Глава 8

Видеть – значит верить

Обоняние дразнит аппетит, слух помогает спасти отношения с партнером, а зрение – это вера. Органы чувств говорят нам, что реально, а что нет, и в этом мы больше всего полагаемся именно на глаза. Что это – биологическая случайность, просто попутный результат эволюции наших органов чувств и мозга? Если бы собака могла делиться с нами своими мыслями не только лая или помахивая хвостом, она бы, возможно, заявила: «Нюхать – значит верить». А когда летучая мышь завтракает насекомым, поймав его во мраке благодаря эху его ультразвуковых поскрипываний, она наверняка думает: «Слышать – значит верить». Так или нет?

А может быть, то предпочтение, которое мы отдаем зрению, коренится не в биологии, а глубже, в законах физики? Прямые линии лучей, должным образом преломленные хрусталиком глаза, передают пространственные взаимоотношения между частями воспринимаемого объекта. К тому же в зрительных образах содержится столько информации, что ими не так-то просто манипулировать, к примеру, для создания фальшивок. (Во всяком случае, так было до эпохи компьютеров.)

Как бы там ни было, зрение всегда играло центральную роль в наших верованиях и убеждениях. В житиях многих христианских святых описывается, как божественные видения (апокалиптические или вполне мирные) нередко обращали язычников в верующих. В отличие от религии наука должна применять методы, основанные на четких формулировках и эмпирической проверке гипотез. Но и науку могут подталкивать вперед визуальные откровения – внезапные и простые картины чего-то удивительного. Иногда научный поиск сводится к тому, чтобы суметь увидеть.

В этой главе я расскажу об инструментах, которые создали нейробиологи, чтобы приподнять покров скрытой реальности. Возможно, это покажется вам ненужным отступлением от нашей главной темы – мозга. Но я надеюсь убедить вас в обратном. Военные историки смакуют хитроумные тактические ходы, придуманные гениальными полководцами, однако в исторической перспективе понятно, что куда важнее в военном деле оказываются технические новшества. Изобретение огнестрельного оружия, истребителя и атомной бомбы – все это каждый раз полностью меняло лицо войны.

Вот и историки науки превозносят великих ученых и их революционные открытия, при этом гораздо меньше славят создателей научных приборов, хотя влияние этих изобретений на развитие знания порой бывает не менее существенным. Многие из важнейших научных открытий явились прямым следствием таких изобретений. Так, в XVII веке Галилео Галилей усовершенствовал телескоп, сделав увеличение из трехкратного тридцатикратным. Наведя это оптическое устройство на Юпитер, он обнаружил вращающиеся вокруг него спутники, что перевернуло традиционные представления, согласно которым все небесные тела вращаются вокруг Земли.

В 1912 году физик Уильям Лоренс Брэгг продемонстрировал, как применять рентгеновские лучи для того, чтобы определять положение атомов в кристаллической решетке, а три года спустя, в двадцатипятилетнем возрасте, он получил за свою работу Нобелевскую премию. Позже именно рентгеновская кристаллография позволила Розалинд Франклин, Джеймсу Уотсону и Фрэнсису Крику открыть структуру ДНК, знаменитую двойную спираль.

Слышали анекдот про двух экономистов, идущих по улице? «Гляди-ка, вон на тротуаре валяется двадцатка!» – восклицает один. «Не будь дураком, – отвечает другой, – если бы там и правда лежали двадцать баксов, кто-нибудь давно бы их подобрал». Эта шутка обыгрывает так называемую гипотезу эффективности рынка (ГЭР), довольно спорную систему взглядов, согласно которой не существует справедливого и надежного метода инвестирования, который позволил бы получить прибыль выше среднерыночной. (Не отвлекайтесь, вы скоро увидите связь с нашей темой.) Разумеется, существуют ненадежные способы превысить среднерыночную прибыль. Углядев в новостях материал о какой-то компании, можно накупить ее акций и потом радоваться, когда они пойдут вверх. Но вероятность этого – не выше, чем вероятность под утро уйти из ласвегасского казино с выигрышем. А еще есть нечестные способы обогнать рынок. Скажем, если вы работаете в фармацевтической фирме, не исключено, что вы первым узнаете: такое-то лекарство успешно прошло клинические испытания. Но если вы купите акции своей компании на основе таких недоступных широкой публике сведений, вас могут привлечь к суду по обвинению в корыстном использовании инсайдерской информации.

Ни те, ни другие методы не подходят под критерии ГЭР, подразумевающие справедливость и надежность. Можно предположить даже, что таких методов вовсе не существует. Профессиональные инвесторы ненавидят такие заявления, предпочитая думать, что они преуспевают благодаря собственной сметливости. Но ГЭР уверяет: либо им повезло, либо они, скажем уж прямо, оказались не очень-то чистоплотны в делах.

Эмпирические доводы за и против ГЭР многообразны и сложны, но ее теоретическое обоснование достаточно просто. Если новая информация указывает на то, что акции поднимутся в цене, то первые же инвесторы, узнавшие эти сведения, волей-неволей создадут на рынке ситуацию, когда эти акции будут продаваться дороже. А следовательно, заключает ГЭР, на рынке попросту не останется выгодных инвестиционных возможностей, точно так же, как вы никогда (ну, почти никогда) не увидите двадцатидолларовую бумажку, спокойно валяющуюся на тротуаре.

При чем же тут нейронаука? Вот вам еще один анекдот. «Слушай, я тут придумал гениальный эксперимент!» – говорит один ученый другому. «Не будь идиотом, – отвечает тот. – Если бы такой эксперимент можно было провести, кто-нибудь уже давно бы это сделал». В этом диалоге есть доля истины. Научный мир полон умных и трудолюбивых людей. Гениальные эксперименты, как и двадцатидолларовые банкноты, на дороге не валяются. Вокруг рыщет масса ученых, и почти все из возможных гениальных экспериментов уже проведены. Я даже готов предложить гипотезу эффективности науки (ГЭН): не существует справедливого и надежного научного метода, который позволил бы превзойти средние результаты в науке.

Как же ученым удается совершать по-настоящему великие открытия? Александр Флеминг открыл пенициллин (и дал ему название) после того, как обнаружил, что одна из бактериальных культур в его лаборатории случайно оказалась зараженной плесневым грибком, вырабатывающим этот антибиотик. Революционные прорывы такого рода – во многом плод счастливого стечения обстоятельств. Если вы ищете более надежный метод, поищите в области «нечестного». И тут вам помогут технологии наблюдения и измерения.

Прослышав, что в Голландии изобрели телескоп, Галилей быстренько смастерил собственный. Он экспериментировал с различными линзами, научился самостоятельно шлифовать стекло и в конце концов стал конструировать лучшие телескопы в тогдашнем мире. Эта деятельность позволила ему занять уникальное положение, благодаря которому он мог совершать астрономические открытия эффективнее, чем коллеги: ведь у него появилась возможность изучать небосвод с помощью прибора, которого у них не было. Если вы – ученый, покупающий необходимые для работы приборы, вы можете обойти своих конкурентов, добиваясь большего финансирования, чем они. Но еще сильнее вы их обгоните, если сами сконструируете прибор, который не купить ни за какие деньги.

Допустим, вы придумали гениальный эксперимент. Как узнать, осуществил его уже кто-нибудь или нет? Справьтесь в литературе. Если никто его не делал, лучше хорошенько подумать, отчего это так. Может быть, это не такая уж и гениальная идея. А может быть, его не проводили лишь потому, что тогда не существовало нужных технологий. И если вам посчастливится получить доступ к соответствующей аппаратуре, то вы, быть может, сумеете провести этот эксперимент первым в истории.

Моя гипотеза эффективности науки объясняет, почему некоторые ученые проводят основную часть времени, разрабатывая новые технологии, а не полагаясь на те, которые они могут приобрести за деньги. Таким путем они пытаются добиться «нечестного преимущества». В своем трактате «Новый органон» (1620) Фрэнсис Бэкон писал:

Было бы неразумной фантазией утверждать, будто нечто такое, что еще никогда не совершалось, может быть совершено без помощи средств, каковые еще не были никогда испробованы.

В таком утверждении кроется противоречие.

Я бы усилил эту максиму:

Стоящие вещи, которых пока никто не сделал, можно сделать лишь с помощью средств, которые пока не существуют.

Именно в период возникновения таких новых средств – когда изобретаются новые технологии – мы наблюдаем революционные скачки в науке.

Чтобы находить коннектомы, нам нужно создать устройства, позволяющие получать четкие изображения нейронов и синапсов в обширном поле зрения. Это откроет новую главу в истории нейронауки, которую, быть может, лучше рассматривать не как ряд великих идей, а как череду великих открытий, каждое из которых позволяло перескочить некогда считавшийся непреодолимым барьер, мешавший наблюдать те или иные свойства мозга. Сегодня утверждение, что мозг состоит из нейронов, кажется банальным, однако путь к этой идее оказался весьма тернист. По элементарной причине – долгое время нейроны попросту не удавалось разглядеть.

* * *

В 1677 году Антони ван Левенгук, голландский купец, торговавший сукном, а позже ставший ученым, первым в мире увидел живой сперматозоид. Левенгук, совершив свое открытие с помощью самодельного микроскопа, не до конца осознал его важность: он не доказал, что именно сперматозоиды (а не семенная жидкость, в которой они плавают) являются репродуктивными агентами. И он понятия не имел о процессе оплодотворения, в ходе которого соединяются яйцеклетка и сперматозоид. Однако Левенгук вымостил путь для своих последователей, и в этом смысле его работа знаменует собой начало новой эпохи в науке.

Три года спустя Левенгук рассматривал в свой микроскоп каплю озерной воды. Он увидел движущиеся в ней крошечные объекты и решил, что они живые. Ученый нарек их анималькулами («маленькими зверьками») и написал о них в лондонское Королевское научное общество. Ныне мы привыкли к мысли о существовании микроорганизмов, и нам трудно вообразить, как потрясли они современников великого голландца. В то время сообщения Левенгука сочли столь фантастическими, что его даже заподозрили в фальсификации научных результатов. Чтобы развеять эти опасения, он направил в Королевское научное общество письма с «показаниями» восьми свидетелей, в том числе трех священников, адвоката и врача. Спустя несколько лет его открытие наконец признали, а затем Левенгук был удостоен высокой чести – он стал членом Королевского общества.

Иногда Левенгука именуют отцом микробиологии. В XIX веке эта область науки приобрела громадное практическое значение: именно тогда Луи Пастер и Роберт Кох продемонстрировали, что микробы могут служить причиной болезней. Микробиология, в свою очередь, сыграла решающую роль в развитии клеточной теории, краеугольного камня современной биологии. Согласно основным положениям этой теории, сформулированным еще в XIX столетии, все организмы состоят из клеток. Микроорганизмы же состоят всего из одной клетки.

Большинство членов Королевского научного общества обладали неплохим достатком и потому – досугом для интеллектуальных занятий. Левенгук родился в небогатом семействе, но к сорока годам он уже имел достаточно большой доход, чтобы уделять время науке. Он не учился в университете, не знал ни латыни, ни греческого. Каким же образом этот самоучка скромного происхождения достиг столь многого?

Левенгук не изобретал микроскопа: эта честь принадлежит мастерам-оптикам, трудившимся в конце XVI века. Как и современные микроскопы, первые такие приборы являлись, по сути, комбинацией многочисленных линз, но давали увеличение всего в 20–50 раз. Между тем устройства Левенгука десятикратно улучшили этот показатель с помощью всего одной линзы, но очень мощной. Мы толком не знаем, как он научился делать такие замечательные линзы: голландец хранил свои методы в секрете. Это и было «несправедливым преимуществом» Левенгука: он делал микроскопы лучше, чем его коллеги и конкуренты.

Со смертью Левенгука его методы оказались утрачены. Позже, уже в XVIII столетии, благодаря техническим усовершенствованиям удалось сконструировать многолинзовый («комбинированный») микроскоп мощнее левенгуковского. Ученые смогли подробнее разглядеть строение растительных и животных тканей, что привело к повсеместному признанию клеточной теории в XIX веке. Однако эта теория начинала буксовать, когда ученые пытались описать с ее помощью мозг. Микроскописты могли увидеть тела нейронов и ветви, которые тянутся между ними. Но уже на небольшом расстоянии от тела клетки они теряли следы отдельных отростков, видя лишь плотную мешанину ветвей. Никто не знал, что происходит там, вдали от тела нейронной клетки.

Проблему помогло решить еще одно революционное открытие. Его совершил во второй половине XIX века итальянский врач Камилло Гольджи. Он разработал особый метод окрашивания мозговой ткани, благодаря которому удавалось пометить небольшое количество нейронов: при этом основная их часть оставалась неокрашенной и, следовательно, как бы невидимой для исследователя. Рис. 26 может показаться вам слишком «перенаселенным», однако на нем все-таки видны очертания лишь отдельных нейронов. Научный соперник Гольджи, итальянский нейроанатом Сантьяго Рамон-и-Кахаль, наверняка наблюдал что-то такое в собственный микроскоп, когда рисовал картинку, показанную на рис. 1.

Метод, разработанный Гольджи, необычайно продвинул науку вперед. Чтобы оценить это продвижение, давайте представим себе, что ветви нейронов – это переплетенные спагетти. (Я уже предлагал такое сравнение, но сейчас оно кажется особенно уместным, если учесть итальянское происхождение нашего изобретателя.) Повар, страдающий сильной близорукостью, увидит на тарелке лишь сплошную желтую массу, отдельные макаронные нити будут расплываться у него перед глазами, и он не сумеет их различить. А теперь представьте, что среди этих нитей затесалась одна темная (рис. 27, слева). Даже при слабом зрении вы сумеете проследить ее путь (рис. 27, справа).

Рис. 26. Нейроны коры головного мозга обезьяны, окрашенные по методу Гольджи

Как изобретение микроскоп смотрится шикарнее каких-то там методов окрашиваний и пятен. Его металлические и стеклянные детали впечатляют, этот прибор можно конструировать с учетом законов оптики. А на пятно не стоит и глядеть, оно наверняка и пахнет-то скверно. Пятна обнаруживают скорее случайно, чем путем планомерной работы. Мы ведь даже не знаем, почему при окрашевании методом Гольджи выявляется лишь небольшая доля нейронов. Мы знаем лишь, что метод Гольджи эффективен. Как бы там ни было, окрашивание по методу Гольджи и другие сходные процедуры сыграли важную роль в истории нейронауки. «Мозг понятен, когда в нем много темных пятен», – шутят нейроанатомы. Просто пятна Гольджи стали наиболее известными.

Рис. 27. Пример эффективности окрашивания по методу Гольджи: спагетти до (слева) и после (справа) оптического размывания

Развитие науки может надолго затормозиться, если нет соответствующей технологии. Без нужной информации научный прогресс невозможен, и неважно, сколько умников работает над решением проблемы. В XIX веке долго тщились по-настоящему разглядеть нейроны, и наконец Гольджи разработал свой метод, который вскоре начал весьма охотно использовать не кто иной, как Кахаль. В 1906 году Гольджи с Кахалем съездили в Стокгольм за Нобелевской премией «за работу по выявлению строения нервной системы». Следуя традиции, оба прочли короткие лекции, где описывались их исследования. Но в ходе этих лекций они предпочли не радоваться общей награде, а обрушиться с нападками друг на друга.

До этого между ними долго кипела жаркая дискуссия. Окрашивание по методу Гольджи наконец-то явило миру нейроны, однако сравнительно небольшая разрешающая способность тогдашних микроскопов все-таки оставляла место для сомнений и неоднозначных трактовок. Заглянув в свой микроскоп, Кахаль увидел точки, в которых два нейрона контактировали друг с другом, оставаясь разделенными. А когда Гольджи посмотрел в свой микроскоп, ему показалось, что в таких точках нейроны сливаются воедино, образуя сплошную сеть, что-то вроде гигантской клетки.

К 1906 году Кахаль убедил многих коллег, что между такими нейронами все-таки есть просветы, однако по-прежнему оставалось неясным, как же нейроны умудряются передавать друг другу сигналы, если они не соединены физически. Три десятилетия спустя Отто Лёви и Генри Дейл получили Нобелевскую премию «за открытия, связанные с химической передачей нервных импульсов». Они обнаружили убедительные доказательства того, что нейроны могут отправлять друг другу сигналы путем выработки молекул нейротрансмиттеров и получать сигналы, детектируя нейротрансмиттеры. Эта идея химического синапса объясняла, каким образом двум нейронам удается общаться через узкий просвет.

Но сам-то синапс тогда еще никто не видел! В 1933 году немецкий физик Эрнст Руска сконструировал первый в истории электронный микроскоп. В этом приборе вместо луча света использовался поток электронов, что позволяло получать гораздо более четкое и резкое изображение. Руска перешел на работу в компанию Siemens и запустил свое изобретение в массовое производство. После Второй мировой войны популярность его детища только возросла. Биологи научились рассекать образцы на чрезвычайно тонкие слои, а затем помещали их под электронный микроскоп. Наконец-то они увидели четкое и ясное изображение.

Первые изображения синапсов, полученные в 1950-х годах, показали, что два нейрона все-таки не «сливаются» в синапсе: две нервные клетки разделены четкой границей, иногда можно различить даже узенький просвет между ними. Оптический (световой) микроскоп не позволял разглядеть такие детали, вот почему Гольджи с Кахалем так и не смогли разрешить свой спор при жизни.

С учетом этих новых сведений можно посмертно присудить победу Кахалю. Впрочем, не совсем так. Ведь Гольджи в конечном счете тоже оказался прав. Как я уже говорил, помимо химических синапсов, мозг содержит и электрические. В синапсе этого типа щель между двумя мембранами соседних нейронов пронизана особыми ионными каналами, по которым ионы (заряженные частицы) могут перемещаться из внутренней части одного нейрона во внутреннюю часть другого. Такой синапс передает электрические сигналы между нейронами напрямую, ему не нужен химический сигнал-посредник. По сути, он объединяет две клетки в одну большую, как и представлял Гольджи.

Рис. 28. Поперечное сечение аксонов и дендритов под электронным микроскопом до (слева) и после (справа) оптического размывания

Я расхваливал электронный микроскоп как изобретение, позволившее получить изображение синапсов. Однако новые методы окрашивания тоже оказались важны. С появлением электронной микроскопии понадобились методы массированного окрашивания, при которых помечаются все нейроны. Комбинация электронного микроскопа и таких методов массированного окрашивания дала нейробиологам возможность воочию увидеть то, что они давно себе представляли, но до сих пор не могли пронаблюдать: переплетение ветвей множества нейронов. Окрашивание по Гольджи демонстрирует форму нейрона, однако создает ложное впечатление, будто нейроны – острова, плавающие в пустоте. На самом же деле ткань мозга буквально набита нейронами и их отростками (рис. 28, слева). Эта картинка подобна той, которую можно увидеть, разрезав комок спутанных макарон. Их отдельные волокна окажутся круглыми или овальными в разрезе – подобно нейронным отросткам на снимке.

Законы физики ограничивают разрешающую способность оптического микроскопа длиной волны света, которая составляет доли микрона. Более мелкие детали будут выглядеть размыто: это проявление так называемого дифракционного барьера. На рис. 28, справа, показан искусственно размытый вариант изображения, полученного с помощью электронного микроскопа. Так объект выглядел бы в оптическом микроскопе. Поперечные сечения самых тонких отростков нейронов не удавалось бы четко разглядеть. Вот почему метод фрагментарного окрашивания, метод Гольджи, когда помечается лишь небольшая доля нейронов, оказался необходим при использовании оптического микроскопа. Электронный микроскоп обладает гораздо более высокой разрешающей способностью, что позволяет одновременно видеть все нейроны образца, пометив их методом массированного окрашивания.

