, носящие лабораторное название S180 («саркома-180»). Выделенные от одной мыши в швейцарской лаборатории, сегодня они культивируются повсеместно. Во всем мире их используют для изучения рака. Они обладают специфическим дефектом, так как содержат необычное число хромосом. Эти клетки выделяют большое количество цитокинов — токсических веществ, разрушающих оболочку клеток, с которыми соприкасаются. Когда клетки S180 вводят мыши, они размножаются так быстро, что масса опухоли удваивается каждые десять часов. Раковые клетки проникают в окружающие ткани и разрушают все, что встречают на пути. Внутри брюшной полости их рост быстро исчерпывает дренажные возможности лимфатической системы. Жидкость, называемая асцитной, скапливается в животе, как в ванне с закрытым сливом. Эта светлоокрашенная жидкость — идеальная среда для роста клеток S180. Они размножаются с угрожающей скоростью, пока не откажет жизненно важный орган или не лопнет крупный кровеносный сосуд, что приводит к смерти.

ПРАВА ЖИВОТНЫХ

В этой книге, и в этой главе в особенности, приводятся ссылки на многочисленные исследования, проводимые на лабораторных мышах и крысах. Я люблю животных, и мне неприятно думать о страданиях, которые они испытывали во время этих экспериментов. До настоящего времени ни защитники прав животных, ни ученые, которые обеспокоены печальным положением лабораторных животных, не могут найти равноценной замены таким экспериментам. Но благодаря им огромное количество детей, мужчин и женщин когда-нибудь будут получать более эффективное и гуманное лечение. И множество животных также получат пользу, потому что они, как и мы, часто болеют раком.

 

Мышь, неподвластная раку

Профессор университета Wake Forest в Северной Каролине, доктор биологических наук Чжэн Цуй (Zheng Cui) изучал не рак, а метаболизм жиров. Для экспериментов ему были нужны антитела, и, чтобы получить их, мышам вводили те самые вредоносные клетки S180. Они провоцировали скопление асцитной жидкости в брюшной полости, что упрощало извлечение антител. Но, увы, ни одной из мышей, которым вводили по нескольку тысяч клеток, не удавалось прожить больше месяца, поэтому стандартная лабораторная процедура требовала непрерывного обновления поголовья. Так было до того момента, пока не произошло странное событие.

Молодой ученый Лия Цин (Liya Qin) сделала инъекции очередной группе мышей. Двести тысяч клеток S180 — обычная доза для этой процедуры. Однако на мышь под номером 6 инъекция не подействовала: у нее сохранился совершенно плоский живот, тогда как из-за жидкости он должен был увеличиться в размерах. Лия Цин сделала еще один укол, и опять неудачно. Чжэн Цуй, который контролировал ее исследование, посоветовал удвоить дозу, но и это не дало результата. Тогда она ввела мыши десятикратную дозу — два миллиона клеток. К ее удивлению, у упорной мыши по-прежнему не наблюдалось ни асцита, ни рака.

Чжэн Цуй, усомнившись в компетентности своей помощницы, решил сделать инъекцию сам. Он ввел животному двадцать миллионов клеток и проследил за тем, чтобы раствор действительно проник в брюшную полость. Прошло две недели, но ничего обнаружено не было! Тогда он попробовал ввести двести миллионов клеток — в тысячу раз больше обычной дозы!— безрезультатно.

Это было похоже на чудо: ни одной мыши после введения клеток S180 не удавалось прожить более двух месяцев. Мышь под номер 6 жила уже восьмой месяц, несмотря на астрономические дозы раковых клеток, которые ей вводили не куда-нибудь, а в живот, где они обычно размножаются быстрее всего! Чжэн Цуй начал подозревать, что они столкнулись с невозможным — с мышью, от природы устойчивой к раку (рис. 2).

В последнее столетие в медицинской литературе сообщалось о случаях, когда пациенты, чей рак считался «смертельным», внезапно выздоравливали и даже более того — полностью излечивались (1 – 7). Однако эти случаи чрезвычайно редки. Кроме того, их трудно исследовать, поскольку они непредсказуемы и не могут быть воспроизведены по требованию. Обычно их объясняют ошибками в диагнозе («Возможно, это был не рак») или отсроченной реакцией на предшествующее лечение («Скорее всего, наконец-то сработала проведенная в прошлом году химиотерапия»).

Рис. 2 . Могучий Мышонок, или мышь номер 6, оказавший сопротивление раку. С любезного разрешения доктора Чжэн Цуй, университет Wake Forest.

Но мне кажется, что в этих необъяснимых исцелениях любой здравомыслящий человек должен признать результат работы каких-то малопонятных механизмов, противодействующих росту раковой опухоли. За последние десять лет некоторые из этих механизмов были обнаружены и исследованы в лаборатории. Мышь номер 6 профессора Чжэн Цуй пролила свет на первый из них: на мощь полностью мобилизованной иммунной системы.

Убедившись в том, что эта знаменитая мышка — ее прозвали Могучий Мышонок (англ. Mighty Mouse – по имени известного мультяшного персонажа) — и в самом деле оказалась стойкой к раку, Чжэн Цуй занялся решением другой задачи. У него был только один Могучий Мышонок, а мыши – обычные мыши – живут самое большее два года. Если Могучий Мышонок умрет, как можно будет исследовать его необычайную резистентность? И что, если этот уникальный самец вдруг заразится каким-нибудь вирусом? Чжэн Цуй уже начал подумывать о сохранении ДНК подопытного животного или о его клонировании — в то время как раз было объявлено о первых успешно клонированных мышах. Но тут один его коллега спросил:

— А вы не думали о размножении?

Мало того что Могучий Мышонок создал семью — с обычной, нерезистентной самкой, — половина его внуков унаследовала сопротивляемость клеткам S180! Точно так же, как и их дедушка, мышата успешно справлялись с двумя миллионами вредоносных клеток, дозой, которая стала привычной в лаборатории. Они спокойно переносили дозу и в два миллиарда клеток S180, что составляло 10% от их массы. Это все равно что ввести человеку 6 — 8 кг исключительно злокачественных раковых клеток.