Но электронный микроскоп дает нам лишь двухмерное изображение поперечных сечений нейронов. Чтобы увидеть их во всей красе, нужна трехмерная картинка. Ее можно получить, разрезав мозговую ткань на тонкие ломти, как колбасу, и снять изображение каждого ломтика. Может показаться, что такое разрезание – элементарная задача, однако каждый слой должен быть в десятки тысяч раз тоньше кусочка самой изысканной ветчинной нарезки. Для этого потребуется весьма необычный нож.

* * *

Я всегда питал слабость к ножам. Еще в первые скаутские годы я заполучил свой первый карманный ножик, дешевенький, с двумя лезвиями, которые быстро потускнели. Мальчишка постарше как-то раз показал мне свой швейцарский армейский нож с ярко-красной ручкой, ощетинившийся множеством разнообразных сверкающих лезвий и прочих инструментов. Конечно, меня одолела зависть. Ныне я предпочитаю немецкие поварские ножи из углеродистой нержавеющей стали. (Я не настолько фанат ножей, чтобы выбирать более острые, однако способные ржаветь.) Обожаю шуршание и скрежет ножа, который востришь на точильном круге, и восхитительное ощущение, когда он скользит сквозь мякоть помидора.

А вот пристрастия людей к алмазам я никогда не понимал. Ну да, они красиво сверкают, но кубик циркония или даже просто ограненного стекла сияет не хуже. Куда прелестнее бледная голубизна аквамарина или кровавый багрянец рубина! Эти великолепные цвета гораздо сочнее блеклой и пустой прозрачности бриллианта.

Но потом на моем пути встретился алмазный нож.

Рис. 29. Ножи: алмазный (слева) и металлический (справа)

Чтобы оценить необычность этого инструмента, давайте начнем с загадки: чем нож отличается от пилы? Вы можете ответить, что у пилы режущий край зазубренный, а у ножа – гладкий. Или что нож кончается острием, а торец полотна пилы – тупой. Но под микроскопом все эти различия исчезают. Какой бы гладкой режущая кромка любого металлического ножа ни казалась невооруженному глазу, при увеличении она выглядит зазубренной и тупой. Даже остро наточенный нож японского шеф-повара, разделывающего суши, выглядит тупым и грубым, словно дубинка.

Однако существует нож, чье редкостное совершенство выдерживает и пристальный осмотр. Режущая кромка хорошо наточенного алмазного ножа выглядит замечательно острой и гладкой даже под электронным микроскопом. Ее ширина – всего 2 нанометра, т. е. примерно 12 атомов углерода. На атомном уровне, может быть, и видны кое-какие щербинки, но у лезвия высокого качества они встречаются нечасто. Преимущества такого резака перед металлическим ножом очевидны, достаточно взглянуть на их изображения, полученные с помощью электронного микроскопа (рис. 29).

Алмазный нож – самый совершенный среди множества типов резаков, применявшихся в истории микроскопии, а история эта насчитывает не одно столетие. Клеточные структуры растительных и животных тканей лучше всего видны, если разрезать образец на тонкие слои. Для световой микроскопии такие ломтики должны быть толщиной с человеческий волос. Поначалу образцы готовили вручную, при помощи бритвенных лезвий. В XIX веке для этого изобрели специальные машины – микротомы. Кусочек биологической ткани постепенно, небольшими одинаковыми «шажками», двигался к ножу (или, наоборот, к нему двигался нож), что позволяло получать ломтики равной толщины.

Микротом дает толщину до нескольких микронов. Для световой микроскопии этого более чем достаточно, однако с появлением электронного микроскопа стало необходимо резать еще тоньше. В 1953 году Кейт Портер и Джозеф Блюм сконструировали первые ультрамикротомы. Эти машины умели нарезать образцы на удивительно тонкие ломтики – до пятидесяти нанометров, более чем в тысячу раз меньше толщины человеческого волоса. Вначале ультрамикротомы оснащались стеклянными ножами, но алмазные оказались лучше. Их совершенная острота дает чистые разрезы, к тому же они достаточно долговечны и могут отрезать множество ломтиков, прежде чем затупятся. Как вы понимаете, мозговую ткань следует тщательно и осторожно подготовить к разрезанию в ультрамикротоме. По консистенции она мягкая, словно тофу, и может распасться, если ее резать в свежем состоянии, так что предварительно ее заливают эпоксидной смолой, позже затвердевающей в сплошной монолит, похожий на кусок пластика.

Поначалу микротомы применялись для получения отдельных двухмерных изображений, как показано на иллюстрациях к этой главе. В 1960-х годах ученые сделали следующий шаг: они стали получать целые серии изображений от множества срезов. Этот метод называется серийной электронной микроскопией. Он дает объемную картинку благодаря совмещению набора двухмерных изображений большого количества срезов. В принципе возможно получить изображение совокупности всех нейронов и синапсов в изучаемом фрагменте мозговой ткани – и даже изображение всего мозга. Это-то нам и требуется для отыскания коннектомов. Однако на практике метод оказывается весьма трудоемким. Срезы трудно получить и поместить под микроскоп, не повредив их (такие повреждения на практике происходят сплошь и рядом). Вероятность ошибки очень велика: ведь даже небольшой фрагмент мозга дает огромное количество тончайших срезов.

Несколько десятилетий ученые не могли решить эту проблему. А потом один немецкий физик предложил простой и гениальный выход из положения.

* * *

Гейдельберг, очаровательный немецкий город примерно в часе автомобильной езды от Франкфурта, совсем не похож на фабрику технологий будущего. Полуразрушенный замок привлекает толпы туристов. Старая часть города вымощена брусчаткой и пестрит барами и ресторанами, где горланят развеселые студенты университета имени Рупрехта и Карла. Если вы чувствуете потребность предаться глубокомысленным раздумьям, отправляйтесь по Философской тропе, на вершину холма. Оттуда открывается великолепный вид на реку Неккер. Здесь витает дух гейдельбергских интеллектуалов прошлого – вспомним хотя бы Гегеля или Ханну Арендт.

Возле одного из мостов через Неккер угнездилось кирпичное строение – Институт медицинских исследований Общества имени Макса Планка (Янштрассе, 29). Здание кажется довольно скромным, однако тут работали пять нобелевских лауреатов! Это один из восьмидесяти элитных институтов при Обществе имени Макса Планка, которое смело можно назвать жемчужиной немецкой науки. Каждым институтом одновременно руководит несколько директоров, и каждый директор распоряжается солидным бюджетом, имеет небольшую армию помощников по науке и вышколенный технический персонал. Общество имени Макса Планка принимает решение в ходе голосования своих членов – нескольких сотен директоров институтов. Это клуб для самых-самых избранных.

Одним из директоров института на Янштрассе, 29 был Берт Сакман, получивший (совместно с Эрвином Неером) в 1991 году Нобелевскую премию за создание «метода локальной фиксации потенциала ионных каналов в клеточных мембранах», ныне – одного из стандартных инструментов нейрофизиолога. Он, в свою очередь, предложил Винфриду Денку стать новым директором института. Тот не отказался.

Денк – мужчина крупный, у него властный вид германского феодала. (Возможно, этому не стоит удивляться, ведь директора институтов Общества имени Макса Планка в каком-то смысле занимают в современном мире такое же положение, какое в Средние века занимали феодальные князья.) Денк поражает и своим остроумием. Научная лаборатория обычно не очень-то притягивает великих комиков, но бывают исключения. Никогда не забуду семинар одного блистательного специалиста по прикладной математике, пересыпанный уморительными шутками касательно секса, наркотиков и рок-н-ролла, я хохотал до колик в животе и до слез, мешавших мне разглядеть уравнения на доске. Афоризмы Денка свидетельствуют о живости его ума. Чтобы их оценить в полном объеме, вам лучше быть «совой», поскольку Денк предпочитает «график Дракулы», вставая поздно и зарабатываясь почти до рассвета. Вы не пожалеете о недосыпе: после полуночи остроты и каламбуры сыплются из него, как из рога изобилия.

В подвале дома на Янштрассе располагаются три электронных микроскопа, надежно укрытые в специальных отсеках от перепадов температуры. В металлических корпусах микроскопов с помощью специальных насосов создан вакуум, чтобы электроны свободно летали, не сталкиваясь с молекулами воздуха. Микроскопы эти немного капризны: то и дело какой-нибудь из них требует ремонта. Но остальные два могут при этом без перерывов сканировать образцы мозговой ткани неделями или даже месяцами.

Денк впервые прибыл в Гейдельберг, уже будучи ученым с мировым именем, он – один из изобретателей двухфотонного микроскопа. (Я уже рассказывал, что этот прибор применяли для наблюдения процессов возникновения и исчезновения синапсов в живом мозге различных представителей подопытной фауны.) Перетряхнув световую микроскопию, он решил автоматизировать серийную электронную. Его идея отличалась простотой: следует делать снимки поверхности образца, обнажаемой при отрезании ломтей, а не получать изображение самих ломтей, которые от нее отделяются.

В 2004 году Денк обнародовал свое изобретение – автоматическую систему, которая представляла собой ультрамикротом, вмонтированный в вакуумную камеру электронного микроскопа. Он назвал свой метод «серийной сканирующей электронной микроскопией основного блока образца». От этого основного блока «отскакивают» направляемые на него электроны, благодаря чему удается получить двухмерное изображение поверхности образца. Затем лезвие ультрамикротома срезает с этой поверхности тоненький слой, тем самым обнажается новая поверхность, и микроскоп делает очередной снимок. Этот процесс повторяется снова и снова. В итоге получают целую стопку двухмерных снимков – похожих на те, что дает обычная серийная электронная микроскопия.

Почему лучше получать изображение основного блока образца, а не срезов? Потому что блок относительно прочен, а срезы очень уязвимы. Даже если бы они не повреждались из-за неправильного обращения, все равно каждый из них чуть-чуть деформируется, причем всякий – по-разному. В итоге объемное изображение получается искаженным. А вот снимки поверхности основного блока образца не содержат таких искажений (или содержат лишь небольшие), поскольку основной блок практически не деформируется при срезании слоев.

Так как ведется съемка поверхности основного блока образца, а не срезов, оказалось возможным поместить ультрамикротом внутрь электронного микроскопа, создав автоматизированную систему, объединяющую в себе и срезание слоев, и построение изображения. Это повысило надежность и точность измерений, исключив чреватую ошибками стадию ручной переноски срезов от ультрамикротома к микроскопу. Срезы, получаемые новым методом, имели толщину всего 25 нанометров – вдвое меньше, чем максимально достижимая при ручном срезании и переносе.

Подобно альпинистам, ученые вечно бьются за приоритет. Слава достается первооткрывателям, а не тем, кто идет за ними. Но наука чем-то похожа и на инвестирование в бизнес-проекты: можно не только опоздать, но и чересчур поторопиться. В своей статье 2004 года Денк признаёт заслуги Стивена Литона, который высказал сходную идею еще в 1981 году. Изобретение Литона в то время не удалось применить на практике, поскольку его микроскоп выдавал бы слишком много информации, ее в ту эпоху просто не смогли бы должным образом обработать. А к тому времени, когда Денк (независимо от Литона) разработал свою методику, компьютеры уже достаточно усовершенствовались, чтобы хранить большие объемы данных.

Как угадать, когда придет время для воплощения той или иной идеи? Тут как с инвестициями: зачастую такие вещи понимают лишь задним числом, когда уже поздно извлекать сверхприбыли. Один из диагностирующих признаков – изобретение, одновременно и независимо совершаемое двумя людьми. Но еще более верная примета – нахождение двух различных решений для одной и той же задачи. Оказывается, кроме Денка были и другие специалисты, которые тоже пытались автоматизировать процесс наблюдения всё более мелких объектов.

* * *

На стенах северо-западного корпуса Гарвардского университета плющ не растет. Их гладкая стеклянная поверхность не дает и намека на историю. Однако это здание находится на переднем крае гарвардских научных изысканий. Войдем в просторный вестибюль, спустимся в подвальный этаж. Перед вашими глазами предстает удивительное, сложнейшее устройство, типичная машина Руба Голдберга (см. рис. 30). Не сразу понятно, куда смотреть. Но тут вы замечаете медленное движение крошечного пластмассового брусочка. Он прозрачен, слегка поблескивает оранжевым и заключает в себе черную крупицу – окрашенный кусочек мышиного мозга.

Рис. 30. Гарвардский ультрамикротом

Некоторые части машины медленно вращаются. С одной катушки на другую перематывается лента, словно в магнитофоне семидесятых годов прошлого века. На столе рядом с машиной лежит еще одна катушка. Вы отматываете с нее немного пластмассовой ленты, смотрите на свет и видите срезы мозга, расположенные на ней с одинаковыми интервалами. Наконец вы понимаете, что функция этого устройства – превращать фрагмент мозга в подобие кинопленки, записывая на ленту один срез мозга за другим.

Делать такие срезы уже само по себе непросто. Собирать их еще сложнее. Как знает всякий повар-любитель, при резке тоненькие ломтики часто прилипают к ножу, а не падают на разделочную доску, как им полагается. В традиционном ультрамикротоме эта проблема решается благодаря кювете с водой. Нож укреплен на одном из ее краев, и отрезаемые кусочки аккуратно опускаются на поверхность жидкости. Затем оператор один за другим осторожно вынимает эти срезы из воды и переносит их под электронный микроскоп для получения снимков. Одно неверное движение – и на срезе появятся неприятные складки или он вообще окажется испорчен и не пригоден для микроскопии.

Рис. 31. Свежие срезы мозга собираются на пластиковую ленту, поднимающуюся из воды

В гарвардском ультрамикротоме, как и в обычном, применяется кювета с водой: с ее помощью полоска срезов мозга стягивается с ножа. Новый элемент – пластиковая лента, поднимающаяся с поверхности воды и напоминающая ленту конвейера. (Ищите эту пластиковую ленту в нижней части фотографии, представленной на рис. 31. Может быть, вам даже удастся разглядеть два среза мышиного мозга, они касаются друг друга краями на вертикальной полоске, идущей по центру ленты.) Каждый срез прилепляется к движущейся ленте и выносится ею из воды на воздух, где быстро высыхает. В итоге мы получаем набор нежных срезов, прилепленных на куда более толстую и прочную ленту, которая и наматывается на катушку. Важная отличительная особенность прибора состоит в том, что он исключает ошибки, связанные с человеческим фактором: оператору вообще не нужно вручную управляться со срезами. А пластиковая лента очень прочна и стойка, ее практически невозможно разрушить.

Первый прототип автоматического ленточного ультрамикротома (АЛУМ) соорудили в весьма скромной обстановке – в гараже, расположенном за тысячи миль от Гарварда, в городе Альгамбра под Лос-Анджелесом. Его изобретатель, Кен Хейворт, – долговязый очкарик с решительной походкой и бойкой речью. Работая инженером в лаборатории реактивных двигателей НАСА, Хейворт конструировал системы внутренней навигации для космических кораблей. А потом он резко сменил поле деятельности и начал участвовать в докторантской программе по нейробиологии в университете Южной Калифорнии. Хейворт невероятно энергичный человек; возможно, именно поэтому в свободное время он, уединившись в собственном гараже, строил новое устройство для нарезания мозга на тончайшие ломтики.

Машина-прототип давала ломтики толщиной 10 микрон: слишком много для электронной микроскопии, но основной принцип все равно удалось продемонстрировать. В один прекрасный день Хейворту позвонил незнакомец. Это был не кто иной, как Джефф Лихтман, гарвардский специалист по изучению процессов самоуничтожения синапсов. Он предлагал сотрудничество. Хейворт устроил в Гарварде мастерскую, где сконструировал еще один АЛУМ, уже способный делать срезы толщиной всего 50 нанометров: такая толщина достижима с помощью обычного ультрамикротома. Лихтман поощрял его к дальнейшему совершенствованию прибора, и в конце концов тот достиг показателя в 30 нанометров. Для того чтобы делать снимки этих срезов, Хейворт привлек к сотрудничеству Нараянана Кастури (которого коллеги обычно называют просто Бобби). О, это была забавнейшая пара! В лаборатории шутили, что Кастури только кажется психом, со своей дикой прической и дикими байками, зато Хейворт – тот настоящий псих. (На подробностях этой шутки, известной лишь посвященным, остановимся позже.) Совместно с еще одним ученым, Ричардом Шалеком, они применяли для построения изображений сканирующий электронный микроскоп – такой же инструмент, какой недавно модифицировал Денк.

Изобретение Денка избавляет от необходимости собирать срезы; изобретение Хейворта делает процесс их сбора надежным. Другие изобретатели разрабатывают собственные схемы усовершенствования процессов изготовления срезов и получения их изображений. Так, Грэм Нотт продемонстрировал, как использовать пучок ионов для испарения верхнего слоя основного блока образца, при этом толщина такого слоя составляет всего несколько нанометров. Эта методика напоминает денковскую, но для нее не требуется алмазный резак. Мне кажется, такие исследования – заря грядущего золотого века серийной электронной микроскопии.

Но с этим золотым веком придут и новые проблемы, которые неизбежно встанут перед нейронаукой. Грядет эра чрезмерного количества информации. Один-единственный кубический миллиметр мозговой ткани способен дать петабайт визуальной информации. Это как альбом цифровых фотографий, содержащий миллиард снимков. Объем мозга мыши – тысяча кубических миллиметров, а мозг человека в тысячу раз крупнее мышиного. Так что усовершенствование процедур изготовления срезов, их сбора и анализа под микроскопом само по себе еще не достаточно для нахождения коннектомов. Съемка каждого нейрона и синапса даст чудовищный вал информации, намного превосходящий способности любого человеческого существа ее осмыслить. Чтобы отыскивать коннектомы, нам потребуются не только машины для получения изображений, но и устройства, которые смогут их видеть.

 

Глава 9

По следу

Есть древнегреческий миф о царе Миносе, решившем не приносить в жертву прекрасного белого быка, а оставить его себе. Боги, разгневавшись на его жадность, покарали Миноса, вселив в его жену безумную страсть к этому быку. В результате царица произвела на свет Минотавра – чудовище с двумя ногами и двумя рогами. Минос заточил свою неверную жену и ее отродье в Лабиринт, систему запутанных ходов, весьма хитроумно выстроенную великим инженером Дедалом. В конце концов из Афин прибыл герой Тесей и благополучно убил Минотавра. Чтобы найти дорогу из Лабиринта, он следовал за нитью, которой снабдила Тесея его возлюбленная Ариадна, дочь царя Миноса.

Коннектомика чем-то напоминает мне это сказание. Подобно Лабиринту, мозг вынужден иметь дело с последствиями разрушительных эмоций, таких как жадность или похоть. Но при этом он способен побуждать к изобретательности и воспламенять любовь. Вообразите, как вы бродите среди аксонов и дендритов, подобно Тесею, отыскивающему путь по извилистым проходам Лабиринта. Может быть, вы – молекула белка, усевшаяся на молекулярный автомобиль, мчащийся по молекулярному шоссе. Вас везут далеко-далеко: от тела клетки, того места, где вы родились, к пункту вашего назначения – дальнему концу аксона. Вы смирно сидите и наблюдаете, как мимо проносятся стенки аксона.

Если вас заинтересовала перспектива такого путешествия, давайте рискнем проделать его виртуально – не по собственно мозгу, а по его изображениям. Можно проследить путь аксона или дендрита благодаря набору снимков, полученных с помощью устройств, которые описаны в главе 8. Это необходимо для отыскания коннектомов. Чтобы составить карту связей в мозгу, нужно увидеть, какие нейроны соединены синапсами. А это невозможно сделать, не зная, куда идут «провода».

Но чтобы найти весь коннектом, придется исследовать каждый коридор мозгового лабиринта. Для построения карты лишь одного кубического миллиметра мозга придется пропутешествовать через целые мили нейритов, пробраться через петабайт изображений. Столь трудоемкий и тщательный анализ жизненно необходим: поверхностный взгляд на эти снимки ничего вам не даст. Такой способ проведения научных исследований кажется очень далеким от того, чем занимался Галилей, мельком заметивший спутники Юпитера, или Левенгук, немного понаблюдавший за сперматозоидами.

Сегодня наше представление о науке как об умении увидеть, по сути, доведено до предела – благодаря современным технологиям. Более того, в наше время никакой отдельный человек не в состоянии вникнуть во все изображения, получаемые с помощью автоматизированных приборов. Но если технология породила проблему, то, быть может, технология сумеет ее решить? Возможно, компьютерам удастся проследить пути всех аксонов и дендритов благодаря этим снимкам. Если наши машины сделают за нас основную часть работы, мы все-таки сумеем увидеть коннектомы.

Проблема обработки колоссальных объемов информации стоит не только перед коннектомикой. Самый масштабный научный проект в мире, Большой адронный коллайдер (БАК), представляет собой кольцевую трубу, залегающую под землей на стометровой глубине, внутри двадцатисемикилометрового туннеля между Женевским озером и швейцарской частью Юрских гор. Коллайдер (ускоритель) разгоняет протоны до огромных скоростей и сталкивает их друг с другом: это делают, чтобы изучить силы, определяющие взаимодействие между элементарными частицами. На одном из участков этого кольца располагается гигантский аппарат – Компактный мюонный соленоид. Он способен детектировать до миллиарда столкновений частиц в секунду. Одна сотая часть этих столкновений отбирается компьютерами, которые в автоматическом режиме просеивают поступающие данные. Записываются лишь «интересные» события, однако информация течет стремительным и мощнейшим потоком, ведь каждое событие (столкновение) дает больше мегабайта данных. Отобранную информацию затем передают для анализа в сеть суперкомпьютеров, разбросанных по всему миру.

Чтобы находить в мозгу млекопитающих целые коннектомы, нам понадобятся микроскопы, способные делать снимки с такой скоростью, что поток поступающих данных окажется помощнее, чем у БАК. Сумеем ли мы анализировать эти данные с должной оперативностью? Ученые, составлявшие коннектом червя C. elegans, уже столкнулись с этой проблемой. К их большому удивлению, анализировать изображения оказалось труднее, чем получать.

* * *

В середине шестидесятых годов прошлого века Сидней Бреннер, биолог родом из ЮАР, увидел возможность применения серийной электронной микроскопии для построения карты всех связей в сравнительно небольшой нервной системе. Тогда еще не придумали термин «коннектом», и Бреннер говорил о задаче «воссоздания (реконструкции) нервной системы». Он работал в кембриджской лаборатории молекулярной биологии при Совете по медицинским исследованиям. В то время он, как и его коллеги по лаборатории, осваивали C. elegans в качестве стандартного подопытного для генетических исследований. Позже червь стал первым представителем фауны, чей геном удалось полностью расшифровать. В наши дни представителей этого вида червей изучают тысячи биологов.

Бреннер полагал, что C. elegans способен помочь нам понять и биологические основы поведения живых организмов. Червь проделывает самые обыкновенные вещи – питается, совокупляется, откладывает яйца. Кроме того, он дает фиксированный отклик на определенные раздражители. Скажем, если прикоснуться к его головке, он отдернет ее и уползет. А теперь представьте, что вы обнаружили червя, неспособного на какое-то из этих стандартных проявлений. Если его потомство унаследует ту же проблему, можно предположить, что причиной этого стал некий генетический дефект, и попытаться определить, какой именно. Подобные исследования могут пролить свет на связь между генами и поведением, что само по себе было бы очень ценно. Но еще более ценные сведения можно получить, исследуя нервную систему таких червей-мутантов. Не исключено, что удалось бы выявить определенные нейроны или нервные пути, поврежденные из-за воздействия аномального гена. Перспектива всестороннего изучения червя на всех уровнях: гены, нейроны, поведение, – казалась весьма заманчивой. Но осуществление этого плана зависело от одной мелочи: у Бреннера попросту не было карты нервной системы нормального червя. А без нее трудно понять, чем отличается от нее нервная система червя-мутанта.

Бреннер знал об исследованиях немецко-американского биолога Рихарда Гольдшмидта: в начале XX века тот пытался составить карту нервной системы другого вида червей – Ascaris lumbricoides. Но у оптического микроскопа Гольдшмидта не хватило разрешающей способности для того, чтобы ясно показать отростки нейронов или выявить синапсы. Бреннер решил испробовать на C. elegans похожую методику, но с использованием более совершенной техники – электронного микроскопа и ультрамикротома.

Длина C. elegans – всего один миллиметр, этот червь гораздо меньше аскариды, которая способна вырастать до фута в человеческих внутренностях, где она иногда обитает. Чтобы нашинковать крошечную сосисочку C. elegans на слои, достаточно тонкие для электронной микроскопии, требуется сделать несколько тысяч разрезов. Николь Томсон, сотрудник Бреннера, поняла, что всего червя не удастся нарезать без ошибок и погрешностей – процесс нарезки тогда еще не был автоматизирован и представлял немалые технические трудности. Но ученым все же удалось обработать большой фрагмент червя. Бреннер решил скомбинировать изображения, полученные от сегментов нескольких разных червей. Разумная стратегия, ведь нервная система червя довольно-таки стандартизирована (мы говорили об этом раньше).

Томсон кромсала червей, пока не получила срезы для каждой области тела животного. Затем эти срезы один за другим поместили под электронный микроскоп и сделали их снимки (см. рис. 32). Благодаря этому трудоемкому процессу, в конце концов удалось получить набор снимков, представляющий всю нервную систему C. elegans. На снимках были запечатлены все синапсы червя.

Рис. 32. Срез C. elegans

Думаете, Бреннер и его команда остановились на этом? Ведь коннектом – просто совокупность всех синапсов данного существа, разве нет? На самом деле Бреннер с коллегами лишь начали с этого свою работу. Хотя синапсы оказались на виду, их организация по-прежнему оставалась скрытой от глаз человека. В сущности, ученые получили пока лишь мешок с беспорядочной кучей синапсов. Чтобы найти коннектом, следовало выяснить, к каким нейронам относятся те или иные синапсы. По одиночному снимку это сказать нельзя, ведь он показывает лишь двухмерные срезы нейронов. Однако, изучая целую последовательность изображений, показывающих поперечные сечения единичного нейрона через заданные промежутки времени, можно определить, какие синапсы принадлежат данному нейрону. И если это удастся проделать для всех нейронов, то мы как раз и отыщем коннектом. Иными словами, команда Бреннера желала узнать, какие нейроны с какими нейронами соединены.

Опять-таки, представим себе червя миниатюрной сосисочкой. Но на сей раз вообразим, будто сосиска нашпигована спагетти. Эти макаронные нити – нейроны червя, и наша задача – проследить путь каждого из них. Мы не обладаем рентгеновским зрением, поэтому придется разрезать сосиску на множество ломтиков. А потом мы разложим их рядом друг с другом и проследим за каждой нитью, сравнивая ее место на срезах – от одного среза к другому.

Чтобы хоть как-то обезопасить себя от ошибок при таком сравнении, нужно делать чрезвычайно тонкие срезы – меньше, чем диаметр макаронины. Срезы C. elegans должны быть тоньше нейронных отростков, чей диаметр порой не превышает 100 нм. Николь Томсон делала срезы толщиной около 50 нм – как раз достаточно, чтобы с уверенностью проследить путь большинства нейронных ветвей.

Джон Уайт, по образованию инженер-электрик, пытался компьютеризировать анализ получающихся снимков, однако применяемая им технология оказалась слишком примитивной. Уайту и лаборантке Эйлин Саутгейт пришлось обрабатывать снимки вручную. Поперечные сечения одного и того же нейрона помечались одним и тем же номером или буквой (см. рис. 33). Чтобы в полной мере проследить за отдельным нейроном, исследователи ставили одно и то же обозначение на поперечном сечении данного нейрона, различимом на длинной череде последовательно сделанных снимков. (Вспомним, как Тесей постепенно разматывал нить Ариадны, двигаясь в глубь Лабиринта.) А когда удалось проследить нейронные пути, исследователи, вернувшись к синапсам, определили, какие нейроны к ним относятся. Так постепенно стал вырисовываться коннектом червя C. elegans.

В 1986 году опубликованный командой Бреннера коннектом занял целый номер журнала The Philosophical Transactions of the Royal Society of London, издающегося тем самым Королевским научным обществом, которое несколько столетий назад с радостью приняло в свой состав Левенгука. Статья вышла под заглавием «Строение нервной системы нематоды Caenorhabditis elegans», однако в ее колонтитулах стояло более сжатое и выразительное название: «Ум червя». Текст самой статьи – лишь 62-страничный аперитив. Главное блюдо – 277 страниц приложений, где описывались 302 нейрона червя, а также их синаптические связи.

Рис. 33. Выявление маршрутов нейронных отростков путем сравнения их поперечных сечений в последовательно сделанных срезах

Как и надеялся Бреннер, коннектом червя C. elegans помог лучше понять нейронную подоснову различных форм поведения животного. Так, ученые сумели выявить нейронные пути, играющие важную роль в таких моделях поведения, как уже упоминавшееся стремительное уползание червя после касания его головки. Впрочем, лишь небольшая часть амбициозных планов Бреннера сбылась. И не из-за нехватки снимков: Николь Томсон собрала их множество, ибо ей удалось разрезать огромное количество червей. Она даже получила изображения срезов для червей с генетическими дефектами, но задача анализа этих снимков для выявления возможных отклонений в коннектомах этих червей-мутантов оказалась слишком трудоемкой. Бреннер начинал свои исследования, желая проверить гипотезу, согласно которой «умы» червей отличаются, поскольку отличаются их коннектомы, но он не смог этого сделать, поскольку его группа обнаружила лишь один-единственный коннектом, к тому же принадлежащий нормальному червю, а не мутанту.

Впрочем, отыскание даже одного коннектома уже стало великим достижением. Анализ полученных снимков занял у Бреннера и его коллег больше двенадцати лет. Куда меньше труда ушло на то, чтобы делать сами срезы и их снимки. Дэвид Холл, еще один пионер подобных исследований C. elegans, выложил снимки в Сеть на всеобщее обозрение. Это поистине впечатляющее хранилище информации о любимом нейробиологами черве. (Подавляющее большинство данных и сейчас еще не проанализировано.) Тяжкая работа, проделанная группой Бреннера, многими учеными была воспринята как предупреждение: «Ребята, не пытайтесь повторить это дома».

Правда, положение слегка улучшилось в 1990-е годы, когда компьютеры стали дешевле и мощнее. Так, Джон Файэла и Кристен Харрис разработали программу, облегчавшую «ручную» реконструкцию формы нейронов. Компьютер выводил изображения на экран, и оператор мог проводить на них линии с помощью мыши. Эти простенькие функции, знакомые каждому, кто рисовал с помощью компьютера, затем удалось значительно усовершенствовать. Теперь исследователь мог проследить за одним и тем же нейроном, появляющимся во всем наборе снимков: следовало лишь провести границу вокруг каждого поперечного сечения этого нейрона. По мере работы оператора каждый снимок в стопке постепенно покрывался множеством таких границ. Компьютер же следил за всеми границами, принадлежавшими тому или иному нейрону, и выводил результаты трудов оператора в виде окрашенных зон внутри этих линий. Каждый нейрон закрашивался своим цветом, так что пачка снимков походила на трехмерную книжку-раскраску. Компьютер мог также представлять части нейритов в трех измерениях, как показано на рис. 34.

Такой процесс позволил ученым делать свою работу гораздо эффективнее, чем это получалось у группы Бреннера, исследовавшей C. elegans. Теперь изображения аккуратненько складировались на жестком диске, так что больше не приходилось возиться с тысячами фотопластинок. К тому же управляться с компьютерной мышью куда сподручнее, чем с маркером, которым раньше вручную помечали бесчисленные нейроны. Однако анализ снимков по-прежнему требовал участия человеческого разума и по-прежнему занимал массу времени. Применяя свою программу в ходе реконструкции крошечных кусочков гиппокампа и неокортекса, Кристен Харрис и ее коллеги выяснили множество интереснейших фактов об аксонах и дендритах. Однако анализируемые кусочки оказались слишком маленькими, они содержали только миниатюрные фрагменты нейронов. Коннектомы с их помощью найти нельзя.

Рис. 34. Трехмерное представление фрагментов нейрита, реконструированных вручную

Используя опыт этих исследователей, можно путем несложного подсчета заключить: на то, чтобы воссоздать лишь один кубический миллиметр коры головного мозга, потребуется примерно миллион человеко-часов – куда больше, чем ушло бы на получение соответствующих снимков с помощью электронного микроскопа. Это астрономическая цифра. Она дает нам понять, что будущее коннектомики в огромной степени зависит от технологий автоматического анализа изображений.

* * *

В идеальном случае все границы вокруг нейронов на снимках должен прочерчивать не человек, а компьютер. Как ни удивительно, даже современные компьютеры не очень-то хорошо умеют определять, где проходит граница, – даже такая, которая выглядит для нас совершенно очевидной. Компьютеры вообще не очень-то удачно справляются с визуальными задачами. Роботы в фантастических фильмах, привычно оглядевшись, тут же могут опознать все предметы вокруг себя, однако специалисты по искусственному интеллекту (ИИ) по-прежнему бьются за то, чтобы наделить компьютеры хотя бы начатками зрительных способностей.

Рис. 35. «Иллюзорные контуры» треугольника Канижа

В 1960-е годы исследователи в попытках создать первые системы искусственного зрения подключали к компьютерам фотоаппараты. Компьютер старались запрограммировать так, чтобы он превращал фотоизображение в рисунок: такое может легко проделать любой карикатурист. Ученые предполагали, что это будет легко – распознавать объекты на таком рисунке по очертаниям их границ. Тут-то и стало ясно, насколько плохо компьютер умеет видеть края. Даже если фотографировали простые объекты вроде штабелей детских кубиков, компьютеры с большим трудом распознавали границы отдельных кубиков.

Почему эта задача оказалась для электронных устройств почти непосильной? Некоторые тонкости распознавания границ становятся ясны, если обратиться к известной оптической иллюзии – треугольнику Канижа (рис. 35).

Большинство людей видят на картинке белый треугольник на фоне треугольника из черных линий и на фоне трех черных кругов. Однако есть основания считать, что белый треугольник – лишь оптический обман. Если вы посмотрите на один из его углов, заслонив остальную часть картинки ладонью, то увидите частично съеденный пирог (или Пакмана, если вы помните эту видеоигру, очень популярную в 1980-х), а не черный круг. Если вы посмотрите на одну из букв V, закрыв остальную часть рисунка обеими руками, то вы не увидите никакой границы там, где раньше отлично различали сторону белого треугольника. Причина в том, что основная часть длины каждой стороны белого треугольника совпадает по цвету с фоном, не отличаясь от него по яркости. Ваше сознание само достраивает недостающие части сторон треугольника – и воспринимает несуществующий белый треугольник на переднем плане – лишь потому, что рядом присутствуют другие подходящие объекты, которые и формируют нужный контекст.

Рис. 36. При определении границ важен контекст

Этот оптический обман может показаться каким-то чересчур искусственно выстроенным, вряд ли он пригоден для описания самых обычных ситуаций зрительного восприятия. Так или нет? Как выясняется, даже для образов реальных объектов контекст оказывается весьма важен, когда речь идет о точном восприятии границ. Первое изображение на рис. 36 – увеличенный снимок группы нейронов, сделанный при помощи электронного микроскопа. Особых признаков каких-то границ здесь не видно. Дальнейшие изображения характеризуются большим числом пикселей, и граница в центре становится очевидной. Обнаружение этой границы позволяет корректно интерпретировать снимок (предпоследняя картинка). Если же не заметить эту границу, можно ошибочно «смешать» два нейрита (последняя картинка). Такие ошибки как раз и называются «погрешностью смешения». Так бывает, когда ребенок замалевывает одним и тем же карандашом две соседние области на рисунке в книжке-раскраске. В свою очередь, «погрешность расщепления» (на иллюстрации не показана) – это как использование двух карандашей разного цвета для закрашивания одной области.

По счастью, такая путаница все-таки происходит сравнительно редко. Та, что нашла отражение на иллюстрации, произошла из-за того, что красителю не удалось проникнуть в один из участков биологической ткани, которую изучали под микроскопом. Однако для основной части рисунка, даже при большом увеличении, вполне очевидно, где идет граница, а где никакой границы нет. На этих легких участках компьютеры способны точно определять границы, однако на трудных они спотыкаются, поскольку хуже, чем люди, умеют осваивать информацию о контексте.

Детектирование границ – не единственная визуальная задача, которую компьютерам следует научиться решать эффективнее, если мы хотим с их помощью находить коннектомы. Еще одна задача включает в себя распознавание. Многие современные цифровые фотоаппараты достаточно смышлены, чтобы найти лица в области съемки и сфокусироваться на них. Но иногда они ошибочно фокусируются на каком-то постороннем предмете, расположенном на заднем плане, а значит, пока не могут распознавать лица так же хорошо, как это делают люди. Желательно, чтобы компьютеры, которые применяются в коннектомике, выполняли похожую задачу, притом безупречно: они должны, просмотрев набор снимков, найти на них все синапсы.

Почему же пока не удается создать компьютеры, видящие так же хорошо, как люди? По-моему, причина в том, что очень уж мы хорошо видим. Первые исследователи ИИ сосредоточились на том, чтобы наделить электронные машины способностями, которые требуют от человека немалых усилий. В частности, их пытались научить играть в шахматы или доказывать математических теоремы. Как ни удивительно, оказалось, что электронному устройству не так-то сложно освоить такие вещи: в 1997 году суперкомпьютер Deep Blue разгромил Гарри Каспарова, чемпиона мира по шахматам. По сравнению с шахматами зрение кажется чем-то по-детски простым. Мы открываем глаза и тут же видим окружающий мир. Возможно, именно из-за этой кажущейся легкости первые исследователи ИИ не ожидали, что научить машину видеть окажется столь трудным делом.

Иногда люди, умеющие что-то делать лучше остальных, оказываются худшими учителями. Сами они выполняют задание бессознательно и бездумно, а если их спросить, как они это проделывают, они лишь недоуменно покачают головой и не смогут ничего объяснить. Все мы – виртуозы зрения. Мы с рождения умеем видеть и не понимаем, как кто-то (или что-то) может этого не уметь. Поэтому из нас получаются такие паршивые учителя зрения. К счастью, нам никогда и не приходится никому преподавать этот предмет. За исключением того случая, когда наши ученики – компьютеры.

В последние годы некоторые исследователи вообще решили оставить попытку обучить машину зрению. Пускай она учится сама. Соберите огромное количество примеров визуальных задач, выполняемых людьми, и запрограммируйте компьютер так, чтобы он имитировал эти примеры. Если ему это удастся, значит, он «научится» выполнять задачу безо всяких прямых инструкций со стороны человека. Этот метод называется машинным обучением и представляет собой важную область компьютерной науки. Именно благодаря ему появились цифровые фотоаппараты, умеющие автоматически фокусироваться на лицах. Ему мы обязаны и многими другими успехами ИИ.