 

Таинственный механизм

Случилось так, что Чжэн Цуй на полгода покинул свою лабораторию. Когда по возвращении он возобновил эксперименты с резистентными мышами, его постигло серьезное разочарование. Спустя две недели он заметил, что у всех без исключения подопытных мышей стал развиваться асцит. Что случилось? Почему мыши потеряли способность сопротивляться? Несколько дней он постоянно думал об этой неудаче, спрашивая себя, что было сделано не так. Может быть, правы его коллеги, утверждавшие, что открытие на самом деле слишком фантастическое, чтобы в него поверить? Он был настолько разочарован, что не мог даже смотреть на этих мышей. Скорее всего, спустя четыре недели после инъекций все они погибнут... Когда в конце концов он с тяжелым сердцем приподнял крышку резервуара с мышатами, удивлению его не было предела: никакого асцита не было и в помине!

После череды лихорадочных экспериментов появилось объяснение. В определенном возрасте — шесть месяцев для мыши и пятьдесят лет для человека — механизм сопротивления ослаблен. Живот, раздутый асцитом, говорил о том, что рак начал развиваться. Но примерно через две недели (один или два года в человеческом масштабе) организм начал оказывать сопротивление. Опухоль у мышей таяла с каждой минутой и исчезла меньше чем через двадцать четыре часа (один или два месяца в человеческом масштабе). Мыши возвратились к привычным занятиям, включая весьма активную сексуальную жизнь. Впервые науке удалось создать воспроизводимую экспериментальную модель непосредственного регресса рака (8). Однако механизмы, лежащие в основе этого таинственного рассасывания, все еще требовали объяснения. Эту тайну разгадал коллега Чжэн Цуй, доктор наук Марк С. Миллер (Mark S. Miller).

Рассматривая под микроскопом образцы клеток S180, взятых из тканей резистентных мышей, Миллер увидел настоящее поле битвы. Вместо обычных раковых клеток – закругленных, «волосатых» и агрессивных – он увидел гладкие неровные клетки с дырками. С ними сражались клетки иммунной системы — лейкоциты, в том числе и знаменитые «природные киллеры» — NK-клетки (natural killers). С помощью видеомикроскопа Миллеру удалось даже заснять атаку лейкоцитов на S180. И он нашел объяснение загадки. Стойкость мышей обусловлена мощным сопротивлением, которое их иммунная система развивает в ответ на «пришельца (9).

 

Клетки-киллеры – противораковый спецназ

Природные киллеры (NK-клетки) — спецназ иммунной системы. Как и все прочие лейкоциты, они постоянно патрулируют организм в поисках бактерий, вирусов или новых раковых клеток. Но, если другие клетки иммунной системы нуждаются в предварительном знакомстве с возбудителем болезни, чтобы распознать его и бороться с ним, NK-клетки не требуют первичного знакомства с врагом для своей мобилизации. Как только они обнаруживают незваного гостя, они собираются вокруг него, стремясь достичь тесного контакта своих мембран с его мембранами. Войдя в контакт, NK-клетки наводят свое внутреннее «оружие» на цель, как башню танка.

При контакте с поверхностью раковой клетки запускается химическое оружие» клеток-киллеров — перфорины и гранзимы. Молекулы перфоринов образуют поры в мембране чужеродной клетки, через которые гранзимы проникают в клетку. Внедрившись в ядро раковой клетки, гранзимы запускают программу ее самоуничтожения (апоптоза). Иными словами, они отдают раковой клетке приказ совершить самоубийство — приказ, который нельзя не выполнить. Реагируя на этот приказ, ядро разрушается, что приводит к полному уничтожению всей клетки. Обезвреженные останки поступают на переработку макрофагам, которые служат сборщиками мусора иммунной системы и всегда следуют за клетками-киллерами (10, 11).

Как и иммунные клетки резистентных мышей доктора Чжэн Цуй, человеческие NK-клетки способны уничтожить различные типы раковых клеток, в частности клетки рака груди, простаты, легких или толстой кишки (12).

Исследование семидесяти семи женщин с диагнозом «рак молочной железы», которые наблюдались в течение двенадцати лет, показало, насколько важны NK-клетки для выздоровления. В начале исследования образцы опухолей каждой из женщин, взятые в момент постановки диагноза, культивировались вместе с их собственными NK-клетками. У некоторых пациенток NK-клетки не проявляли активности, как будто их природная жизненная сила была загадочным образом ослаблена. У других, в отличие от первых, клетки-киллеры произвели серьезную чистку, что указывало на активность иммунной системы. Двенадцать лет спустя, в конце исследования, почти половина (47%) женщин, NK-клетки которых бездействовали, умерли, а 95% из другой группы были живы (13).

Другие исследования привели к сходным заключениям: чем менее активны NK-клетки и другие лейкоциты, тем стремительнее развивается рак, тем быстрее опухоль распространяется по всему телу в форме метастазов (14) и тем меньше шансов на выживание (15). Активные иммунные клетки играют важную роль в противодействии росту опухолей и распространению метастазов (16, 17).

 

Держим рак в узде

Не болевшая раком шотландка Мэри-Энн на собственном жестоком опыте убедилась, насколько важна иммунная система для предотвращения злокачественных новообразований. Она страдала от почечной недостаточности — это серьезная болезнь, при которой почки не могут фильтровать кровь, в результате чего в организме накапливаются токсины. Мэри-Энн сделали пересадку почки. Год ей удалось прожить почти нормально. Единственное, ей ежедневно приходилось принимать иммунодепрессанты — препараты, подавляющие иммунитет. Как вы, очевидно, поняли, они были призваны ослабить иммунную систему, чтобы организм не отторг пересаженную почку. Прошло еще полгода. Пересаженная почка постоянно ныла, а во время обычной маммографии на левой груди Мэри-Энн был обнаружен аномальный узелок. Биопсия показала в обоих случаях метастазы меланомы — это серьезное раковое заболевание кожи. Однако, вот удивительно, никакой первичной меланомы, которая могла бы стать источником этих метастаз, в анамнезе не было.

Дерматолог Рона Мак-Кай, призванная на помощь хирургами, объяснить этот таинственный случай скрытой меланомы не смогла.

На спасение Мэри-Энн были брошены все силы и средства. Прием иммуноподавляющих средств был остановлен, пересаженную почку удалили. Но было слишком поздно. Через полгода Мэри-Энн умерла от метастазов меланомы, которую так и не нашли.

Вскоре после этого у Джорджа, другого пациента, которому также была сделана пересадка почки, тоже стала развиваться метастазирующая меланома — и тоже без исходной опухоли.

Доктор Мак-Кай не могла объяснить подобное простым совпадением и уж тем более списать на непостижимые тайны медицины. Благодаря регистрации пересаживаемых органов она определила донора (общего) обеих почек. Изъятые органы соответствовали всем медицинским требованиям: никакого гепатита, никакого ВИЧ и тем более никакого рака. Однако доктор Мак-Кай продолжала искать и в конце концов нашла имя этого донора в шотландском реестре больных меланомой. Восемнадцать лет назад донору была сделана операция по удалению крошечной кожной опухоли размером 0,26 см. Затем женщина в течение пятнадцати лет наблюдалась в специализированной клинике. Наконец ее сочли «полностью излеченной». Это произошло за год до ее внезапной смерти, не связанной с той старой, исчезнувшей опухолью. У этой пациентки, которая по всем показателям была «вылечена» от рака, в органах, внешне здоровых, оставались микроскопические опухоли, контролируемые иммунной системой. Эти микроопухоли были пересажены в новые тела Джорджа и Мэри-Энн, иммунные системы которых специально ослабляли, чтобы предотвратить отторжение пересаженных почек. При отсутствии нормально работающей иммунной системы микроопухоли быстро возвращались к своему захватническому поведению.

Распутав эту детективную историю, доктор Мак-Кай убедила своих коллег по отделению трансплантологии перестать давать Джорджу иммунодепрессанты. Вместо этого ему прописали мощные иммуностимуляторы, чтобы организм как можно быстрее сам отторгнул почку, зараженную меланомой. Спустя несколько недель ее удалили. И хотя Джорджу пришлось снова «подсесть» на гемодиализ, через два года он был все еще жив, без всяких признаков меланомы. Как только его иммунная система обрела свою естественную силу, она выполнила свою миссию и подавила опухоли.

 

Природа не читала наших учебников

Опыты профессора Чжэн Цуй продемонстрировали, что лейкоциты мышей способны уничтожить два миллиарда раковых клеток за несколько недель. Через каких-то шесть часов после введения раковых клеток в брюшную полость подопытных животных в бой вступили 160 миллионов лейкоцитов. Короткая битва— всего полдня! — и двадцати миллионов раковых клеток как не бывало! До экспериментов на Могучем Мышонке и его потомстве никто не рискнул бы предположить даже в мечтах, что иммунная система способна до такой степени мобилизоваться. Она способна расправиться с раковой опухолью, составляющей 10% общей массы тела!

Меньше всего были готовы вообразить подобное иммунологи. Распространенное мнение об ограниченности действия иммунной системы, вероятно, помешало бы им обратить хоть малейшее внимание на феноменальное здоровье мыши под номером 6. Так думал и доктор медицинских наук Ллойд Олд, профессор онкоиммунологии Центра рака Sloan-Kettering в Нью-Йорке. Вот что он написал доктору Чжэн Цуй, мало что знавшему об иммунологии до случайной встречи с мышью номер 6: «Мы должны быть рады, что вы не иммунолог. Иначе вы бы, несомненно, без колебаний выбросили эту мышь». Чжэн Цуй ответил ему: «Мы должны быть благодарны природе за то, что она не читала наших учебников!» (19).

Ресурсы организма и его потенциал в борьбе с болезнью все еще довольно часто недооцениваются современной наукой. Конечно, в случае с Могучим Мышонком невероятная сопротивляемость связана с генами. А как же те, кто, возможно, как вы и я, не получил в приданое такие исключительные гены? До какой степени мы можем полагаться на то, что «обычная» иммунная система будет (и сможет) выполнять экстраординарные задачи?

В исследовании, результаты которого были опубликованы в 2007 году в журнале «Nature», изучали иммунологический потенциал обычных мышей, лишенных чудесных способностей Могучего Мышонка. Ученые Вашингтонского университета в Сент-Луисе, возглавляемые Кэтрин Кобел (Catherine Koebel), вводили обычным лабораторным мышам смолу, содержащую вещество (метилхолантрен, methylcholanthrene (MCA)), обладающее более высокой степенью канцерогенности, чем вещества, обнаруженные в дыме сигарет. Как и ожидалось, у одной группы мышей быстро развился смертельный рак. Но в группе выживших мышей рака не было вообще. Исследователи выяснили, что на самом деле эти здоровые мыши являлись носителями раковых клеток, но эти клетки оставались спящими», находясь под контролем иммунной системы. Данные, полученные доктором Кобел, показывают, что, когда иммунная система ослабевает, возрастает вероятность того, что микроопухоли вырвутся на свободу и начнут пролиферировать (20). Описанные выше случаи с Мэри-Энн и Джорджем являются иллюстрацией к этой концепции «спящего рака».

К. Кобел и ее группа впервые продемонстрировали в лабораторных условиях радикально новую концепцию рака. Результаты их исследований наводят на мысль, что рак возникает только из тех клеток, которые нашли «территорию», подходящую для их роста. Это означает, что раковые клетки будут буйно разрастаться только у индивидуумов, чья иммунная система ослаблена. Возможно, именно недостаток естественной защиты позволяет «спящим» раковым клеткам превратиться в агрессивную опухоль.

Эта концепция открывает совершенно новые подходы к лечению рака. Целью должно быть не искоренение опухоли путем действия на сами раковые клетки, а «стабилизация» этих опухолей на очень долгий период времени посредством мобилизации и усиления нашей естественной защиты.

Важность боевой готовности наших лейкоцитов переоценить невозможно. Они являются ключевым элементом, обеспечивающим нашему телу способность противостоять раку и побеждать его. Мы можем активизировать их жизненную силу или, по крайней мере, перестать ее угнетать. «Супермышь» преуспела больше всех остальных, но каждый из нас может «подстегнуть» наши лейкоциты к тому, чтобы они боролись с раком в полную силу. В результате нескольких исследовании показано, что иммунные клетки человека, как солдаты, сражаются лучше, когда:

1) к ним относятся с уважением (они хорошо «питаются» и защищены от токсинов);

2) их командующий имеет «холодную голову» (контролирует свои эмоции и действует взвешенно).