В мире существуют лаборатории (включая и мою собственную), где с помощью машинного обучения пытаются сделать так, чтобы компьютер наконец сумел увидеть нейроны. Начинаем мы с программ, подобных тем, которые разработали Джон Файэла и Кристен Харрис. Люди вручную реконструируют очертания нейронов. Эти очертания служат для компьютера примерами, которые он должен воспроизвести. Вирен Джейн и Шрини Турага (в начале нашей работы они были моими докторантами) придумали методы цифровой оценки успехов компьютера, определяя, насколько получаемые им результаты совпадают с человеческими. Компьютер учится видеть форму нейронов на примерах, и оценка его работы постепенно повышается. Когда его достаточно натаскают, ему подсовывают снимки, которые человек еще не реконструировал вручную. На рис. 37 показана компьютерная реконструкция нейронов сетчатки. Пока метод находится в стадии разработки, но уже дает беспрецедентную точность.

Рис. 37. Изображение нейронов сетчатки глаза, автоматически реконструированное компьютером

Но даже после таких усовершенствований компьютер все-таки допускает ошибки. Я уверен, что дальнейшее применение машинного обучения будет и дальше снижать долю этих погрешностей. Однако по мере развития коннектомики машинам будут поручать анализ всё более обширных изображений, и абсолютное количество ошибок все-таки останется большим, даже если их доля будет убывать. В ближайшем будущем, которое мы еще как-то можем предсказать, анализ таких снимков никогда не станет полностью автоматизированным: на каком-то его этапе всегда понадобится участие человеческого разума. Тем не менее этот процесс наверняка значительно ускорится.

* * *

Идею взаимодействия с компьютером при помощи мыши придумал легендарный изобретатель Дуглас Энгельбарт (1925–2013). Потенциал этого изобретения в полной мере осознали только в 1980-е годы, когда мир захлестнула техническая революция, связанная с массовым производством персональных компьютеров. Но Энгельбарт придумал компьютерную мышь еще в 1963 году, когда руководил исследовательской группой в Стэнфордском институте – калифорнийском инкубаторе идей. В том же году Марвин Минский (р. 1927) основал на другом краю Америки, в Массачусетском технологическом институте, свою Лабораторию искусственного интеллекта. Ее сотрудники оказались в числе первых ученых, взявшихся за проблему обучения компьютеров зрению.

Бывалые хакеры обожают рассказывать историю (возможно, апокрифическую) о встрече двух этих гениев. Минский гордо заявил: «Мы наделим машину разумом! Мы научим ее ходить и говорить! Мы вселим в нее сознание!» Энгельбарт парировал: «И всё это вы сделаете для компьютеров? А что же вы тогда сделаете для людей?»

Свои идеи Энгельбарт изложил в своего рода манифесте под названием «Расширение человеческого интеллекта», где он вводил понятие о новом направлении исследований – усилении интеллекта (УИ). По целям УИ несколько отличалось от традиционных разработок в области искусственного интеллекта. Минский стремился сделать машину умнее; Энгельбарт же хотел, чтобы машина сделала умнее человека.

Исследования, которые велись в моей лаборатории по части машинного обучения, принадлежали к сфере ИИ, тогда как программа, разработанная Файэлой и Харрис, стала прямой наследницей идей Энгельбарта. Ее нельзя назвать ИИ, поскольку у нее не хватает смышлености, чтобы самостоятельно различить границы. Вместо этого она усиливает человеческий интеллект, расширяет его возможности, помогая людям более эффективно анализировать снимки, полученные с помощью электронного микроскопа. Сейчас сфера УИ играет всё более важную роль в науке, ведь теперь становится возможным путем интернет-краудсорсинга привлекать к выполнению научных задач огромное количество людей по всему миру. К примеру, проект «Зоопарк галактик» («The Galaxy Zoo») приглашает всех желающих помочь астрономам классифицировать галактики по их наблюдаемым в телескоп очертаниям.

Впрочем, на самом-то деле ИИ и УИ не соперничают друг с другом, ведь оптимальный подход – их комбинация. Именно этим сейчас и занимаются в моей лаборатории. ИИ должен стать частью любой УИ-системы. ИИ будет брать на себя все легкие решения, а трудные оставлять человеку. Лучший способ добиться эффективной работы людей – свести к минимуму то время, которое они тратят на выполнение элементарных задач. К тому же УИ-система – идеальная платформа для сбора примеров, которые можно использовать для того, чтобы усовершенствовать ИИ путем машинного обучения. Венчание УИ и ИИ дает систему, которая с течением времени делается всё умнее, тем самым всё больше и больше усиливая интеллект человека.

Некоторые пугаются перспективы развития ИИ, насмотревшись фантастических фильмов, где умные машины делают человека ненужным. А ученых иногда вводят в заблуждение многообещающие свойства ИИ, и они тщетно пытаются целиком автоматизировать задачи, которые более эффективно выполнять путем сотрудничества человека и машины. Вот почему не следует забывать, что наша конечная цель – это УИ, а не ИИ как таковой. Идея Энгельбарта по-прежнему весьма актуальна для вычислительных задач коннектомики.

Прогресс в сфере анализа изображений впечатляет и вдохновляет, однако насколько быстро коннектомика будет развиваться в будущем? При собственной жизни мы уже почувствовали на себе результаты невероятных технологических прорывов, особенно в компьютерной области. Сердце настольного компьютера – кремниевый чип, который называется микропроцессором. Первые микропроцессоры, выпущенные в 1971 году, содержали всего по несколько тысяч транзисторов. С тех пор компании, выпускающие полупроводниковые устройства, соревнуются друг с другом, пытаясь впихнуть на компьютерную плату как можно больше транзисторов. Скорость этого движения ошеломляет. Цена одного транзистора каждые два года падает вдвое. Можно взглянуть на это под другим углом: каждые два года удваивается количество транзисторов в микропроцессоре заданной стоимости.

Стабильное удвоение такого рода – пример экспоненциального роста. Экспоненциальный рост сложности компьютерных микросхем описывается так называемым законом Мура. Дело в том, что Гордон Мур еще в 1965 году, в своей статье для журнала Electronics, предвидел такое развитие событий. Через три года при его участии была основана компания Intel, ныне – крупнейший в мире производитель микропроцессоров.

Благодаря экспоненциальному развитию компьютерный бизнес отличается едва ли не от всех остальных. Спустя много лет после того, как его прогноз начал сбываться, Мур шутливо заметил: «Если бы автомобильная промышленность развивалась теми же темпами, что и полупроводниковая, “роллс-ройс” проезжал бы полмиллиона миль на одном галлоне бензина, и дешевле обошлось бы бросить его, чем припарковать». Производители компьютеров убеждают нас каждые несколько лет выбрасывать компьютер и покупать себе новый. Обычно так делают не из-за того, что компьютер сломался, а из-за того, что он уже считается устаревшим.

Любопытно: геномика тоже прогрессирует с экспоненциальной скоростью, чем напоминает скорее полупроводниковую отрасль, чем автомобильную. Более того, геномика несется вперед даже стремительнее, чем развитие компьютеров. Ведь стоимость расшифровки одной буквы в цепочке ДНК падает вдвое за более короткий срок, чем цена одного транзистора.

Будет ли и коннектомика, подобно геномике, развиваться по экспоненте? В долгосрочной перспективе нельзя сказать наверняка, останется ли вычислительная мощь наших машин основным сдерживающим фактором при поиске коннектомов. Так или иначе, в исследовании червя C. elegans анализ снимков занял куда больше времени, чем их получение. Иными словами, коннектомика до поры до времени будет скакать на плечах компьютерной промышленности. Если закон Мура будет выполняться и дальше, коннектомику действительно ждет экспоненциальный рост, но никто пока точно не знает, проявит ли себя в будущем этот закон. С одной стороны, рост количества транзисторов на единичной микросхеме начал несколько замедляться: признак того, что закон Мура скоро окажется нарушен. С другой стороны, этот рост можно поддержать – или даже усилить – благодаря новой компьютерной архитектуре или наноэлектронике.

Если коннектомику ждет устойчивый экспоненциальный рост, тогда нахождение коннектомов человека станет легкой задачей еще до конца нынешнего столетия. Пока же мы с коллегами заняты преодолением технических барьеров, мешающих нам увидеть коннектомы. Но что будет, когда мы добьемся успеха? Что мы станем делать с этими коннектомами? В ближайших нескольких главах я покажу вам некоторые захватывающие перспективы, в числе которых создание более подробных карт мозга, раскрытие тайн памяти, выяснение глубинных причин мозговых недугов и даже использование коннектомов для того, чтобы отыскать новые способы их исследования и применения.

 

Глава 10

Вырезание фрагментов

Когда я был мальчишкой, мой отец однажды принес домой глобус. Я провел пальцами по его рельефной поверхности и нащупал выступы Гималайских гор. Я выключил лампу, улегся в постель и долго любовался поблескиванием этого шара в потемневшей комнате. А позже меня зачаровала огромная книга формата in folio – отцовский атлас мира. Я частенько вдыхал аромат его кожаной обложки, листал страницы с экзотическими названиями дальних стран и океанов. В школе учителя объясняли нам, что такое меркаторская проекция, и мы хихикали над чудовищно разбухшей Гренландией с тем же удовольствием, с каким хохотали над изображением в кривом зеркале комнаты смеха или над газетным комиксом про «глупую замазку».

Ныне карты для меня – подспорье, а не магический объект. Детские воспоминания постепенно тускнеют, но, быть может, моя зачарованность атласами и глобусами помогла мне преодолеть страх перед бескрайностью мира. Тогда я ни разу не решался выйти без родителей за пределы нашего района. Город, лежащий за этими пределами, казался мне чем-то пугающим. А когда весь мир умещают на одном небольшом шаре из картона и металла или на страницах книги, он кажется конечным и безопасным.

В древние времена страх перед беспредельностью мира испытывали не только дети. Когда средневековые картографы чертили свои карты, они не оставляли неизведанные области пустыми, а заполняли их морскими змеями и прочими воображаемыми чудищами, приписывая к примеру: «Здесь обитают драконы». Шли столетия. Путешественники избороздили каждый океан, вскарабкались на каждую гору, постепенно заполняя пробелы на карте реально существующими землями и водами. Сегодня мы восхищаемся красотой нашей планеты, снятой из космоса. Благодаря коммуникационным сетям она превратилась, по сути, в одну громадную деревню. Мир стал маленьким.

В отличие от мира мозг поначалу казался людям компактным, уютненько покоящимся в черепной коробке. Но чем больше мы узнаём о мозге с его миллиардами нейронов, тем более устрашающе громадным он нам представляется. Первые нейробиологи мысленно резали мозг на участки, присваивая каждому из них имя или номер, как поступил Бродман, вычерчивая свою карту коры. Кахаль счел этот подход чересчур грубым и предложил принципиально иной: попытаться освоить бескрайний мозговой лес, классифицируя его деревья, как делают ботаники. Кахаля можно назвать «коллекционером нейронов».

Мы уже выяснили, почему так важно уметь правильно разрезать мозг на отдельные участки. Используя бродмановскую карту, нейробиологи и нейрофизиологи интерпретируют симптомы повреждений мозга. Каждое кортикальное поле связано с одной из умственно-психических способностей (например, со способностью понимать слова или произносить их), и повреждение этой области негативно влияет на эту способность. Но почему важно уметь мысленно делить мозг еще более подробно – по типам нейронов? Достаточно сказать, что такая информация может пригодиться неврологам. Она не так нужна для диагностики и лечения инсульта или других подобных заболеваний, которые обычно затрагивают все нейроны на определенном участке мозга. Но есть мозговые недуги, которые поражают определенные типы нейронов, а другие типы нейронов не трогают.

Болезнь Паркинсона (БП) начинается с расстройства контроля движений. Самые заметные симптомы – непрекращающаяся дрожь или непроизвольные подергивания конечностей, когда пациент вовсе не пытается ими шевелить. По мере своего развития недуг может вызывать проблемы в интеллектуальной и эмоциональной сферах и даже приводить к слабоумию. Печальные истории Майкла Фокса и Мохаммеда Али привлекли всеобщее внимание к этому заболеванию.

Как и болезнь Альцгеймера, БП приводит к дегенерации и гибели нейронов. На ранних стадиях эти повреждения происходят лишь в базальных ганглиях. Эта замысловатая конструкция укрыта в глубине конечного мозга, она также играет роль в развитии болезни Хантингтона, синдрома Туретта и маниакально-депрессивного психоза. Поскольку эта область причастна к такому большому количеству недугов, можно предположить, что она имеет очень важное значение для функционирования мозга, хотя сама она куда меньше по размерам, чем окружающая ее кора.

Рядом с базальными ядрами находится так называемая черная субстанция (substantia nigra pars compacta), на которую и приходится основной удар при нейронной дегенерации в ходе БП. Можно даже выделить конкретный тип поражаемых нейронов. Эти нейроны, выделяющие нейротрансмиттер допамин, в ходе развития БП постепенно гибнут. Пока лекарства от этой болезни не существует, но проявление ее симптомов удается подавить с помощью медикаментов, компенсирующих снижение выработки допамина.

Знать о типах нейронов важно не только для лечения болезней, но и для понимания нормальной работы нервной системы. К примеру, пять обширных классов нейронов сетчатки: фоторецепторы, горизонтальные клетки, биполярные клетки, амакриновые клетки и ганглиозные клетки – специализируются на выполнении различных функций. Фоторецепторы воспринимают свет, попадающий на сетчатку, и превращают его в нервные импульсы, покидающие сетчатку по аксонам ганглиозных клеток и затем по зрительному нерву идущие в мозг.

Эти пять широких классов затем разделили дальше – на более чем пятьдесят типов. На рис. 38 каждая полоска представляет один класс и содержит изображения типов нейронов, к этому классу принадлежащих. Функции у нейронов сетчатки значительно проще, чем у достопамятного «нейрона Дженнифер Энистон». К примеру, некоторые из них дают пик в ответ на обнаружение светлого пятна на темном фоне, а другие – наоборот, в ответ на обнаружение темного пятна на светлом фоне. Каждый из исследованных на данный момент типов нейронов обладает своей функцией. Ученые стремятся выявить конкретные функции всех нейронных типов.

Рис. 38. Типы нейронов сетчатки

В этой главе я постараюсь объяснить, почему разделить мозг по участкам и по типам нейронов не так просто, как кажется. Сейчас мы пользуемся для этого методами, которые изобрели еще Бродман и Кахаль больше века назад, и методы эти представляются всё более старомодными. Коннектомика способна внести еще один важный вклад в науку как таковую – дать ей новые, более совершенные методы виртуального разрезания мозга на отдельные участки. А это, в свою очередь, поможет нам лучше понять те патологические изменения, которые в нем так часто происходят, и лучше разобраться в функционировании нормального мозга.

* * *

Современная карта обезьяньего мозга (см. рис. 39) навевает мне воспоминания об отцовском атласе. На ее цветных областях значатся таинственные сокращения, а плавные изгибы прерываются острыми углами. Но карты не всегда столь прелестны и невинны. Давайте не забывать, что из-за линий, проведенных на них, не раз сталкивались друг с другом целые армии. Нейроанатомы тоже вели жаркие интеллектуальные битвы за границы между областями мозга.

Рис. 39. Карта коры головного мозга макаки-резус (плоская проекция)

Мы уже знакомы с картой коры головного мозга, составленной Корбинианом Бродманом. Каким же образом он ее создал? Окрашивание по методу Гольджи позволило нейроанатомам ясно увидеть отростки нейронов. Бродман применял другой полезный метод окрашивания, изобретенный немецким нейроанатомом Францем Нисслем, который не обращал внимания на отростки, зато сделал видимыми под микроскопом все тела исследуемых нервных клеток. На рис. 40 такое окрашивание показывает кору головного мозга (справа), напоминающую слоеный торт (слева). Тела клеток расположены параллельными слоями, идущими через всю центральную кортикальную плоскость. (Белое пространство между телами клеток заполнено спутанными и переплетающимися нейритами, их окрашивание по методу Ниссля не выделяет.) Границы в коре не так заметны, как в торте, но опытные нейроанатомы могут различить в ней шесть слоев. Этот кусок кортикального торта, шириной меньше миллиметра, вырезан из определенного места кортикального слоя. Вообще-то расположение и количество слоев во фрагментах, взятых из разных мест мозга, различно. Бродман пытался увидеть эти различия под микроскопом и, основываясь на них, мысленно разделил кору головного мозга на сорок три поля (области). Он утверждал, что в каждом участке мозга в пределах одного поля расположение и количество слоев одинаковы и меняются лишь на границах между полями.

Рис. 40. Слои: у торта (слева) и в бродмановском поле 17 (справа), называемом также первичной зрительной корой или зрительной зоной V1

Бродмановская карта коры стала по-своему знаменитой, но ее тоже не следует принимать как незыблемую догму. Существует множество других претендентов на истину. Так, берлинские коллеги Бродмана, супруги Оскар и Сесиль Фогт, применили иной метод окрашивания, разделив кору на целых двести областей. Другие карты предлагали Альфред Кэмпбелл, работавший в Ливерпуле, сэр Грэфтон Смит, трудившийся в Каире, а также венцы Константин фон Экономо и Георг Коскинас. Некоторые границы вскоре оказались признаны всеми исследователями, другие же долгое время вызывали ожесточенные споры. В своей книге 1951 года Персиваль Бейли и Герхардт фон Бонин стерли большинство границ, проведенных предшественниками, оставив на карте лишь несколько крупных областей.

Рис. 41. Пирамидальный нейрон (рисунок Кахаля)

План Кахаля по классификации нейронов на типы ожидали еще более острые противоречия Он выстроил свою классификацию на основе внешнего вида нейронов, подобно натуралисту XIX века, разделяющему бабочек на виды. Одним из любимых нейронов Кахаля стала так называемая пирамидальная (пирамидная) клетка. Он назвал ее «клеткой души» – не из-за того, что верил во всякие сверхъестественные вещи, а потому, что полагал: эта разновидность нейронов играет важную роль в функционировании верхних уровней нашей психики. На рис. 41 воспроизведено изображение, которое Кахаль сделал собственноручно. Видны главные черты нейронов этого типа: приблизительно пирамидальная форма тела клетки, шипики, торчащие из его дендритов, и длинный аксон, уходящий далеко от тела нейрона. На этой картинке аксон направлен вниз, он идет к мозгу. Самый заметный апикальный (верхушечный) дендрит идет от вершины пирамиды вверх, к поверхности коры головного мозга.

Пирамидальные клетки – самый распространенный тип нейронов коры головного мозга. Кахаль наблюдал и другие кортикальные нейроны, с более короткими аксонами и с гладкими, а не шипастыми дендритами. Форма непирамидальных нейронов оказалась более разнообразной, так что пришлось разделять их на большее количество типов. Некоторые из них получили во всех смыслах цветистые названия – к примеру, «двойная букетная клетка».

Кахаль пытался классифицировать по типам нейроны всего мозга, а не только его коры. Примененный им метод мысленного разрезания мозга оказался куда затейливее бродмановского, поскольку в каждом участке мозга содержатся нейроны многих типов. Более того, в каждом участке они перемешаны, словно представители различных этнических групп, живущие в одной стране. При жизни Кахаль не смог завершить эту работу, и даже в наши дни она по-прежнему находится лишь в начальной стадии. Мы и сейчас не знаем, сколько всего типов нейронов существует в мозгу, но мы знаем, что это очень большая цифра. В этом смысле мозг больше походит на влажный тропический лес с его сотнями видов деревьев, чем на хвойную рощу, где может произрастать всего один вид деревьев – сосна обыкновенная. По оценке специалистов, в одной только коре головного мозга содержатся нейроны сотен типов. Нейробиологи продолжают вести споры об их возможной классификации.