Как мы увидим в дальнейшем, исследование активности клеток иммунной системы (в том числе NK-клеток и лейкоцитов, мишенью которых являются раковые клетки) показало, что она максимальна, когда мы правильно питаемся, находимся в «чистой» окружающей среде и наша физическая активность заставляет работать все тело (а не только мозги и руки). Иммунные клетки также чувствительны к нашим эмоциям. Они активизируются, если наше эмоциональное состояние в норме и мы довольны жизнью и чувствуем единение с окружающими. Это выглядит так, словно наши иммунные клетки мобилизуются лучше всего, когда защищают жизнь, действительно того стоящую. Мы будем встречаться с этими преданными стражами в следующих главах, при изучении естественных подходов к защите организма, используемых при профилактике и лечении рака.

ТАБЛИЦА 1. Что угнетает и что стимулирует иммунные клетки

 

 

Двуликое воспаление

Все живые организмы способны к восстановлению поврежденных тканей. У животных и людей этот процесс запускает воспаление. Диоскорид, греческий хирург I века н. э., описал воспаление такими простыми терминами, что их до сих пор заучивают во всех медицинских школах: rubor, tumor, calor, dolor – покраснение, набухание, жар, боль. За простыми внешними признаками стоят сложные биохимические процессы.

Как только повреждается ткань или орган — в результате пореза, ожога, инфекции или других причин, — к этому месту устремляются тромбоциты. Они выделяют факторы роста, в том числе ТФР, или тромбоцитарный фактор роста. ТФР приводит в боевую готовность лейкоциты, главные действующие лица иммунной системы. Те, в свою очередь, производят ряд других веществ. У этих веществ странные, на слух непосвященного, названия и множество эффектов. Речь идет о цитокинах, хемокинах, простагландинах, лейкотриенах и тромбоксанах, координирующих восстановительные работы. Прежде всего они расширяют сосуды, окружающие поврежденный участок, чтобы облегчить приток иммунных клеток, вызванных на подкрепление. Затем заклеивают ранку, вызывая коагуляцию крови вокруг скопления тромбоцитов. На следующем этапе они делают проницаемой соседнюю ткань, чтобы через нее могли проникнуть иммунные клетки и преследовать «злоумышленников» везде, где только можно. И наконец, они вызывают рост клеток поврежденной ткани. После этого ткань может самостоятельно восстановить недостающую часть и даже сформировать небольшие кровеносные сосуды, чтобы поставлять кислород и питание на «строительную площадку».

Все эти механизмы крайне важны для целостности тела. В нашем организме эти восстановительные процессы запускаются всякий раз, когда он сталкивается (а это неизбежно) с внешней агрессией. Когда описанные выше процессы хорошо отрегулированы, они способны к самоограничению. Это означает, что рост новой ткани останавливается, как только происходит необходимая замена. Иммунные клетки, активизированные для борьбы с «самозванцами», возвращаются в дежурный режим слежения. Это важный шаг, не дающий атаковать здоровую ткань.

В последние годы мы узнали, что рак, как троянский конь, эксплуатирует процесс восстановления, чтобы вторгнуться в организм и привести его к разрушению. Такова обратная сторона воспаления: хотя оно призвано исцелять, создавая новую ткань, оно может пойти по опасному пути и способствовать росту злокачественной опухоли.

 

Раны, которые не заживают

Рудольф Вирхов (Rudolf Virchow) — знаменитый немецкий врач и создатель современной клеточной патологии, науки, изучающей взаимосвязь между болезнью и повреждающими ткань процессами. В 1863 году он наблюдал нескольких пациентов, у которых были признаки развития рака в месте полученного удара или хронического травмирования обувью или инструментом. Под микроскопом он увидел множество лейкоцитов в зоне ракового роста. Он высказал гипотезу о том, что рак — это ошибочно работающий механизм заживления ран. Его описание казалось слишком анекдотичным, слишком поэтическим и никогда не воспринималось всерьез. Через 130 лет доктор медицины, профессор Гарвардской медицинской школы Гарольд Дворак (Harold Dvorak) вернулся к этой гипотезе. В статье «Опухоли: раны, которые не заживают» (26) он приводит весомые аргументы в поддержку оригинальной теории Вирхова. В этой статье он показывает удивительное сходство между естественно возникающим воспалением и процессом ракового роста.

ТАБЛИЦА 2. Некоторые виды рака, напрямую связанные с воспалением

Дворак также отметил, что более одного вида рака из шести напрямую связаны с состоянием хронического воспаления (см. таблицу 2). Это верно для рака шейки матки, который обычно следует за инфицированием вирусом папилломы. Это верно также для рака толстой кишки, который очень часто обнаруживается у людей, страдающих воспалением кишечника. Рак желудка связан с инфицированием бактерией Helicobacter pylori (она также является причиной язвы желудка). Рак печени связан с гепатитом В или С; мезотелиома — с воспалением, вызываемым вдыханием асбестовой пыли; рак легких — с воспалением бронхов, развитию которого способствует активное или пассивное курение.

Спустя почти двадцать лет после новаторской статьи Гарольда Дворака Национальный институт рака (США) выпустил доклад, посвященный исследованиям воспалений, слишком часто игнорируемых онкологами (28). В этом докладе подробно описываются процессы, с помощью которых раковым клеткам удается извратить механизмы исцеления. Если иммунные клетки спешат восстановить повреждения, то раковым клеткам воспаление нужно, чтобы поддержать свой рост. Для этого они начинают в изобилии производить те же самые вещества, о которых мы говорили выше, — цитокины, простагландины и лейкотриены, без которых невозможно естественное заживление ран. Эти вещества действуют наподобие химических удобрений, увеличивающих эффективность воспроизводства — в данном случае воспроизводства раковых клеток. Быстро растущая опухоль использует их не только для собственного развития, но и для того, чтобы сделать окружающие ее барьеры более проницаемыми.

Как видите, тот же процесс, который позволяет иммунной системе восстановить повреждения и преследовать врагов по всему организму, обращен теперь на Пользу раковым клеткам. Они приспособили его для собственного распространения и воспроизводства. Благодаря воспалению раковые клетки проникают в прилегающие ткани, в кровоток и, мигрируя, образуют отдаленные колонии, называемые метастазами.

 

Порочный круг, лежащий в основе рака

Как уже говорилось, в случае нормально заживающих ран умные иммунные клетки останавливают воспроизводство «пожарных» химических веществ после восстановления ткани. В случае с раком воспроизводство этих веществ не прекращается. Избыток противовоспалительных

Рис. 3. Обычный воспалительный процесс. При повреждении ткани туда устремляются клетки иммунной системы. Они отслеживают и разрушают бактерии, а также стимулируют рост новых клеток и кровеносных сосудов, чтобы зарубцевать рану. Как только ткань восстановлена, процессы прекращаются.

Рис. 4. Порочный круг. Раковые клетки — это, по сути, рана, которая не заживает. Они производят вещества, регулирующие межклеточные и межсистемные взаимодействия (цитокины и другие), стимулируя рост опухоли и развитие новых кровеносных судов (ангиогенез).

ингредиентов блокирует естественный процесс, называемый апоптоз — самоубийство клеток. Апоптоз генетически запрограммирован в каждой клетке для предотвращения хаоса вследствие избыточного образования тканей.

В норме апоптоз наступает естественным образом — клетки реагируют на сигналы о том, что их количества уже достаточно для формирования здоровой ткани. При росте раковых клеток этот процесс нарушается, что позволяет опухоли продолжать рост.

Добавляя масла в огонь, опухоли вызывают еще одно нарушение. Они «разоружают» иммунные клетки, находящиеся поблизости. Проще говоря, затягивание воспалительных процессов приводит лейкоциты в смятение (29, 30). Естественные клетки-киллеры нейтрализуются. Они даже не пытаются бороться с опухолью, которая растет в вольготных условиях (31).

Движущей силой роста опухоли является порочный круг, который удается создать раковым клеткам. Побуждая иммунные клетки поддерживать воспаление, опухоль заставляет организм создавать топливо, необходимое для ее роста и последующего вторжения в окружающие ткани. Чем больше опухоль, тем больше очаг воспаления и тем успешнее она поддерживает собственный рост.

Эта гипотеза была полностью подтверждена в недавнем исследовании, результаты которого опубликованы в журнале «Science». Было доказано, что чем успешнее раковым клеткам удается спровоцировать местное воспаление, тем агрессивнее ведет себя опухоль и тем быстрее она распространяется на большие расстояния, в конечном счете достигая лимфатических узлов и давая метастазы (32).

 

Оценка степени воспаления

Понимание механизмов воспалительного процесса, поддерживаемого раком, очень важно. Количественная оценка произведенных опухолью веществ, поддерживающих воспаление (маркеры воспаления), помогает предсказать время жизни больного при многих видах рака (толстой кишки, груди, простаты, матки, желудка и мозга) (33).

В госпитале Глазго (Шотландия) онкологи измеряют маркеры воспаления в крови пациентов с девяностых годов ХХ века. Они установили, что пациенты с самым низким уровнем маркеров имели в два раза больше шансов прожить еще несколько лет по сравнению с другими. Эти маркеры дают гораздо более точный прогноз выживания, чем состояние здоровья пациента во время постановки диагноза (34 – 36). Получается, что наличие или отсутствие воспаления является главным фактором, определяющим здоровье. Это верно, даже когда воспаление не кажется серьезным и не дает видимых симптомов, таких как боль в суставах или сердечно-сосудистые заболевания.

Другие исследования показали, что люди, регулярно использующие противовоспалительные средства (адвил, нурофен, ибупрофен и т. д.), менее подвержены заболеванию раком, чем те, кто не делает этого (37 — 39). К сожалению, эти лекарства оказывают и побочное Действие: риск заработать язву желудка или гастрит довольно высок. Большие надежды вначале возлагали на такие новые противовоспалительные средства, как виокс и целебрекс. Они являются ингибиторами губительного фермента, который вырабатывают опухоли, чтобы ускорить свою экспансию. В нескольких исследовательских проектах изучали защитное действие этих лекарств и получили весьма обнадеживающие результаты. Однако сопутствующее им повышение риска сердечнососудистых заболеваний, выявленное в 2004 году, в значительной степени погасило ранний энтузиазм, и эти препараты при терапии рака не используются.

 

«Черный рыцарь» рака

В настоящее время установлена «ахиллесова пята» механизма, с помощью которого рак поддерживает воспаление. В лаборатории Майкла Карина (Michael Karin), профессора Калифорнийского университета в Сан-Диего, исследователи, работавшие в содружестве с Немецким исследовательским объединением (Deutsche Forschungsgemeinschaft), выявили эту «ахиллесову пяту» в опытах на мышах. Оказалось, что рост и распространение раковых клеток в значительной степени зависят от одного-единственного химического вещества, выделяемого раковыми клетками, — некоего «черного рыцаря» опухолевого роста, фактора, без которого опухоли становятся значительно более слабыми. Этот фактор называется «ядерный фактор — каппа Б» или «NF-kB». Блокирование его активности делает большинство раковых клеток снова «смертными» и предотвращает образование метастазов (40). Ключевая роль фактора NF-kB при раке настолько признана в настоящее время, что Альберт Болдуин (Albert Baldwin), профессор Университета Северной Каролины, утверждает в журнале «Science», что «практически любое лекарство, предотвращающее рак, является ингибитором фактора NF-kB» (41).

В действительности существует много естественных методов, способных блокировать разрушительные последствия этого «спускового крючка». Та же статья в «Science» не без иронии отмечает, что вся фармацевтическая промышленность сегодня ищет средства, ингибирующие NF-kB, хотя многие из них уже широко известны. Статья приводит только два примера: катехины, содержащиеся в зеленом чае, и ресвератрол, присутствующий в красном вине (42). На самом деле существует достаточно много подобных веществ, содержащихся в пище, и некоторые из них еще более активны. Мы пройдемся по этому списку более подробно в главе, описывающей антираковые продукты.