Эти разногласия свидетельствуют о существовании более фундаментальной проблемы: пока не совсем ясно даже, как дать точное определение области мозга и типу нейронов. В платоновском диалоге «Федр» Сократ рекомендует «проводить разделение… по природным границам, по месту сочленения, не ломать отдельные части, как поступил бы скверный мясник при разделке туши». Эта метафора позволяет провести яркое сравнение интеллектуальных задач таксономии с более приземленной деятельностью – разрезанием птицы на части перед ее приготовлением. Анатомы следуют указаниям Сократа в буквальном смысле, они разделяют тело, последовательно именуя все его кости, мышцы, внутренние органы и т. п. Применим ли совет Сократа к мозгу?

«Рассечь природу в местах сочленений» означает сделать разрез в тех местах, где связи слабее всего. Не нужно быть профессионалом, чтобы разделить мозг на два полушария по их естественной границе – мозолистому телу. Однако большинство участков мозга не столь очевидны. Границы между кортикальными областями кажутся нам «суставами» на поверхности коры. Через них проходит великое множество «проводов», соединяющих между собой нейроны, расположенные с обеих сторон коры.

Ну да, мы уже и без того рассекли мозг на чрезвычайно маленькие кусочки – отдельные нейроны. Никто не станет спорить, что это разделение объективно – теперь, когда спор между Гольджи и Кахалем наконец разрешился. Но, как я уже говорил (рассуждая о болезни Паркинсона), полезно делить мозг и более грубо – по участкам, по типам нейронов. Как же проводить такое разделение точнее?

Надеюсь, именно коннектомы обеспечат нас новыми и лучшими способами разделения мозга. Мы уже не будем следовать рекомендации Сократа столь буквально. В отличие от птичьей тушки коннектомы можно рассекать более абстрактно – классифицируя нейроны по степени их связанности. Этот подход уже применялся при разделении трех сотен нейронов червя C. elegans на сто с лишним типов. Ученые следовали при этом такому принципу: если два нейрона связаны с похожими или аналогичными партнерами, они принадлежат к одному и тому же типу. Некоторые типы вполне тривиальны, к ним относятся лишь два нейрона-близнеца, расположенные по обеим сторонам тела. Левый и правый нейроны в такой паре соединены с аналогичными нейронами, подобно тому как ваша левая рука соединена с левым плечом, а правая – с правым. Другие типы не столь очевидны, к ним относятся до тринадцати нейронов, сходных по своим связям.

С помощью этих нейронных типов можно упростить схему коннектома червя C. elegans, показанную на рис. 3 (см. Введение). Сведем все нейроны одного типа в единый узел. Проделаем это для нейронов всех типов. На рис. 42 представлен фрагмент получившейся картины. Каждое трехбуквенное сокращение обозначает тип нейронов, вовлеченных в откладывание червем яиц и связанные с этим схемы поведения. Так, VCn – это нейроны от VC1 до VC6, управляющие вульварными мышцами. Линии между узлами показывают связи – между типами нейронов, а не между самими нейронами. Так что схему можно назвать коннектомом нейронных типов.

Рис. 42. Фрагмент «упрощенного» коннектома червя C. elegans (нейроны сгруппированы по типам)

Этот пример демонстрирует, что вырезание фрагментов коннектома не только помогает выявить типы нейронов, но и показывает, как они соединены друг с другом. Нейробиологи наверняка с удовольствием проделали бы то же самое для сетчатки глаза. Связи между пятью широкими классами ее нейронов уже известны. Так, горизонтальные клетки получают возбуждающие синапсы от фоторецепторов и в ответ направляют им ингибирующие синапсы. Кроме того, они создают электрические синапсы друг с другом. Но вспомним, что эти пять классов подразделяются на более чем пятьдесят нейронных типов. Их связи между собой почти не изучены, но их можно будет выявить, если найти и должным образом «вырезать» нейронный коннектом сетчатки.

Следует отметить, что этот подход отличается от классического. Кахаль первоначально выделял нейронные типы по форме и месторасположению соответствующих нейронов, а уже затем начинал изучать связи между ними. Я же предлагаю обратить этот процесс вспять: начнем с рассмотрения связей, а уже потом двинемся назад, к определению типов нейронов.

Да, это иной подход, но его можно считать усовершенствованным вариантом кахалевского – если считать форму и месторасположение нейрона предпосылками его возможных связей. Представьте себе два нейрона. Каждый из них раскидывает отростки на каком-то участке мозга. Если два соответствующих участка полностью отделены друг от друга, по генетическим или иным причинам, тогда эти два нейрона никак не смогут наладить связь. Для связи необходим хоть какой-то первоначальный контакт. А на возможность контакта, в свою очередь, влияют местоположение и форма клеток.

Если форма и местоположение так важны для поиска схемы связей, почему в данном случае лучше исследовать связи, а не форму и местоположение? В ответ прозвучит максима коннекционистов: «Функцию нейрона определяют главным образом его связи с другими нейронами». Связи имеют непосредственное отношение к функциям, тогда как форма и местоположение – лишь косвенное.

Похожую стратегию можно применить для более грубого разделения мозга – по участкам, а не по типам нейронов. Обсуждая проблему переподключения, мы упоминали, что у каждой кортикальной области имеется свой уникальный «коннекционный отпечаток» – рисунок связей с другими кортикальными полями, а также с участками мозга за пределами его коры. Можно вывернуть это рассуждение наизнанку и с его помощью определить, что такое кортикальная область. Если разрезать коннектом на группы отдельных нейронов, чтобы при этом каждая получившаяся группа обладала уникальным коннекционным отпечатком, у нас получатся, по сути, участки мозга. (Нам придется ввести некоторые ограничения: группы не должны пространственно перекрываться, иначе мы получим картину перемешанных друг с другом нейронных типов, а не пространственно разделенных участков мозга.)

Какое всё это имеет отношение к бродмановскому разделению коры на слои? Подобное разделение также можно рассматривать как характеристику схемы связей. Например, бродмановские поля 17 и 18 отличаются по толщине слоя 4, поскольку схема связей у них различна. Слой 4 поля 17 разбух от множества нейронов, к которым идут связи от нервных путей, берущих начало в глазах. Прилегающая к ней область 18 не получает таких аксонов, так что ее слой 4 не настолько пухл.

Но если схема слоев так важна для построения схемы связей, то почему бы не взять за основу именно слои? Опять же, потому что слои – менее фундаментальная вещь. Тот факт, что зрительные нервные пути идут к полю 17, сразу же сообщает нам, что ее функция связана со зрением. А тот факт, что область 17 имеет более толстый слой 4 по сравнению с тем же слоем области 18, лишь косвенно связан с этой функцией.

Бродман опирался на кортикальные слои, Кахаль – на форму и месторасположение нейронов. Эти свойства и параметры посложнее размера, однако все равно являются лишь грубой заменой того, что действительно важно: схемы связей. С тех времен, когда трудились Бродман и Кахаль, прошло уже больше века, и нам пора бы отбросить эти костыли и начать напрямую работать с коннектомами.

* * *

Итак, как я уже говорил, идеальный способ разделить мозг на участки или зоны – разрезать его коннектом. В качестве попутной награды мы выясним также, каким образом эти подразделения связаны друг с другом, что даст нам зональный коннектом или же коннектом, основанный на типах нейронов. Но как эти упрощенные версии полного нейронного коннектома помогут нам лучше понять мозг?

Важность зональных связей признали еще в XIX веке, когда Вернике выдвинул гипотезу о пучке длинных аксонов, соединяющих центр Брока с центров Вернике. При повреждении этого пучка больной понимает речь и произносит фразы, но не в состоянии повторять сказанное другими. Центр Вернике по-прежнему принимает слова, но уже не может передавать их в центр Брока, чтобы пациент произнес их вслух. Поскольку это гипотетическое заболевание вызвано нарушением проводимости сигнала, Вернике назвал его афазией проводимости. Позже врачи, подтвердив предположения Вернике, действительно выявили пациентов с такими симптомами. Более того, нейроанатомы обнаружили, что центры Брока и Вернике действительно соединены пучком аксонов. Его назвали дугообразным пучком (arcuate fasciculus) (см. рис. 43).

Языковая модель Брока – Вернике демонстрирует, как можно использовать зональный коннектом, если мы его отыщем. Мысленно привяжите каждый участок мозга к какой-то относительно элементарной умственно-психической функции (скажем, к пониманию слов или их произнесению). А затем представьте более сложные функции (к примеру, повторение услышанного) как комбинацию этих элементарных функций. Они осуществляются благодаря совместной работе двух или нескольких участков мозга, между которыми как раз и проходят межзональные связи.

Рис. 43. Пучок аксонов, соединяющий центры Брока и Вернике

Неврологи применяют такие идеи при диагностике повреждений мозга. Повреждение какого-то участка мозга затрагивает и соответствующую элементарную функцию. Повреждение же межзональной связи влияет на сложные функции, для успешного выполнения которых требуется взаимодействие разных участков мозга. Поскольку такая парадигма учитывает связи и допускает существование распределенных функций, она выходит за пределы локализационизма. Иногда ее именуют коннекционизмом, хотя по духу своему она все-таки несколько отличается от нейронного коннекционизма, представленного вам ранее. Впрочем, можно вообразить коннекционизм, основанный на типах нейронов. Такая модель мозга будет посложнее применяемой нынешними неврологами, и ее будет куда труднее сконструировать, поскольку типы нейронов и связи между ними чрезвычайно многочисленны.

Но в ближайшем будущем, похоже, психологам и неврологам принесет больше всего пользы именно зональный коннектом. Олаф Спорнс и его коллеги подчеркивали это еще в своей статье 2005 года, где они впервые и ввели термин «коннектом». Возможно, вам доводилось слышать о проекте «Коннектом человека» стоимостью 30 миллионов долларов – его запустил в 2010 году американский Национальный институт здоровья. Большинство не отдает себе отчета в том, что проект нацелен лишь на зональные коннектомы, а к нейронным не имеет никакого отношения.

Сам я больше времени занимаюсь нейронами, чем зонами мозга, но я согласен со Спорнсом и его коллегами: находить зональные коннектомы тоже важно. Я не согласен с ними лишь в том, какими методами это лучше делать. Мне кажется, мы должны по-настоящему увидеть нейроны, чтобы с их помощью найти зональные коннектомы. Иными словами, я остаюсь нейронным шовинистом, но это касается скорее средств, чем цели.

Я убежден, что лучше всего было бы находить зональные коннектомы, мысленно вырезая в мозгу коннектомы нейронные, но я готов признать, что эта стратегия пока выглядит идеалистичной. В ближайшей перспективе ее можно будет применить на практике лишь к очень небольшому мозгу – не к человеческому. Вот почему проект «Коннектом человека» пытается сократить путь, ища зональные коннектомы при помощи МРТ. Как я объясню позже, этот метод получения изображений обречен сталкиваться с трудностями из-за своей ограниченной пространственной разрешающей способности. В главе 12 я предложу альтернативный вариант нахождения зональных коннектомов. Возможно, этот вариант уже в ближайшем будущем применят на практике, не срезая так уж много углов. Похожий метод мог бы помочь нам отыскивать и коннектомы, основанные на типах нейронов.

* * *

Не всякий нейробиолог так уж убежден в том, что нам следует прилагать больше усилий для того или иного разделения мозга. Некоторые полагают, что наши карты и без того достаточно хороши. Чтобы опровергнуть эту идею, рассмотрим-ка подробнее языковую модель Брока – Вернике. В учебниках она кажется такой эффективной. Но в действительности дело обстоит куда сложнее.

У одного из пациентов Брока мозговая лезия (повреждение) занимала более значительную площадь, чем сам центр Брока: она распространялась и на часть окружающих кортикальных зон, и на области мозга за пределами коры. Как выясняется, сама по себе лезия центра Брока еще не вызывает одноименную афазию (полное или частичное нарушение речи), а вот лезии, которые не затрагивают этот центр, как раз могут ее вызвать. Зональные предпосылки афазии Вернике так же туманны. Более того, двойная диссоциация способностей произносить слова и понимать речь – не такая ясная штука, как об этом пишут в учебниках. К примеру, броковскую афазию обычно сопровождают проблемы с пониманием фраз. В полном согласии с этими клиническими наблюдениями недавние ФМРТ-исследования продемонстрировали, что речевые навыки в мозгу не так сильно локализованы, как считалось прежде: в них задействованы кортикальные и субкортикальные (подкорковые) зоны вне центров Вернике и Брока. Клинические исследования не подтверждают традиционную гипотезу, по которой афазию проводимости вызывают лезии дугообразного пучка. Более того (и это смущает куда сильнее), некоторые ученые сегодня вообще не считают, что дугообразный пучок соединяет центры Брока и Вернике, хотя мы полагали так больше века. Нашлись нейробиологи, отыскавшие другие нервные пути, которые в действительности соединяют эти два центра.

По всем этим причинам исследователи языка отчаянно стремятся изобрести какую-то подходящую замену модели Брока – Вернике. Новая модель должна включать в себя дополнительные кортикальные области, а также некоторые участки мозга за пределами коры. Ее задача – объяснить более сложный набор языковых навыков, чем упрощенную пару «произнесение/понимание речи». Все специалисты согласны, что такая усовершенствованная модель необходима, однако среди них нет консенсуса насчет того, как ее разработать. Я тоже не стану делать вид, будто знаю точный рецепт, но уверен, что в этом помогут более точные карты мозга.

Если углубляться в историю нейробиологии и ее предшественниц, выяснится, что такое разделение мозга на участки когда-то могло считаться скорее искусством, чем наукой. Врач-терапевт диагностирует заболевание, основываясь на целом букете симптомов. Судья выводит компромиссное решение, основываясь на множестве прецедентов. Так и мозг нельзя сводить к единой простой формуле. Некоторые из границ между его отдельными участками, несомненно, проведены лишь произвольно и являются результатом былых научных казусов и ошибок нейроанатомов. Подобно глобусам и атласам, наши карты мозга не дают нам объективную и вечную истину. Иногда ученые выделяют новые области мозга, иногда сдвигают границы между существующими. Разногласия по вопросу границ порой выливаются в ожесточенные споры между учеными.

Нынешнее положение вещей не должно нас успокаивать. Может быть, наши современные карты мозга не так плохи, как карты мира, сделанные несколько столетий назад и кажущиеся нам теперь почти смешными. Однако в картографии мозга, мягко говоря, есть место усовершенствованию. Сами по себе карты еще не показывают, какой вклад вносят отдельные участки мозга в его умственно-психические функции, однако более совершенные карты способны ускорить исследования, дав нам твердую почву под ногами.

Мое особое внимание к структурным критериям разделения мозга может показаться странным современному нейробиологу, привыкшему сочетать их с критериями функциональными. Но такой акцент на структуре очень распространен в остальных сферах биологии. Органы тела были известны в качестве структурных единиц задолго до того, как человек понял их роль, и наивный наблюдатель может опознать, где какой орган, не имея ни малейшего понятия об их функции. Органеллы клеток наблюдали в микроскоп задолго до того, как стало известно, что клеточное ядро содержит генетическую информацию и что аппарат Гольджи «упаковывает» белки и другие биомолекулы, прежде чем отправить их по назначению.

Вообще-то такие биологические образования – одновременно и структурные, и функциональные единицы, просто обычно их вначале идентифицируют по структуре, а их функции выясняются позже. С участками мозга и типами нейронов должна происходить такая же история. Нейробиологи, следовавшие по стопам Бродмана а Кахаля, долго применяли структурный подход для разделения мозга, но добились лишь частичного успеха. И проблема тут не в том, что этот подход имеет какие-то глубинные недостатки. Нет, дело в том, что наша техника количественной оценки структуры мозга несовершенна и не вполне подходит для выполнения таких задач. Качество любого разделения мозга определяется качеством данных, на которых оно основано. Предоставляя гораздо более точные данные о структуре, коннектомика поможет более объективно разделять мозг и даже сознание.

Выявление кортикальных областей по анализу симптомов мозговых повреждений напоминает способы, какими австрийский монах Грегор Мендель изучал наследственность в 1860-е годы. Его эксперименты по межвидовому скрещиванию растений продемонстрировали, что наследование некоторых признаков управляется изменениями в определенной биологической единице, позже названной геном. На его простеньком рисунке признаки и гены имеют взаимно-однозначное соответствие. Однако сегодня нам известно, что в большинстве случаев на один признак может влиять значительное количество генов. В свою очередь, один ген может влиять на много признаков. Вот почему ген кодирует белок, который может выполнять множество задач.

Сходным образом локализационизм пытался установить взаимно-однозначное соответствие между умственно-психическими функциями и кортикальными зонами. Но, как выясняется, большинство умственно-психических функций требуют взаимодействия нескольких кортикальных областей, а отдельная область коры, как правило, участвует в выполнении различных умственно-психических функций. А значит, будет проблематично использовать функциональные критерии для того, чтобы определить границы кортикальных областей. Правильная стратегия – выявить эти области по структурным критериям, а затем понять, как взаимодействия между областями порождают умственно-психические функции. Этот подход, несомненно, станет все шире применяться на практике по мере развития технологий.

Мы рассчитываем найти одни и те же участки мозга и типы нейронов в каждом нормальном мозгу. Очевидно, зональные коннектомы, как и коннектомы по типам нейронов, у нормальных индивидуумов практически одни и те же. Вероятно, они в высокой степени определяются генетическим фактором. Как я уже отмечал, гены направляют рост нейронных ветвей, а значит, оказывают влияние на коннектом, основанный на типах нейронов. Ученые выявляют и те гены, которые управляют формированием кортикальных областей. Наши с вами умы могут оказаться похожи благодаря тому, что участки мозга соединены у нас в мозгу сходным образом. То же самое относится и к связям между типами нейронов.

А вот нейронные коннектомы у разных людей будут существенно отличаться, и на эти коннектомы будет оказывать огромное влияние приобретаемый опыт. Именно такие коннектомы следует изучать, если мы хотим понять, отчего каждый человек уникален. Мы должны искать в них следы прошлого, ибо важнейшая и неотъемлемая часть нашей уникальности – наши воспоминания.

 

Глава 11

Взлом кода

Я сравнивал исследования, ставящие целью увидеть коннектомы, с блужданием по извилистым ходам Лабиринта. Миф гласит, что это сооружение располагалось близ дворца царя Миноса в Кноссе, на острове Крит. В 1900 году Кносс породил еще одну метафору, годящуюся для описания мозга. Из древних руин здесь извлекли сотни глиняных табличек. Их первооткрыватель, британский археолог Артур Эванс, не сумел их прочесть, поскольку оказалось, что надписи сделаны на неизвестном языке. Несколько десятилетий таблички пролежали непрочитанными, и таинственный шрифт, которым они написаны, получил название «линейного письма Б». Наконец, уже в 1950 году Майкл Вентрис и Джон Чедвик сумели расшифровать линейное письмо Б, и все узнали, что же сокрыто в этих письменах.

Когда мы увидим коннектомы и разрежем их на фрагменты, следующей задачей будет их расшифровка. Научимся ли мы понимать их язык? А может быть, их рисунки связей будут лишь дразнить нас, отказываясь раскрыть свои секреты? Расшифровка линейного письма Б заняла полвека, но Вентрис с Чедвиком все-таки добились успеха. Для целого ряда мертвых языков такие попытки не привели к желаемому результату. Линейное письмо А, которым пользовались древние критяне до линейного письма Б, остается непонятным до сих пор. Пока не поддаются расшифровке индийское письмо древнего Пакистана, сапотекские письмена древних мексиканцев, иероглифы ронгоронго, которыми некогда пользовались на острове Пасхи.