 

Стресс подливает масла в огонь

Есть одна причина, вызывающая избыточное образование воспалительных веществ, которую редко упоминают при обсуждении связанных с раком проблем. Это постоянные чувства беспомощности и отчаяния, которые никак не отпускают. Такое эмоциональное состояние сопровождается изменениями в секреции норадреналина (известного как гормон «бей или беги») и кортизола — «гормона стресса» Эти гормоны готовят организм к возможной ране, в частности посредством стимуляции синтеза необходимых для ее заживления факторов воспаления. Одновременно эти гормоны исполняют и роль «удобрения» для латентных или уже развившихся раковых клеток (43, 44).

Открытие ключевой роли воспаления для роста и распространения рака произошло относительно недавно. Поиск в главной научной базе медицинских данных Medline статей, посвященных связи воспаления и рака, показывает, что интерес ученых к этой концепции еще только пробуждается. Это одна из причин, почему шаги, которые мы могли бы предпринять, чтобы контролировать воспаление, редко упоминаются в получаемых нами рекомендациях по профилактике и лечению рака. Кроме того, противовоспалительные препараты имеют слишком много побочных эффектов, чтобы быть удачным решением проблемы. Однако доступные каждому естественные подходы позволяют ослаблять воспаление. Эти простые действия — устранение из окружающей нас среды вызывающих воспаление токсинов, применение противораковой диеты, стремление к эмоциональному равновесию и удовлетворение потребностей тела в физической активности. Мы вернемся к этим вопросам в следующих главах.

Маловероятно, что наши врачи будут предлагать эти подходы. Изменения в образе жизни, по определению, не могут быть запатентованы. Следовательно, они не являются лекарствами и на них не выписывают рецептов. И большая часть врачей не считает, что это относится к сфере их компетенции. Напрашивается вывод о том, что все эти задачи нам предстоит решать самим.

ТАБЛИЦА 3. Основные факторы, влияющие на воспаление

 

 

Победить, как Жуков под Сталинградом

При описании борьбы с раком часто используют военные метафоры. Для меня в этой связи нет более точного сравнения, чем сравнение с одним из величайших сражений Второй мировой войны.

Лето 1942 года. В окрестностях Сталинграда Гитлер собирает мощнейшую в истории человечества разрушительную силу. Более миллиона закаленных в боях солдат, десятки тысяч орудий, тысячи самолетов... А с другой стороны — плохо оснащенная Советская армия, в большинстве своем состоящая из гражданских лиц, которые до войны никогда не держали в руках оружия, но которые не задумываясь пошли защищать свою страну, свой дом, семью. В ожесточеннейших боях советские войска, поддерживаемые населением, продержались до осени. Несмотря на проявляемый ими героизм, людей катастрофически не хватало. Казалось, что победа нацистов — это вопрос времени. И тут маршал Жуков, которого в августе Ставка направляет для оказания помощи фронтам и координации их действий, полностью меняет стратегию. Вместо того чтобы продолжать лобовую атаку, не имевшую уже никаких шансов, он концентрирует внимание на тылах противника. Именно здесь располагались части, обеспечивавшие снабжение продовольствием нацистских войск. Состоявшие из румын и итальянцев, значительно менее дисциплинированные и менее боеспособные, они не могли долго противостоять атакам русских. Это отвлекло значительные силы, предназначенные для захвата Сталинграда. Вы думаете, это мелочь? Позвольте разубедить вас в этом. Как только продовольственные поставки для армии прекращаются, она становится недееспособной и капитулирует. В феврале 1943 года немецкие войска были отброшены, теперь уже навсегда. Сталинградская битва стала поворотным моментом в ходе Второй мировой войны. Она ознаменовала начало отступления «нацистского рака» по всей Европе (45).

Солдаты прекрасно знают о стратегической важности продовольственных поставок на фронт. Однако значимость этого аспекта при лечении рака долгое время не была очевидна для онкологов. Возможно, не случайно, что первым, кто обратил на это внимание, стал военный хирург.

 

Проницательность военного хирурга

В шестидесятых годах прошлого века офицер медицинской службы американского флота доктор Джуда Фолкман (Judah Folkman) работал над изобретением способов консервации свежей крови, необходимой для хирургических операций в условиях многомесячного похода на ядерных авианосцах. Чтобы проверить свой метод консервации, Фолкман провел эксперимент с целью узнать, может ли сохраненная кровь обеспечить жизнедеятельность небольшого органа. Он поместил щитовидную железу кролика в стеклянную колбу с кровью. Оказалось, что кровь могла поддерживать орган в живом состоянии. Вопрос заключался в том, сможет ли эта система работать так же хорошо с клетками, которые быстро размножаются, например во время процесса заживления? Чтобы получить ответ, Фолкман ввел в щитовидную железу раковые клетки, известные своим быстрым циклом воспроизводства.

Его ожидал сюрприз. Введенные клетки образовывали опухоли, однако размер этих опухолей не превышал булавочной головки. Сначала он подумал, что клетки мертвы. Но затем эти же клетки, подсаженные в мышей, быстро превратились во впечатляющих размеров опухоли, не оставлявшие никакой надежды. В чем же различие между щитовидной железой кролика, заключенной в пробирке, и живыми мышами? Ответ лежал на поверхности: опухоли, развивающиеся в мышах, были пронизаны кровеносными сосудами, в отличие от микроопухолей в щитовидной железе, изолированной в стеклянной колбе. Это наблюдение привело к заключению, что злокачественная опухоль просто не может расти, если не заставит работать на себя кровеносные сосуды.

Одержимый этой гипотезой, Фолкман нашел ей множество доказательств из своей хирургической практики. Все раковые опухоли, которые он оперировал, в изобилии были испещрены хрупкими и искривленными кровеносными сосудами. И выглядели они так, будто кто-то сделал их на скорую руку.

Рис. 5. Ангиогенез , или неоваскуляризация, — это быстрый рост новых кровеносных сосудов. Этот процесс превращает небольшую, обычно безопасную группу атипичных клеток (локальную опухоль) в большую опухоль, которая может распространиться на другие органы. Вмешательство (диета или иные) в процесс создания новых кровеносных сосудов может предотвратить рост опухоли (она будет находиться в состоянии покоя). При некоторых обстоятельствах своевременное вмешательство может даже заставить существующую опухоль уменьшиться (46, 47).

Фолкману не понадобилось много времени, чтобы понять: ни одна живая клетка не сможет жить, если она не будет контактировать с крошечными кровеносными сосудами — нитями тоньше человеческого волоса, называемыми капиллярами. По капиллярам в клетки поступают необходимые кислород и питание, и по ним же уносятся отходы клеточного метаболизма. Раковые клетки тоже нуждаются в питании, и им тоже нужно избавляться от отходов. Таким образом, чтобы опухоли могли выжить, они должны быть пронизаны сосудами. Но так как опухоли растут стремительно, нужно заставить кровеносные сосуды расти очень быстро. Фолкман назвал это явление ангиогенез, от греческих слов «ангио» — сосуд и «генезис» — рождение.

Кровеносные сосуды, как правило, — стабильная структура. Клетки их стенок, за исключением особых обстоятельств, не создают новые ответвления. Кровеносные сосуды растут, когда есть потребность залечить раны, и после менструации. Этот механизм «нормального» ангиогенеза способен к саморегуляции и хорошо управляем. Естественно установленные для него границы предотвращают создание хрупких сосудов, которые кровоточили бы слишком легко. Чтобы расти, раковые клетки приспосабливают способность организма создавать новые сосуды для собственных нужд. Фолкман понял: один из способов противостоять росту раковых клеток состоит в том, чтобы помешать захвату сосудов, и тогда размер опухоли будет не больше булавочной головки. Атакуя кровеносные сосуды, создаваемые раковыми клетками, а не сами раковые клетки, мы сможем «иссушить» опухоль и, возможно, даже заставим ее уменьшиться.

 

Через пустыню

В научном сообществе никто не хотел поддерживать эту теорию «водопроводчика», придуманную хирургом. О нем говорили примерно так: «Фолкман? Да он простой трудяга, при операциях имеющий дело с системами дренажа, и скорее всего он ничего не знает о биологии рака!» Однако в послужном списке Фолкмана была работа в Гарвардской медицинской школе, и некоторое время он заведовал хирургическим отделением в известной детской больнице. Учитывая это, в 1971 году журнал «New England Journal of Medicine» согласился опубликовать его эксцентричную гипотезу (48).

Позже Фолкман пересказал разговор, состоявшийся между ним и его коллегой по клинической лаборатории профессором Джоном Эндерсом, нобелевским лауреатом по физиологии и медицине. Фолкман спросил его:

— Может, я слишком подробно написал о своих идеях? Не скопируют ли их лаборатории-конкуренты, ведь такие случаи уже бывали?

Затянувшись трубкой, Эндерс улыбнулся:

— Думаю, вы полностью защищены от кражи интеллектуальной собственности. Никто вам не верит!

И в самом деле, статья Фолкмана не получила откликов. Хуже того, его коллеги начали публично демонстрировать свое неодобрение. Они шумно вставали и покидали зал, когда Фолкман выступал на конференциях. Они шептались о том, что он якобы подтасовал результаты исследований, чтобы подтвердить свои теории. И что уж совсем оскорбительно для врача, они называли его шарлатаном. «Добившись блестящих результатов как хирург, — говорили они,— доктор Фолкман сбился с пути!» Его начали избегать даже студенты. Они не хотели ставить под удар свою будущую карьеру, связываясь с этим чудаком.

В конце семидесятых Фолкман лишился должности заведующего отделением. Казалось бы, чем не повод впасть в глубокую депрессию? Однако Фолкман не отступил. Вот как он объяснил это двадцать лет спустя:

— Я знал нечто, чего не знал никто другой, и я был практикующий хирург. В конце концов, критиковали меня не хирурги, а в большинстве своем академические ученые, и я знал, что многие из них никогда не видели рака, кроме как в лабораторной пробирке, — в этом-то и было их слабое место. Я имел возможность убедиться в том, что опухоль растет в трех измерениях и что она пронизана кровеносными сосудами, где бы ни находилась. Как ученый я понимал, что представление о локальном раке и быстро разрастающейся опухоли скоро изменится. Поэтому я продолжал говорить: «Мои идеи, я думаю, правильные, просто людям понадобится некоторое время, чтобы убедиться в этом» (49).

Буквально по кирпичику, проводя эксперимент за экспериментом, Джуда Фолкман вырабатывал ключевые тезисы своей теории рака:

   1. Микроопухоли не могут превратиться в опасные Раковые образования без создания питающей их кровеносной сети.

   2. Чтобы создать её, они производят химическое вещество, называемое ангиогенин, которое активирует рост новых сосудов.

   3. Новые клетки опухоли, распространяющиеся на остальные части тела — метастазы, — опасны только в случае, если они смогут привлечь к себе новые кровеносные сосуды.

   4. Большие первичные опухоли образуют метастазы. Но, как в любой колониальной империи, они не дают «отдаленным территориям» играть хоть сколько-нибудь важную роль. Чтобы заблокировать рост новых кровеносных сосудов (в метастазах), они производят другое химическое вещество — ангиостатин. Вот почему иногда после хирургического удаления первичной опухоли внезапно начинают появляться метастазы.

Итак, все ясно, но большинству ученых эта идея все равно казалась слишком простой. «Должно быть, это ересь», — твердили они, и их можно понять. К гипотезе доктора Фолкмана нельзя было отнестись серьезно, пока не был объяснен механизм, с помощью которого опухоли берут под свой контроль существующие кровеносные сосуды и создают новые. Требовались доказательства существования таких веществ, как ангиогенин и ангиостатин.

 

Иголка в стоге сена

Профессора Фолкмана критика не сломила. Но что еще более важно, он не терял уверенности в том, что его коллеги признают его идеи, как только получат доказательства. Он, вероятно, черпал вдохновение в высказывании Шопенгауэра: «Все истины проходят три стадии. Сначала их высмеивают, затем яростно критикуют и, наконец, принимают как нечто само собой разумеющееся».

Ангиогенин и ангиостатин? Фолкман поставил перед собой задачу доказать существование этих веществ. Но как их найти среди тысяч различных белков, которые производит растущая злокачественная опухоль? Это все равно что искать иголку в стоге сена...

После череды неудачных попыток у Фолкмана опустились руки. И тут к нему пришла удача.