А что это означает – расшифровать коннектомы? Иногда легче понять идею, если рассмотреть ее предельный вариант. Проведем мысленный эксперимент. Представьте себе, что вы живете в далеком будущем. Медицина достигла невероятных высот, но, к сожалению, ваша прапрабабушка все-таки умирает (в возрасте 213 лет). Вы отвозите ее бренное тело в специальное учреждение, где ее мозг разрезают на тонкие слои, получают их снимки, находят ее коннектом и вручают вам флешку с этими данными. Вы возвращаетесь домой и очень грустите, потому что вам не хватает долгих разговоров с покойной. (Она была самой любимой из ваших многочисленных прапрабабушек.) Тогда вы вставляете флешку в разъем компьютера и просите прокрутить вам некоторые из прапрабабушкиных воспоминаний. И вот вам уже полегчало.

Станет ли когда-нибудь такое возможным – читать воспоминания по коннектомам? Я уже предлагал сходный эксперимент, когда просил вас подумать, может ли кто-нибудь прочесть ваши мысли и то, что вы воспринимаете, путем измерения и расшифровки абсолютно всех нервных импульсов каждого нейрона в вашем мозгу. Некоторые нейробиологи считают, что мы сумеем это сделать, когда наши технологии измерения нервных импульсов достигнут определенных высот. Почему же специалисты так полагают? Вспомните: по нервным импульсам, которые дает «нейрон Дженнифер Энистон», мы уже сейчас можем с высокой долей вероятности заключить, воспринимает ли испытуемый образ Дженни (разумеется, в момент эксперимента). Этот малый успех позволяет нейробиологам предположить, что измерения и интерпретация импульсов всех нейронов дадут полную картину наших мыслей и восприятия.

Точно так же можно было бы предположить, что и воспоминания можно будет считывать из коннектомов, но… Отыскание полного коннектома человека – по-прежнему дело отдаленного будущего. Пока же нам приходится довольствоваться частичными коннектомами, полученными при анализе небольших участков мозга. Может быть, мы, выбрав кусочек человеческого мозга, попытаемся считывать с него воспоминания. А может, пока лучше взять фрагмент мозга подопытного животного?

Мы уверены лишь в одном: научиться видеть коннектомы – это лишь первая стадия работы. Чтобы прочесть книгу, вам мало разглядеть буквы. Вы должны знать язык, на котором написана книга, не говоря уж о буквах алфавита и написании слов. Говоря более научно, вы должна знать, каким образом информация закодирована в значках на бумаге. А без знания кода, как ни крути, книга останется лишь пачкой переплетенных листов с непонятными письменами.

Точно так же и для чтения воспоминаний нужно не только разглядеть коннектомы. Нам предстоит еще и выяснить, как расшифровать содержащуюся в коннектомах информацию.

* * *

В какой зоне мозга следует искать воспоминания? Нам поможет разобраться в этом жизнь Анри Гюстава Молезона, скончавшегося в коннектикутском доме престарелых в 2008 году. При жизни мир знал его просто как А. М. (соблюдалась тайна личности). Многие врачи и ученые обследовали и исследовали А. М., чей случай стал одним из самых знаменитых в нейропсихологии – со времен Тана, пациента Брока.

В 1953 году, в возрасте двадцати семи лет, А. М. подвергся хирургической операции, призванной избавить его от острой эпилепсии. Хирург полагал, что припадки у А. М. обусловлены какими-то особенностями средней височной доли (СВД), так что врач просто удалил эту зону из обоих полушарий мозга А. М. Казалось, после операции здоровье А. М. в норме. Его личность, его интеллект, моторные навыки, чувство юмора остались при нем и не изменились. Но одно роковое изменение всё же произошло. До конца жизни А. М. каждое утро просыпался в своей палате, понятия не имея, почему он здесь. Он не мог выучить имена сиделок и врачей, которых видел ежедневно. Он не мог назвать имя нынешнего президента или рассказать о каких-то текущих событиях. Однако он по-прежнему помнил те события, которые случились с ним до операции. Ученые сделали вывод: похоже, СВД играет важнейшую роль в накоплении новых воспоминаний, но не в хранении старых.

Может быть, вы помните, что Ицхак Фрид и его коллеги обнаружили «нейрон Дженнифер Энистон» и «нейрон Холли Берри» именно в СВД, тем самым продемонстрировав, что эта зона мозга участвует и в процессах восприятия, и в процессах мышления. Дальнейшие эксперименты касались ее роли в процессах припоминания. Пациентам показывали множество коротких видеоклипов (от пяти до десяти секунд каждый) – фрагментов мультфильмов, комедий, драм и т. п. При этом замерялась активность СВД. Затем испытуемого просили вспомнить эти видео и при этом сообщать, когда очередной клип всплывает у него в памяти. (В ходе второй части эксперимента пациенту уже не показывали никаких клипов.)

Один из нейронов дал пик, когда пациент смотрел видео с Томом Крузом, однако этот же нейрон оказался менее активен, когда на экране появлялись другие знаменитости, а также какие-нибудь достопримечательности и т. п. Во второй части эксперимента тот же нейрон давал нервный импульс всякий раз, когда пациент сообщал, что вспоминает о клипе с Томом Крузом. Но когда испытуемый говорил, что вспоминает какие-нибудь другие клипы, этот нейрон молчал. Другие нейроны вели себя сходным образом: они избирательно активировались в ответ на просмотр или вспоминание определенного клипа, но не каких-то других видео.

Возможно, «нейрон Тома Круза» принадлежит к клеточному ансамблю, расположенному в СВД. Непосредственное восприятие образа Тома Круза или воспоминание об этом образе активирует данный клеточный ансамбль и, следовательно, нейрон Тома Круза. Если мы хотим научиться считывать воспоминания из коннектомов, почему бы не начать с поиска клеточных ансамблей в СВД? К сожалению, это чересчур обширная зона мозга, и найти ее коннектом не под силу нашим теперешним технологиям – или, по крайней мере, это отнимет несоразмерно много времени, сил и средств.

Можно сузить сферу поиска, сосредоточившись на гиппокампе – части СВД, которая, как полагают, играет важную роль в накоплении и хранении новых воспоминаний. Так, область гиппокампа под названием CA-3 содержит нейроны, которые создают друг с другом синапсы. Возможно, эти связи позволяют группам нейронов из CА-3 формировать клеточные ансамбли. Но у человека область CА-3 все-таки довольно большая, и мы пока не в состоянии отыскать ее коннектом. Если мы хотим научиться считывать воспоминания, лучше для начала найти в мозгу местечко поменьше.

* * *

Амнезия, поразившая А. М., затронула лишь декларативную (эксплицитную) память, где хранится информация, которую можно выразить в явном виде («декларировать»).

В этой памяти – и события автобиографического характера («В прошлом году, катаясь на лыжах, я сломал ногу»), и факты об окружающем мире («Снег белый»). Это наиболее распространенное значение термина «память».

Но существуют и недекларативные (имплицитные) формы памяти, имеющие дело с неявной информацией. Такая память ведает, в частности, моторными навыками и привычками [т. н. процедурная память]. А. М. мог осваивать новые двигательные навыки – скажем, научиться обводить рисунок по контуру, глядя в зеркало на свою руку, держащую карандаш. Основываясь на его истории болезни и на ряде других свидетельств и наблюдений, нейробиологи пришли к выводу: декларативная и недекларативная память – разные способности, которые, по-видимому, обслуживаются различными участками мозга.

Однако у этих двух типов памяти есть и общие свойства. В своем трактате «О памяти и припоминании» Аристотель сравнивает процесс вспоминания и движение: «Припоминание одного события за другим, если судить по опыту, происходит благодаря тому, что за одним движением естественным образом следует другое». Можно представить себе, что последовательные воспоминания, будь то декларативные или недекларативные, хранятся в мозгу в виде синаптических цепочек. Возможно, движения пальцев, играющих фортепианную сонату по памяти, без нот, порождаются последовательными нервными импульсами в синаптической цепи, таящейся где-то в мозгу пианиста.

Трудно изучать декларативную память на подопытных животных, ведь бедняги не в состоянии рассказать нам, какие вещи они вспоминают. Однако животные отлично умеют накапливать и сохранять имплицитные воспоминания. Не попробовать ли прочесть их по коннектомам представителей фауны? Предлагаю начать с поиска синаптических цепочек в мозгу птиц.

Птицы – теплокровные животные, как и мы, но на эволюционном древе они отстоят от нас дальше, чем грызуны. Поскольку они не вскармливают потомство молоком, их не относят к млекопитающим. Впрочем, у млекопитающих нет монополии на разумность. Несмотря на оскорбительное выражение «куриные мозги», на самом-то деле птицы довольно сметливы. Пересмешник и попугай – виртуозы звуковой мимикрии, а ворона умеет считать и пользоваться некоторыми инструментами. Иными словами, пернатые способны на сложное поведение, вот почему ими всё больше интересуются нейробиологи.

Рис. 44. Самец зебровой амадины поет для самки

Многие из них изучают зебровую амадину (Taeniopygia guttata), родом из Австралии: ныне она широко распространилась по всему миру, ибо ее разводят как милую домашнюю пташку. У самцов оранжевые щечки, остальное тело в черно-белых узорах. Самец амадины на рис. 44 поет для самки, приглашая ее к спариванию. Самцы других видов поют еще и для того, чтобы отпугнуть от захвата их территории. Всё это чириканье и щебетанье предназначено не для нас, но слушать его все равно приятно. Некоторых птиц разводят именно благодаря их выдающимся певческим способностям: пример – канарейки. У Моцарта жил ручной скворец, которого он научил высвистывать тему финала одного из своих концертов. (Кое-кто предполагает обратное – что именно эта птица иногда невольно дарила Моцарту темы для его произведений.) Поскольку в птичьей песне важны высота тона, ритм и повторы, некоторые называют ее «природной музыкой». Другие сравнивают ее с языком. Так, Перси Биши Шелли еще в XIX веке писал о своем искусстве: «Поэт – соловей, сидящий во тьме и поющий, дабы утешиться сладкими звуками в своем одиночестве».

Вам может показаться, что птичья песня инстинктивна, и птенец, только что вылупившийся из яйца, уже умеет петь. Однако вы не правы. Те, кто страдал от бесконечных фортепианных уроков, могут не завидовать пташке. Зебровой амадине талант не дается как божий дар. Приходится как следует поработать. Перед тем как начать производить какие-то звуки, самец слышит пение отца. Затем он начинает «лепетать», подобно гугукающему младенцу, который произносит какую-то невнятную бессмысленную чепуху. На протяжении нескольких месяцев птенец десятки тысяч раз пробует петь, и в конце концов, после многочисленных репетиций, ему все-таки удается воспроизвести песню отца.

Повзрослев, самец зебровой амадины каждый раз поет, в сущности, одну и ту же песню. Он не импровизирует подобно джазовому пианисту; он больше напоминает конькобежца, выписывающего пируэты на льду, чрезвычайно похожие друг на друга. Про такую песню говорят, что она «кристаллизовалась». Птица сохранила ее в памяти и может в любой момент, по собственному желанию, ее вспоминать и воспроизводить.

Для произведения звуков птица использует голосовой орган под названием нижняя гортань (аналог нашей гортани). Проталкивая воздух сквозь этот орган, птица заставляет его стенки вибрировать, словно эолову арфу. Высоту тона и другие характеристики получающегося звука птица контролирует с помощью мышц, расположенных вокруг нижней гортани, а те, в свою очередь, получают инструкции от мозга птицы. В 1970-е годы Фернандо Ноттебом выявил соответствующие участки мозга (они показаны на рис. 45). Названия у этих областей длинные и сложные, так что ученые обычно пользуются сокращениями – HVC, RA и nXII.

Чтобы лучше понять роль упомянутых участков мозга, сравним эту систему с аппаратурой для воспроизведения музыки. Может быть, у вас есть друг, обожающий хайэнд-системы. Таким меломанам мало обычных систем типа «всё в одном», им нравится, когда у них в комнате стоит множество различных компонентов. В дорогой стереоустановке вашего приятеля проигрыватель для дисков генерирует электрический сигнал, который идет на предварительный усилитель, а оттуда – на основной усилитель. Затем колонки наконец преобразуют этот сигнал в звук. В птичьем мозгу электрические сигналы проделывают аналогичный путь – от HVC к RA и затем к nXII, и в конце пути нижняя гортань птицы преобразует эти сигналы в звуки. Каждый раз, когда стереоустановка вашего друга играет Пятую симфонию Бетховена, электрические сигналы в ее компонентах и звуки из динамиков повторяются в абсолютно одной и той же последовательности. Точно так же и у взрослой птицы звуки, несущиеся из ее нижней гортани, и нервные импульсы нейронов повторяются совершенно одинаковым образом всякий раз, когда пташка поет.

Рис. 45. «Певчие» области в мозгу птицы

Рассмотрим HVC подробнее. Этот участок – первый на пути песни, в чем-то он аналогичен проигрывателю для компакт-дисков в стереосистеме. Вначале его именовали «hyperstriatum ventrale, pars caudale», или HVc. Позже Ноттебом изменил его на «high vocal center» (верхний вокальный центр) – HVC. В 2005 году специальная комиссия нейробиологов постановила, что на самом деле за этим сокращением не стоят никакие термины. (Похожая история с SAT, аббревиатурой, означавшей вначале «Scholastic Aptitude Test» (тест на академические знания), а затем – «Scholastic Assessment Test» (тест, оценивающий академические познания); теперь же правообладатель и разработчик этого теста, Совет колледжей, заявляет, что за этими буквами ничего не стоит.)

Рис. 46. Схематическое изображение импульсов трех нейронов в зоне HVC мозга зебровой амадины

Изменение названия произошло из-за того, что Харви Картен, специалист по строению и эволюции мозга, убедил своих коллег, что птичий мозг больше похож на наш собственный, чем считалось раньше. Прежде нейробиологи полагали, что HVC аналогичен стриатуму (полосатому телу) млекопитающих, являющемуся частью базальных ядер. Ученые считали, что у птиц отсутствуют аналоги нашей коры головного мозга. Однако Картен заявил, что участок мозга под названием дорсальный желудочковый гребень (dorsal ventricular ridge) функционирует примерно, как наша кора. В этой зоне имеется множество субзон, которые, судя по всему, играют важную роль в проявлении сложных рисунков поведения птицы, описанных выше. Одна из таких субзон – HVC.

Микаль Фи и его сотрудники измеряли нервные импульсы в HVC у живых птиц в процессе их пения. Некоторые нейроны HVC направляли аксоны к RA. Эти-то нейроны нас и интересуют больше всего, поскольку сигналы от них идут по всему длинному маршруту птичьей песни. Песенка зебровой амадины состоит из нескольких повторений простенького мотива. Отдельное коленце в нем длится от 0,5 до 1 секунды. Нейроны при этом дают импульсы в определенной жесткой последовательности. На рис. 46 я схематически изобразил нервные импульсы трех таких нейронов. Каждый ждет, пока придет его время «вступить», в нужный момент мелодии дает импульс, длящийся несколько миллисекунд, и затем снова «умолкает». Время каждого импульса жестко привязано к определенному моменту мелодии. Такого рода последовательное импульсообразование – именно то, чего мы ожидаем от стандартной синаптической цепочки.

Из стереосистемы гремит Бетховен, динамик вибрирует, электрические сигналы в системе осуществляют свои бешеные колебания. В отличие от этих летучих и изменчивых сигналов сам лазерный диск остается безмятежным, спокойным и неизменным. Откройте коробочку с каким-нибудь CD. Его поверхность состоит из сотен миллионов микроскопических бороздок и вмятинок, кодирующих музыку битами цифровой информации. Эта поверхность может десятилетиями сохранять одну и ту же форму, производитель гарантирует. Благодаря такой стабильности диск может вновь и вновь воспроизводить Бетховена. Его материальная структура позволяет ему сохранять в «памяти» музыку великого композитора.

Я сравнивал нервные импульсы нейронов HVC с электрическими сигналами в вашем проигрывателе компакт-дисков. Расширим эту аналогию. Пусть коннектом HVC – как компакт-диск. Допустим, этот коннектом содержит синаптическую цепочку, которая уже больше не меняется после того, как песенка «кристаллизовалась» во взрослом самце. Тогда получится, что коннектом HVC хранит в памяти эту песню. Всякий раз, когда птица поет, это воспоминание оживает, превращаясь в череду нервных импульсов. Эти сигналы летучи и изменчивы, сама же материальная структура связей в HVC остается неизменной.

Объем HVC – какие-то доли кубического миллиметра. В ближайшем будущем наверняка окажется технически возможным найти ее коннектом. И тогда мы просто проанализируем его, чтобы выяснить, устроен ли он подобно синаптической цепочке. Подобный анализ потребуется, поскольку с первого взгляда нельзя заключить, содержит ли коннектом такую цепочку. Вначале нужно узнать, как связаны между собой нейроны и в какой последовательности они дают импульсы. Чтобы лучше разобраться в этом, обратимся к схемам на рис. 47. На обеих показана в точности одна и та же структура связей. Нейроны на левом рисунке «перепутаны», и не сразу видно, что они представляют собой цепочку. Для того чтобы ее обнаружить, мы должны «распутать» нейроны, получив схему, изображенную справа. Что ж, для нашего маленького самодельного коннектома это можно попытаться проделать вручную. Но реальный коннектом HVC посложнее, и для его анализа уже потребуется компьютер.

Рис. 47. Синаптические цепочки – запутанная (слева) и распутанная (справа)

Допустим, мы преуспели в распутывании коннектома HVC. Возможно, получив соответствующую цепочку, мы сумеем догадаться, в каком порядке нейроны дают импульсы во время песни. В каком-то смысле это и будет чтением птичьей памяти, содержащей эту песенку, ведь мы сумеем определить последовательность импульсов, которая всякий раз «проигрывается» в HVC, когда пташка поет.

Как подтвердить, что наше прочтение верно? Вентрис с Чедвиком убедили мир, что они правильно расшифровали линейное письмо Б, поскольку в результате получился осмысленный текст. Если бы их расшифровка оказалась неверной, декодированный текст являл бы собой какую-нибудь абракадабру. Более надежную проверку на внутреннюю согласованность и непротиворечивость элементов текста можно было бы провести, понаблюдав за людьми, которые написали эти таблички, и поговорив с ними. Но неосуществимость путешествий во времени мешает нам это сделать.

А если бы распутывание коннектома HVC позволило нам выявить синаптическую цепочку, мы бы обрели уверенность в том, что правильно считываем информацию из HVC. В отличие от Вентриса и Чедвика мы можем получить более убедительные доказательства, не прибегая к помощи машины времени. Предположим, еще какой-нибудь нейробиолог станет хронометрировать пики нейронов HVC, но не сообщит нам результат этих измерений, чтобы проверить, сумеем ли мы угадать эти данные сами. Мы найдем коннектом HVC и прочтем его, чтобы попытаться определить, в какое время нейроны давали импульсы. Экзаменатор сравнит наши догадки с подлинным хронометражем нервных импульсов. Если то и другое совпадет, значит, наше прочтение коннектома оказалось верным.

Чтобы прохронометрировать импульсы нейронов HVC, экзаменатор должен обратиться к химикам, которые изобрели массу способов окрашивать нейроны так, чтобы под микроскопом они являли собой мигающие огоньки – светлея, когда возникает пик, и темнея, когда нейрон «умолкает». Изображения, полученные с помощью оптического микроскопа, также сообщат нам о месторасположении тел нейронов HVC. Позже эти места можно будет сопоставить с теми, где находятся тела нервных клеток при изучении мертвого мозга под электронным микроскопом. Установив связь между тем и другим, экзаменатор сможет сравнить реальный хронометраж пиков HVC-нейронов с тем, который мы выведем из чтения коннектома.