В лаборатории вместе с ним работал молодой хирург Майкл О'Рейли (Michael O’Reilly). Он-то и предложил поискать ангиостатин в моче мышей, устойчивых к метастазам. Упорства Майклу было не занимать. За два года он отфильтровал сотни кварт мышиной мочи (позже он рассказывал о ее ужасном запахе) и наконец нашел то, что искал: белок, блокирующий рост кровеносных сосудов. Прежде всего он протестировал его на курином эмбрионе (кровеносные сосуды в нем развиваются очень быстро). Момент истины настал — рост сосудов удалось остановить. Теперь можно было проверить вещество на живых мышах, чтобы увидеть, действительно ли оно способно предотвратить развитие рака в живом теле.

О'Рейли взял двадцать мышей и пересадил им активные раковые клетки. Он знал, что метастазы этого вида рака быстро распространяются и после удаления основной опухоли обычно оккупируют легкие. Удалив опухоль, он ввел ангиостатин одной половине мышей, а другую оставил в покое, позволив событиям развиваться своим чередом. Через несколько дней у мышей из второй группы появились явные признаки болезни. Пришло время проверить теорию Фолкмана.

Фолкман знал, что ему никто не поверит на слово, даже если результаты будут положительными, поэтому он пригласил в свою лабораторию всех желающих для наблюдений за опытом. В присутствии собравшихся О'Рейли вскрыл грудную клетку первой мыши, не получившей лечения. Ее легкие были черными от метастазов. Затем он вскрыл другую мышь — ту, которой ввели ангиостатин. Ее легкие, совершенно здорового розового цвета, не показывали признаков рака.

Тот день был поистине триумфальным! Все мыши, получившие ангиостатин, оказались здоровыми! В 1994 году, после двадцати лет насмешек, результаты исследований были опубликованы в журнале «Cell» (50). Ангиогенез стал основным направлением в исследовании рака.

 

Открытие исключительной важности

Позже Фолкман смог доказать, что ангиостатин может остановить рост нескольких видов рака. К общему удивлению научного сообщества, на фоне ангиостатина наблюдалось даже уменьшение имеющихся опухолей. Вспомните Сталинградскую битву: как только маршал Жуков пресек поступление продовольствия в лагерь противника, нацисты стали отступать. Точно так же и опухоли, лишившись подпитки из кровеносных сосудов, начали сжиматься. Уменьшенные до микроскопического размера, они стали безобидными. Кроме того, было установлено, что ангиостатин, атакуя новые кровеносные сосуды, не затрагивал уже существующие. Но главное, он никак не влиял на здоровые клетки тела, в отличие от традиционных способов лечения рака, таких как химиотерапия и радиотерапия. Говоря по-военному, это вещество не вызывало сопутствующих разрушений, а значит, его можно было отнести к числу щадящих способов лечения. Как было написано в статье, опубликованной в журнале «Nature Medicine»: «Регресс первичных опухолей без токсических побочных эффектов ранее не был описан». За такой лаконичностью, свойственной научному лексикону, поверьте, лежит волнение, которое указывает на исключительное открытие (51).

Фолкман и О'Рейли доказали роль ангиогенеза в метаболизме рака. Они коренным образом изменили наш взгляд на лечение рака. Если мы сможем управлять врагом, нападая на линии коммуникации, то следующий шаг предсказуем: надо спланировать долгосрочное лечение, подрывающее попытки опухоли создавать кровеносные сосуды. Это лечение можно объединить с ударами «тяжелой артиллерии» (химиотерапии и радиотерапии). Важно учесть, что планирование долгосрочного лечения требует терапии «бездействующих опухолей» по двум причинам: чтобы защититься от рецидивов после ранее проведенного лечения и чтобы избежать развития метастазов после хирургической операции.

 

Защитные механизмы, блокирующие ангиогенез

Сегодня фармацевтическая промышленность выпускает множество лекарств, подобных ангиостатину (например, авастин). Но следует знать, что их употребление не в комплексе с другими средствами не приносит желаемых результатов. Да, действительно, удается замедлить рост определенных раковых новообразований, а у некоторых больных даже наблюдается сокращение размеров опухоли, но, увы, результат не столь очевиден, как у лабораторных мышей. Кроме того, даже если препараты, препятствующие ангиогенезу, действуют мягче, чем химиотерапия, у них оказалось больше побочных эффектов, чем ожидалось. Долгожданную панацею получить не удалось. Но это и не удивительно. Рак — многомерная болезнь, которая редко сдается под напором какого-то одного вида лечения. Как и в случае с тройной терапией при СПИДе, для наилучших результатов нужно объединить несколько видов лечения.

Факт остается фактом, контроль ангиогенеза является главной проблемой при лечении рака. Как альтернатива будущей панацее, существуют естественные подходы, оказывающие ощутимое воздействие на ангиогенез без побочных эффектов. И эти подходы могут быть объединены с обычными видами лечения:

   1. Соблюдение диеты. Недавно были открыты натуральные продукты, приостанавливающие процесс ангиогенеза (некоторые виды грибов, определенные сорта зеленого чая, специи и травы) (52 — 54).

   2. Любые меры, способствующие уменьшению воспаления — прямой причины роста новых кровеносных сосудов (см. главу 8) (55, 56).

Рак — завораживающее и извращенное явление. Он заимствует свой пугающий интеллект у наших жизненных функций, чтобы совратить их и в конце концов повернуть против самих себя. Недавние исследования показали, как это происходит. Поддерживая ли воспаление или создавая кровеносные сосуды, рак имитирует основополагающую способность организма к регенерации, стремясь к противоположному результату. Рак — это антитеза здоровью, негатив нашей витальной силы. Но это не означает, что рак неуязвим. На самом деле он уязвим, и наша иммунная система знает, как использовать эту уязвимость. На форпостах защиты организма стоят иммунные клетки — в том числе и клетки-киллеры, — представляющие собой мощные «химические войска», которые постоянно пресекают попытки рака пустить корни. Все факты подтверждают это: все, что усиливает наши драгоценные иммунные клетки, одновременно препятствует росту раковых образований.

Стимулируя иммунную систему, борясь с воспалением (с помощью питания, физических упражнений и эмоционального равновесия) и с ангиогенезом, мы приостанавливаем распространение рака. Задействуя параллельно традиционные медицинские средства, мы можем увеличить ресурсы тела. Цена, которую надо заплатить, — жить более осознанной, более уравновешенной и, в конце концов, более красивой жизнью.