Разумеется, всегда есть вероятность, что нам не удастся распутать HVC-коннектом. Может статься, мы не сумеем расположить нейроны в таком порядке, чтобы синапсы подчинялись последовательному правилу связей. Иными словами, в таком случае вне зависимости от того, как мы располагаем нейроны в цепочке, всегда найдется множество связей, которые будут чересчур высовываться назад или вперед. А значит, тогда можно будет сделать вывод, что HVC-коннектом, скорее всего, устроен не по принципу синаптической цепочки. Но такая неудача тоже станет важным шагом вперед. Чтобы наука развивалась, полезно не только подтверждать предлагаемые модели, но и отвергать какие-то из них.

* * *

Если же окажется, что коннектом HVC все-таки устроен по принципу синаптической цепочки, это будет свидетельством того, что данный коннектом помогает птичке помнить свою песенку. Но как такие воспоминания вообще сохраняются? Некоторые нейробиологи-теоретики предположили, что HVC-нейроны молодых самцов первоначально активируются случайными сигналами из какого-то другого источника. Некоторые из возникших цепочек случайных связей укрепляются по хеббовскому принципу. Такие «избранные» цепочки начинают возникать чаще, тем самым усиливаясь всё больше. И наконец, одна-единственная цепочка становится настолько сильной, что начинает доминировать над всеми остальными. Эта цепочка связей соответствует той «окончательной» синаптической цепи, которую мы ожидаем найти у взрослых самцов.

Из этого предположения следует, что память о песенке сохраняется благодаря изменению синаптического веса. Сила синапсов меняется, однако новые синапсы не возникают, а старые – не уничтожаются. «Невзвешенный» коннектом, не учитывающий информацию о силе синапсов, вообще не будет содержать никаких сведений об информации, находящейся в памяти. По нему невозможно будет вычислить хронометраж нейронных пиков. Доступен прочтению лишь взвешенный коннектом, поскольку лишь сильные синапсы организованы в цепочку. Иными словами, коннектом должен включать в себя силу синапсов, если мы хотим этот коннектом расшифровать. Скорее всего, окажется возможным оценить силу синапсов по их облику под электронным микроскопом. Как я уже отмечал, ученые полагают, что синапсы делаются более крупными, когда они становятся сильнее, так что в данном случае размер коррелирует с силой. Грядущие исследования должны показать нам, насколько точен подобный метод оценки синаптической силы.

А возможно, в сохранении песни в памяти играет роль и рекомбинация связей. Может быть, синапсы, не участвующие в синаптической цепочке, слабеют по мере того, как птица учится петь, и в конечном счете отмирают. Если рекомбинация связей действительно имеет здесь значение, то нам, возможно, удастся прочесть даже невзвешенный коннектом. Пытаясь расшифровать и невзвешенный, и взвешенный HVC-коннектом, мы, может статься, сумеем провести различие между теорией памяти, основанной лишь на ИВС, и теорией, учитывающие и ИВС, и рекомбинацию связей.

Нейробиологи предполагают, что из четырех принципов коннектомных изменений в сохранении воспоминаний могут играть роль и остальные два – переподключение и регенерация. Однако для того и для другого пока получено слишком мало эмпирических доказательств. Фернандо Ноттебом и его сотрудники изучали регенерацию на примере мозга канареек и других певчих птиц. Ученые продемонстрировали, что в те месяцы года, когда канарейки не поют, их HVC «усыхает», поскольку нейроны в нем самоуничтожаются. Но когда сезон песен наступает снова, HVC увеличивается благодаря возникновению новых нейронов. Исследования регенерации нейронов, проведенные Ноттебомом, сыграли важную роль в истории науки, вновь возбудив интерес специалистов к данному предмету, однако реальные механизмы такой регенерации по-прежнему остаются неясными.

Этот вопрос можно исследовать различными интересными путями – если только верна модель HVC, основанная на синаптических цепочках. Продолжает ли спящая синаптическая цепочка хранить в памяти песенку, когда брачный сезон кончается? А когда в HVC появляются новые нейроны, они встраиваются в эту цепочку? И если да, то каким образом? Согласно теории нейронного дарвинизма, новосозданные нейроны будут связаны с собратьями случайным образом. Но это предсказание, вероятно, можно эмпирически проверить в рамках коннектомики, при помощи специального метода окрашивания, помечающего лишь новые нейроны.

Сходные вопросы можно задать и об уничтожении нейронов. Что заставляет нейрон совершить самоубийство? Провоцируется ли оно отмиранием синапсов и нейронных отростков, вызванным, в свою очередь, тем, что нейрону не удалось встроиться в цепочку? Эту гипотезу также можно проверить с использованием аппарата коннектомики – «моментальных снимков» нейронов в момент их гибели. Может быть, в процессе подготовки к мертвому сезону нейроны самоуничтожаются так, чтобы цепочка при этом не разрывалась?

Из-за технических ограничений нейробиологи пока вынуждены довольствоваться подсчетом увеличений и уменьшений количества нейронов. Такие исследования показывают, что регенерация играет в этом важную роль, однако они не позволяют выявить, какую именно роль она играет в процессах запоминания и припоминания. Для дальнейшего продвижения вперед необходимо узнать, каким образом новые нейроны включаются в уже существующую структуру и зависит ли процесс уничтожения нейронов от того, как они подключены друг к другу. И тут нам тоже, возможно, поспособствует коннектомика. На примере HVC, вероятно, удастся изучить и особенности процесса переподключения – исследуя, как рост и втягивание нейронных ветвей зависят от связей этих нейронов с другими.

* * *

Итак, я набросал план поиска синаптических цепочек в HVC-коннектоме и в клеточных ансамблях коннектома CA-3. Я назвал это считыванием воспоминаний по коннектому. Точнее говоря, я предложил способ анализа коннектомов, который позволил бы угадывать рисунки активности, воссоздаваемые при воспроизведении какой-то информации, хранящейся в памяти. Но следует подчеркнуть: это не означает, что мы поймем, как работает память. Анализируя коннектомы HVC или CА-3, мы не поймем, как звучит песенка данной птички или что показывали на видео в том эксперименте, о котором мы говорили выше. Иными словами, сейчас речь идет о чтении «отвлеченных» воспоминаний – таких, которые не имеют никакого отношения к общепринятому значению слова «память» в реальном мире.

Я уже предлагал способ привязки такой отвлеченной памяти к действительности. Давайте измерять HVC-активность, когда птица поет, или активность CA-3, когда участник эксперимента описывает то, что он вспоминает. Тогда каждый нейрон можно будет соотнести с определенным движением или образом. Подобный подход подразумевает измерение нервных импульсов в живом мозгу с целью осуществить привязку этих данных к воспоминаниям, которые будут считаны уже с мертвого мозга. На ближайшее будущее это единственный возможный подход, ибо пока мы можем находить лишь частичные коннектомы – по небольшим кусочкам мозга.

Однако, надеюсь, в долгосрочной перспективе мы сумеем отыскивать коннектомы всего мертвого мозга. Тогда, возможно, у нас получится привязка воспоминаний, не требующая измерения нервных импульсов живого мозга. Чтобы это сделать, мы должны понять, к примеру, избирательно ли нейрон CА-3 активируется образом Дженнифер Энистон или каким-нибудь другим стимулом. Удастся ли осуществить это путем анализа нервных путей, которые доставляют информацию от органов чувств к нейрону CА-3?

Возможно, удастся. Если мы применим гипотетические правила связи (о которых шла речь выше) к нейронам восприятия. Скажем, вот так: «Нейрон, опознающий целое, получает возбуждающие синапсы от нейронов, которые опознают части целого». В частности, нейрон Дженнифер Энистон может получать сигналы от «нейрона голубых глаз», «нейрона светлых волос» и т. п.

Пока ученые лишь начинают проверять это новое правило «части и целого», сочетая измерение нервных импульсов и методы коннектомики при исследовании подопытных животных. Первый шаг – выявить функции нейронов, задействованных в восприятии, измеряя их импульсы, которыми они откликаются на различные виды раздражителей (как в эксперименте с фотографиями Дженнифер Энистон). Такое выявление проделывается, как уже описано выше: окрашивая нейроны, чтобы они мигали при активации, и затем наблюдая эти нейроны в оптический микроскоп. После этого исследователи получают снимки данного кусочка мозга уже под электронным микроскопом – с целью определить, как в нем соединены нейроны. Кевин Бригман и Мориц Хельмштедтер, работая совместно с Винфридом Денком, успешно проделали это на примере нейронов сетчатки глаза. Исследования нейронов первичной зрительной коры проводят Дэви Бок, Клэй Рейд и их сотрудники. Если этот подход должным образом разовьется, он даст нам возможность увидеть, действительно ли между нейронами, опознающими целое и части целого, существуют связи.

В ближайшие годы правило связи «части и целого» наверняка будет проверено именно таким образом. Но давайте, для вящей остроты дискуссии, представим себе, что правило уже проверено и подтвердилось. Как его можно будет использовать для чтения коннектомов? Основная идея правила – в том, что нейрон стоит на плечах других нейронов. Вначале можно применить это правило к нейронам, находящимся на нижних уровнях иерархической лестницы, и попробовать догадаться, какие стимулы они когда-то детектировали. Эти нейроны находятся всего в одной ступеньке от органов чувств. Затем можно подниматься выше, шаг за шагом, всякий раз с помощью правила «части и целого» пробуя догадаться, какие стимулы детектировались соответствующими нейронами. В конце концов мы, быть может, благополучно достигнем вершины пирамиды – нейронов CА-3. И быть может, догадаемся, какие стимулы обычно активируют их в живом мозгу. (Нейрон, с которым завязывают связи нейроны, детектирующие длинные уши, грустные карие глаза, виляющий хвост и громкий лай, – это нейрон, с помощью которого ваша ныне покойная прапрабабушка опознавала своего пса.)

Чтение воспоминаний по мертвым мозгам – отличная штука, можно даже придумать сценарий комедии, где всё будет вертеться вокруг этой идеи, но это слишком уж косвенный метод для того, чтобы коннектомика могла применять его всерьез. Я предлагаю исследователям для начала сосредоточиться на расшифровке коннектома HVC. Это фундаментальная задача. Ее решение, возможно, позволит нам лучше разобраться в том, как функционирование мозга зависит от связей между его нейронами.

* * *

Я рассмотрел несколько способов анализа коннектомов: их разрезание по участкам мозга, их разрезание по типам нейронов, считывание с них воспоминаний. Может показаться, что эти подходы довольно существенно различаются, однако на самом деле все их можно рассматривать в рамках правила связи, управляющего нейронами. Я выстроил свой список по увеличению точности подходов: третий точнее второго, второй точнее первого. Дело в том, что правила, регулирующие эти подходы, основаны на всё более и более специфических свойствах нейронов.

К примеру, разделение птичьего мозга на участки даст лишь примитивные правила связи вроде следующего: «Если два нейрона принадлежат к HVC, они, скорее всего, связаны друг с другом». Безусловно, связь между двумя HVC-нейронами вероятнее, чем связь между нейроном HVC и, скажем, нейроном зрительного центра под названием вульст (такой связи и нет). Тем не менее это правило не годится для предсказания того, будут ли связаны два произвольных нейрона HVC (как выясняется, это событие тоже не слишком вероятно).

Чтобы повысить точность правила, попробуем разделить HVC по нейронным типам. Я не упоминал об этом раньше, но наше предшествующее обсуждение посвящалось главным образом одному типу нейронов HVC – нейронам, которые посылают аксоны («проекции») к RA. Этот тип нейронов представляет особый интерес, поскольку его представители дают последовательные импульсы, характерные для синаптических цепочек. Поэтому в подкорректированном виде наше правило может звучать так: «Если два нейрона HVC дают проекции на RA, они, скорее всего, связаны друг с другом». Это более избирательное правило. И возможно, оно более точное.

А еще лучше вывести правило, которое будет основано на хронометраже нервных импульсов, которые порождаются нейронами, когда птичка поет. «Если два HVC-нейрона дают проекцию на RA и их нервные импульсы во время пения следуют один за другим, то они, скорее всего, соединены друг с другом». Если справедлива модель, согласно которой HVC устроен по принципу синаптической цепи, то это правило может позволить нам с высокой точностью вычислять коннектомы.

Если мы действительно хотим понять, как работает мозг, нам следует применять как раз правила третьего типа – основанные на функциональных характеристиках нейронов, причем эти характеристики определяются путем измерения нервных импульсов. Более грубые правила связи, зависящие лишь от участка мозга или от типа нейронов, позволяют пройти лишь часть пути к цели. Знание зональных связей, идущих от HVC к нижней гортани, показывает, почему нейроны HVC обладают функциями, которые имеют отношение к пению. Но этого недостаточно, чтобы понять, почему во время пения разные нейроны HVC дают пики в разное время.

Точно так же и знание зональных правил связи, возможно, объяснит нам, почему нейрон Дженнифер Энистон и нейрон Холли Берри делают одно и то же (активируются путем визуальной стимуляции), но никакой фанат той или другой звезды не скажет, что эти нейроны делают одно и то же. Мы желали бы знать, почему нейрон Дженнифер Энистон избирательно откликается на образ Дженни, а не на изображение Холли (и наоборот, почему нейрон Берри реагирует лишь на ее образ). Для этого нам нужно что-то вроде правила «части и целого» для связей, и это правило опять же будет основано на функциональных свойствах нейронов.

Вообще говоря, расшифровка коннектомов означает выяснение роли, которую нейроны играют не только в памяти, но и в мыслях, чувствах и восприятии. Если мы преуспеем в такой расшифровке, станет ясно, что мы наконец-то вывели правила связи, которых хватит для того, чтобы понять, как работает мозг. И тогда мы будем готовы вернуться к вопросу, с которого начали, с того, который побудил меня взяться за эту книгу: почему у разных людей мозги работают по-разному?

 

Глава 12

Выстраивание сравнений

В начальных классах школы мы с приятелями старались не подшучивать над нашими одноклассниками – однояйцевыми близнецами, но мы волей-неволей пялились на них, пытаясь отличить друг от друга. Фотографии сиамских близнецов приковывали взгляд еще сильнее. Мы долго и пристально изучали их, листая затрепанный экземпляр «Книги рекордов Гиннесса». Близнецы казались нам жутковато-притягательными, хоть мы толком и не понимали почему.

В мифах, легендах и литературах всего мира фигурирует множество близнецов. Так, к примеру, индейцы навахо возводят свою родословную к богине, чье имя переводится как Меняющаяся Женщина. Некогда, на заре времен, она зачала от солнечного луча и родила двух сыновей – Убийцу Чудовищ и Рожденного Плавать. Они выросли всего за двенадцать дней и отправились искать своего отца, Солнце, попутно вступая в смертельные схватки со всякими великанами и чудищами. Разнояйцевые («отцовские») близнецы всегда казались людям чем-то особенным, а однояйцевые (идентичные) близнецы – подчас даже чем-то волшебным. Почему нами владеет такое ощущение? Ну, прежде всего, идентичные близнецы колеблют нашу незыблемую убежденность в том, что каждый человек уникален. Нас беспокоит их невероятное сходство и зачаровывают их малозаметные отличия.

Близнецы древнегреческих мифов часто являлись отпрысками одной матери от двух разных отцов: одного – божественного, а другого – смертного. Это объясняло древним грекам различную натуру и судьбу близнецов. Сегодня мы знаем, что за такие различия отвечают геномы разнояйцевых близнецов, совпадающие лишь наполовину. Однако однояйцевые близнецы с первого взгляда практически неотличимы друг от друга, поскольку их геномы идентичны. Я уже говорил об этом, обсуждая генетику аутизма и шизофрении, но сейчас необходимо дать некоторые пояснения. Недавние геномные исследования показали: при делении оплодотворенной клетки на два эмбриона все-таки могут наблюдаться небольшие отклонения в ДНК-цепочке. Возможно, именно поэтому внешне однояйцевые близнецы порой слегка отличаются друг от друга, да и ведут себя и думают не в точности одинаково. Но гены не до конца объясняют умственно-психические особенности, зависящие от обучения. Даже у «сиамских» близнецов, не подвергшихся хирургическому разделению, жизненный опыт совпадает не полностью. Такие близнецы в буквальном смысле нераздельны, однако воспоминания их не тождественны.

Согласно положениям коннекционизма, у однояйцевых близнецов разные воспоминания и разный ум, поскольку их коннектомы различны. Наверняка многие мечтали: «Хорошо бы, если б у меня был брат-близнец (или сестра-близнец)». Иногда я представляю себе сумасшедшего ученого, который вырастил моего «коннектомного близнеца» – человека, в мозгу которого все подключения в точности идентичны моим. Приду ли я в восторг, повстречавшись с таким созданием? Будет ли ревновать моя подружка, видя, какими близкими приятелями мы с ним стали? Станет ли она жаловаться на это очередное подтверждение моих нарциссических наклонностей? Вероятно, я мог бы поверять такому близнецу все мои тайны, ведь он бы наверняка меня понял. А может, мне было бы скучно изливать свои тревоги и волнения человеку, который мыслит совершенно так же, как я сам.

А что, если после недели, которую мы проведем, знакомясь всё ближе, нас похитит банда полоумных гангстеров? Допустим, они решат пристрелить одного из нас и отправить труп нашей семье с запиской о выкупе – как доказательство того, что они нас действительно украли. Я буду бояться, что меня убьют? Или я проявлю альтруизм и сам напрошусь на пулю? Может, это вообще неважно, кого из нас прикончат, ведь все мои воспоминания и моя личность как таковая останутся жить в моем близнеце и после того, как я погибну (и наоборот – после гибели близнеца его личность будет по-прежнему жить во мне). Но погодите. Ведь прошла целая неделя с тех пор, как ученый-сумасброд вдохнул жизнь в мою копию. С тех пор наши коннектомы успели измениться. Они начали отклоняться от идентичности уже в первое мгновение после создания дубликата. Так что у нас уже разное сознание, разный ум.

По счастью, передо мной никогда не вставали философские дилеммы подобного рода. Коннектомных близнецов-людей мы еще долго не увидим. Но как насчет червей? Во введении я говорил о «едином» коннектоме червя C. elegans, как бы подразумевая, что любые два червя этого вида – коннектомные близнецы. Но так ли это на самом деле? Нейроны у них, безусловно, идентичны, так что мы, наверное, сумеем взять два коннектома, сопоставить их, нейрон за нейроном, и посмотреть, одни и те же там связи или нет.

Такое сравнение никогда не проводили целиком, ибо для него понадобились бы два полных коннектома C. elegans, между тем и один-то найти достаточно трудно. Дэвид Холл и Ричард Рассел сумели сократить путь, сопоставляя частичные коннектомы из кончиков хвоста червей. И полного совпадения они не увидели. Если у одного червя два нейрона связаны посредством множества синапсов, то, как правило, и у другого червя они связаны так же. Но если у одного червя два нейрона связаны единственным синапсом, то у другого червя между этими нейронами вообще может не быть никакого синапса.

Что служит причиной такой вариативности? Червей в лаборатории на протяжении многих поколений выводили путем инбридинга (родственного спаривания), интенсифицировав методы, которыми выводят чистопородных собак и лошадей. В итоге все подопытные черви стали генетическими близнецами, но в их ДНК-цепочках все-таки остались некоторые различия. Может быть, за вариативность коннектомов ответственны именно эти отличия? Или эта вариативность – признак того, что черви учатся на опыте? А может быть, причина кроется не в генах и не в опыте, а в случайных отклонениях в ходе подключения нейронов при развитии организма? Любое из этих объяснений может оказаться верным, но нужны новые исследования, чтобы их проверить.

Влияют ли коннектомные вариации на поведение, наделяя червей разной «личностью»? Неизвестно. Холл и Рассел не занимались этим вопросом. Их черви, хоть и выведенные путем инбридинга, во всех прочих отношениях казались совершенно нормальными. Другие исследователи выявили червей с генетическими дефектами, ведущих себя аномальным образом. Найти их коннектомы еще предстоит, но после того, как это будет сделано, естественный шаг – сравнить коннектомы аномальных и нормальных червей, если только их нейроны можно будет сравнивать попарно, по принципу «каждый нейрон одного червя с каждым нейроном другого». Если каких-то нейронов не хватит или обнаружатся дополнительные, сравнивать такие коннектомы будет несколько труднее; но все-таки сравнение должно оказаться возможным. Подобные исследования должны шириться по мере того, как становится всё легче отыскивать коннектомы C. elegans.

Сравнение коннектомов животных с крупным мозгом будет куда более сложной задачей. Как я упоминал во введении, крупные мозги значительно отличаются друг от друга по количеству нейронов, так что соответствие «один нейрон к одному нейрону» тут уже не построишь. В идеальном случае мы найдем способ сопоставлять нейроны, обладающие сходной или аналогичной схемой связей. Согласно максиме коннекционизма, такие нейроны должны будут обладать также и сходными функциями, как нейрон Дженнифер Энистон в мозгу одного человека и нейрон Дженнифер Энистон в голове другого. Соответствие может не оказаться взаимно-однозначным, поскольку у разных людей может быть различно количество нейронов Дженнифер Энистон. (У кого-то вообще может не оказаться ни единого нейрона Дженнифер Энистон, ибо они были попросту лишены счастья лицезреть ее образ.) Для такого сопоставления понадобятся сложные вычислительные методы, которые еще предстоит разработать.

Альтернативный подход – сравнивать коннектомы после их огрубления. Можно рассматривать упрощенные коннектомы, построенные для зон мозга или для типов нейронов, как описано выше. Поскольку следует ожидать, что такие коннектомы существуют у всех нормальных индивидуумов, наверняка всегда будет возможно поставить такие коннектомы во взаимно-однозначное соответствие. И тогда, возможно, сопоставление упрощенных коннектомов существ с большим мозгом будет не сложнее, чем сравнение коннектомов червей.

Ранее я заявлял, что зональных коннектомов или коннектомов, построенных по типам нейронов, может оказаться недостаточно для чтения и понимания наших воспоминаний – самого уникального аспекта нашей личности. Однако другие отличительные умственно-психические черты: характер, способности к математике или выраженность аутизма, – кажутся более общими, чем детали автобиографии. Эти свойства ума и психики, быть может, закодированы как раз в упрощенных коннектомах.

* * *

В принципе мы могли бы отыскивать упрощенные коннектомы, рассекая коннектомы нейронные. Но нахождение полного нейронного коннектома даже хотя бы для мозга грызунов – перспектива лишь отдаленного будущего. Альтернативный подход – срезать путь и искать упрощенные коннектомы напрямую, без помощи нейронных. Эти методы будут технически проще, поскольку они не требуют получения большого количества изображений.

Отдельные нейробиологи предпочли бы использовать оптическую микроскопию для нахождения коннектомов, основанных на типах нейронов. Такой подход впервые применил Кахаль, заключивший, что нейроны двух типов связаны друг с другом, когда нейроны одного типа простирают свои аксоны в область, занятую дендритами нейронов другого типа. Кахаль применял свой подход лишь фрагментарно, но благодаря современным технологиям эту методику можно использовать на систематической основе. Однако, чтобы найти коннектом нейронных типов, нам придется собрать воедино снимки нейронов из множества мозгов, поскольку световая микроскопия позволяет получить изображение лишь небольшой доли нейронов отдельного мозга. А следовательно, такой подход может оказаться не так полезен для поиска различий между отдельными мозгами.

Оптическую микроскопию можно применять и для построения карт зональных коннектомов. Чтобы применить этот подход к коре головного мозга, мы должны картографировать определенную часть конечного мозга, о которой я еще не говорил. Речь идет о белом веществе. Вспомните, конечный мозг, сидящий на стволе мозга, напоминает фрукт на стебле. Кожура этого фрукта – кора головного мозга, называемая еще серым веществом. Разрежьте фрукт, и обнажится его мякоть – белое вещество (рис. 48).

Рис. 48. Серое и белое вещество головного мозга

Серое и белое вещество различали еще в античности, но их фундаментальные различия стали ясны лишь с открытием нейронов. Серое вещество, располагающееся на поверхности мозга, являет собой смесь всех частей нейронов – тел клеток, дендритов, аксонов и синапсов, – тогда как белое вещество содержит лишь аксоны. Иными словами, белое вещество (располагающееся под поверхностью мозга) – это одни только «провода».

Большинство аксонов белого вещества идут от нейронов окружающей его коры головного мозга. Эти аксоны принадлежат пирамидальным нейронам, составляющим около 80 % всех кортикальных нейронов. Я уже упоминал, что у тела нейронов этого типа треугольная или пирамидальная форма и что их аксоны забираются далеко от тела клетки. Проясним картину. Вершина пирамиды направлена в сторону внешней части мозга. Аксон выходит непосредственно из основания пирамиды, перпендикулярно плоскости коры, и входит в белое вещество, как показано на рис. 49.

Рис. 49. Главная и боковые ветви аксона пирамидального нейрона

Погружаясь в серое вещество, аксон выбрасывает боковые ветви, при помощи которых создает синапсы с близлежащими нейронами. Но основная ветвь аксона в конце концов выходит из серого вещества и входит в белое, начиная свой долгий путь к другим участкам мозга. В каждом из таких пунктов назначения аксон выбрасывает множество ветвей, соединяясь с тамошними нейронами.

Некоторые аксоны не забираются очень уж далеко, они снова входят в серое вещество недалеко от того места, где начали расти. Однако большинство аксонов пирамидальных нейронов идут в другие участки коры. Есть среди них и такие аксоны, которые добираются до другой стороны мозга. Отдельные аксоны белого вещества (таких меньшинство) соединяют кору с другими структурами мозга – мозжечком, стволом, даже со спинным мозгом. Эти аксоны составляют меньше одной десятой доли всего белого вещества. Кора головного мозга во многом замкнута на себя, она «общается» главным образом сама с собой, а не с окружающим миром.

Можно использовать такой образ. Если аксоны и дендриты в сером веществе – как улицы вашего района, то аксоны белого вещества – своего рода автострады мозга. Они относительно широки, почти не имеют ответвлений, а кроме того, чрезвычайно длинны. Совокупная длина этих аксонов составляет примерно 150 тысяч километров – почти половина расстояния от Земли до Луны. Здесь-то и таится сложность: чтобы отыскать зональный коннектом, нужно проследить путь каждого аксона в белом веществе.

Рис. 50. Поперечное сечение аксона, покрытого миелином

Задача кажется непосильной, однако ее можно решить, разрезав белое вещество на слои, получив снимки каждого слоя и затем с помощью компьютеров проследив за маршрутом каждого аксона, отображенного на этих снимках. Начальная и конечная точки каждого маршрута будут соответствовать связи между двумя определенными пунктами коры головного мозга. Может быть, это чересчур сложный подход и его не удастся применить на практике? В конце концов, объем белого вещества головного мозга вполне сопоставим с объемом серого, а ведь мы по-прежнему тщетно пытаемся реконструировать хотя бы один кубический миллиметр серого вещества. Но мое предложение покажется вам менее безумным, когда вы узнаете, что аксоны белого вещества видимы и при более низком разрешении.

Возьмем для примера снимок поперечного сечения аксона, показанный на рис. 50. Выходя за пределы серого вещества, большинство аксонов претерпевают важную трансформацию: другие клетки начинают их укутывать, обертывая во много слоев. Таким образом, мозг не только осуществляет подключение при помощи «проводов», но и ухитряется окружать их «изоляцией». Она сделана из миелина – вещества, состоящего преимущественно из молекул жиров. Именно благодаря этим молекулам белое вещество выглядит белым. (Таким образом, обзывательство «жиртрест», распространенное среди некоторых грубиянов, на самом деле можно применить к кому угодно, в том числе и к самим грубиянам.) Миелинизация ускоряет распространение нервных импульсов, что важно для быстрой передачи сигналов в крупном мозгу. Расстройства миелинизации (например, множественный склероз) оказывают катастрофическое влияние на функционирование мозга.

Миелинизированные аксоны белого вещества гораздо толще (обычно 1 мкм толщиной), чем большинство немиелинизированных аксонов серого вещества. Более того, если нас занимает лишь нахождение зонального коннектома, нам вовсе не обязательно видеть синапсы. Если аксон входит в какой-то участок серого вещества и разветвляется там, мы можем быть почти уверены, что он создает синапсы, так что достаточно проследить за «проводами» белого вещества, чтобы найти зональный коннектом. Ограничившись миелинизированными аксонами, мы сможем проделать эту работу с помощью серийной оптической микроскопии, которая аналогична серийной электронной, только здесь применяются более толстые срезы, а снимки получаются в более низком разрешении.

Разумеется, построение карты аксонов белого вещества – по-прежнему неподъемная задача, если речь идет о мозге размером с человеческий. Неплохо начать с изучения белого вещества в мозгу меньшего размера – скажем, грызунов или низших приматов. Результаты можно проверять, сравнивая их с данными, которые получены путем изучения нервных путей белого вещества животных с помощью более старых технологий. Когда-то они позволяли найти связи между зрительными зонами в коре головного мозга макаки (см. рис. 51; сами эти области, без связей между ними, показаны ранее). Поскольку эти старые технологии не применимы для изучения человеческого мозга, наше собственное белое вещество пока остается почти совершенно неизученным.

Проект «Коннектом человека» уже сейчас пытается построить подобную карту для человеческого мозга. При этом используется метод диффузионной магнитно-резонансной томографии (дМРТ), а не микроскопия. Диффузионная МРТ отличается от классической МРТ, с помощью которой определяют размеры участков мозга, или от функциональной МРТ, применяемой для оценки степени их активации. К сожалению, дМРТ при этом обладает тем же важнейшим ограничением, что и другие виды магнитно-резонансной томографии: низким пространственным разрешением. МРТ обычно дает разрешение в 1 мм, а этого недостаточно для того, чтобы разглядеть единичный нейрон или аксон. Как же при таком плохом разрешении мы надеемся проследить за «проводами» белого вещества при помощи дМРТ?

Рис. 51. Связи между зрительными зонами в коре головного мозга макаки-резус (ср. с рис. 39)

Как выясняется, белое вещество обладает любопытным свойством, которое делает его структуру проще, чем у серого вещества. Вы когда-нибудь забывали помешивать спагетти после того, как бросили их в кипящую воду? Свою ошибку вы обнаруживаете несколько минут спустя, когда видите, что некоторые макаронины слиплись, образуя пучки. Плод этой кулинарной неудачи чем-то напоминает белое вещество. Серое же вещество больше смахивает на тарелку полностью перепутавшихся спагетти.

Когда аксоны слипаются, подобно неперемешиваемым макаронам, они образуют «волоконный тракт», или «нервный путь белого вещества». Их пучки похожи на нервы, только идут они внутри мозга. Почему аксоны слипаются? Ну, а почему многие ходят по одним и тем же тропкам через газоны? Во-первых, так короче, а значит, такой путь оптимальнее мощеных дорожек, устроенных ландшафтными дизайнерами. Во-вторых, тут работает эффект «следования за лидером»: когда несколько первопроходцев слегка примнут траву, за ними пойдут все остальные – и совершенно ее вытопчут. Точно так же и аксоны пролагают эффективные пути через белое вещество: мы предполагаем, что в ходе своей эволюции оно следовало принципу «экономии проводов», о котором мы говорили раньше. Поскольку оптимальное решение часто оказывается единственным, можно ожидать, что аксоны одного и того же происхождения, идущие в один и тот же пункт назначения, будут следовать по одному и тому же маршруту. Кроме того, известно, что первые из аксонов, вырастающих в ходе развития мозга, часто как раз «прокладывают путь», выделяя особые химические вещества, помогающие другим аксонам идти по этому же пути.

Волоконные тракты бывают сравнительно толстыми, хотя единичный аксон микроскопически тонок. Самый толстый из волоконных трактов – знаменитое мозолистое тело, гигантский набор аксонов, соединяющих левое и правое полушария. Нейроанатомы XIX века, рассекая мозг, невооруженным глазом обнаружили ряд других трактов. Диффузионная МРТ – большой шаг вперед, замечательное и вдохновляющее достижение: оно позволяет следить за нейронными маршрутами в белом веществе живого мозга. Для каждого исследуемого участка прибор рисует стрелку, показывающую ориентацию тамошних аксонов. Соединяя эти стрелки, можно проследить за маршрутами аксональных пучков. ДМРТ часто позволяла ученым добиться успеха в таких исследованиях. Вот один пример, который стоит упомянуть: благодаря этому методу удалось обнаружить нервные пути белого вещества, соединяющие центры Брока и Вернике в придачу к давно известным путям, расположенным в дугообразном пучке. Как я уже отмечал, такие находки позволяют коренным образом пересмотреть речевую модель Брока – Вернике.

Такие примеры ободряют, но у дМРТ, напомним, есть и ограничения. Из-за низкого пространственного разрешения, о котором мы говорили выше, с помощью этого метода трудно прослеживать тонкие волоконные тракты. Даже толстые тракты порой трудно проследить, если они пересекаются с другими и аксоны этих трактов «перемешиваются». Можно сравнить такое пересечение с хаотичным городским перекрестком, набитым пешеходами, велосипедистами, гужевым транспортом и, разумеется, автомобилями. Следует очень пристально всматриваться, чтобы увидеть, движется определенный путник прямо или же поворачивает. С аксонами похожая история. Как только аксоны входят в зону мозга, где пересекаются два пучка, с помощью дМРТ трудно увидеть, куда эти аксоны приходят. Застраховать от подобных ошибок при картографировании белого вещества способен лишь метод, позволяющий отслеживать маршруты отдельных аксонов (я предложил пример такого метода выше).

Картографирование зональных коннектомов с помощью дМРТ уже сейчас проблематично. Метод еще меньше годится для нейронного коннектома или коннектома нейронных типов. Разумеется, у дМРТ есть важное преимущество: он позволяет исследовать не мертвый, а живой мозг, давая возможность по крайней мере засекать масштабные коннектопатии (скажем, отсутствие мозолистого тела). Поскольку дМРТ годится для быстрого и удобного изучения множества живых мозгов, он способен помочь нам отыскать корреляции между умственно-психическими расстройствами и схемой связей в мозгу. Но такие корреляции могут оказаться слабыми – как френологические корреляции, которыми ученые занимались в былые эпохи.

Специалисты по МРТ продолжают наращивать разрешающую способность своих приборов, но скорость такого усовершенствования не очень велика, и впереди еще долгий путь. Грубо говоря, нынешнее разрешение дМРТ в тысячу раз хуже, чем у оптической микроскопии, у которой оно, в свою очередь, тысячекратно хуже, чем у микроскопии электронной. Возможно, удастся разработать другие неинвазивные методы, которые окажутся эффективнее МРТ. Однако не будем забывать, что наблюдение живого мозга сквозь кости черепа – по определению более сложная задача, чем разрезание мертвого мозга и изучение его кусочков под микроскопом. Микроскопия уже сейчас обладает разрешающей способностью, достаточной для нахождения коннектомов, нам просто нужно научиться применять ее к образцам большего объема. А вот МРТ требует более фундаментальных и кардинальных усовершенствований. Следовательно, в обозримом будущем микроскопия и МРТ будут по-прежнему идти рука об руку, дополняя друг друга.

* * *

Для поиска коннектопатий нам придется использовать методы, которые я упоминал выше. Мы будем картографировать упрощенные коннектомы аномального и нормального мозга и сравнивать их. Возможно, некоторые различия удастся обнаружить при помощи дМРТ, но тонкие отличия потребуют применения микроскопии. Мы будем также сравнивать нейронные коннектомы небольших фрагментов мозга с помощью электронной микроскопии. Само использование микроскопии в таких случаях неизбежно сопряжено с определенными трудностями, поскольку нам придется подвергать микроскопии мозг больных. Случается, что человек завещает отдать свой мозг науке после смерти (такая щедрость имеет славные и долгие традиции), но даже если мы получим посмертные мозги, нас ждут новые трудности.

Одна из альтернатив – поиск коннектопатий в мозгу животных. Подобные работы важны и для разработки методов лечения, ведь такие методы зачастую сначала проверяют на подопытных животных и лишь потом – на людях-добровольцах. Легендарный французский микробиолог Луи Пастер разработал первую в мире вакцину против бешенства, выращивая вирус в организме кроликов и затем ослабляя его. Вакцину испытывали на собаках, прежде чем ее впервые проверили на девятилетнем мальчике, которого искусал бешеный пес. Этот рискованный опыт стал широко известен.

Изучение человеческих психических расстройств на примере животных – задача непростая. Вирус бешенства вызывает одну и ту же болезнь независимо от того, кто им заражается – кролики, собаки или люди. Но бывают ли животные-аутисты, животные-шизофреники? Не совсем ясно, встречаются ли такие в природе. Однако ученые сегодня пытаются вывести их с помощью генной инженерии. Аномальные гены, отвечающие за аутизм и шизофрению, исследователи встраивают в геном животных, обычно – мышей. Специалисты предполагают, что в результате у животного разовьется недуг, аналогичный человеческому. В идеальном случае такие животные послужат «приближенными моделями» для человеческих заболеваний.

Но такая стратегия, берущая начало еще с Пастера, иногда не оправдывает себя, даже когда мы имеем дело с инфекционными заболеваниями. Так, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающим у людей СПИД, оказалось невозможно заразить многих приматов, поэтому испытывать вакцины против ВИЧ не так-то просто. У обезьян причиной СПИДа служит, соответственно, вирус обезьяньего иммунодефицита (ВОИ), родственный ВИЧ, но не идентичный ему. Отсутствие животного, которое стало бы подходящей моделью для изучения человеческого варианта СПИДа, замедляет поиски лекарства от этой болезни. Точно так же встраивание аномальных генов в геном животных не обязательно превратит их в аутистов и шизофреников. Возможно, понадобится встроить в их геном какой-то аналогичный, но иной генетический дефект.

Из-за таких неопределенностей на первый план выходит проблема применимости модельных животных для исследования психических отклонений человека. Не совсем ясно, какие критерии следует при этом использовать. Некоторые предлагают опираться на сходство симптомов, но даже для инфекционных заболеваний этот критерий срабатывает не всегда. Бывает, один и тот же микроб способен заражать и животных, и людей, но дает при этом весьма разные симптомы. Животное иногда переносит инфекцию почти без побочных последствий. Если же человеческие гены, ответственные за аутизм или шизофрению, дадут совсем другие симптомы у подопытных мышей, это не обязательно будет означать, что «мышиная модель» совсем уж бесполезна. (Кто-нибудь может заявить, что сравнивать лишь симптомы вообще бессмысленно, так как психические заболевания влияют и на поведение, а ведь поведение человека, судя по всему, уникально для животного мира, и уж тут мы вряд ли найдем подходящую модель среди других представителей фауны.)

Альтернативный критерий – сходство нейропатологий. Его уже применяют для оценки «мышиных» моделей нейродегенеративных заболеваний – скажем, болезни Альцгеймера (БА). У людей БА сопровождается аномально высоким ростом содержания бляшек и тромбов в мозгу (см. об этом ранее). У нормальных мышей БА не возникает, однако ученые с помощью генной инженерии вывели мышей, у которых развивается этот недуг. В их мозгах появляется большое количество бляшек и тромбов. Исследователи до сих пор не пришли к единому мнению относительно того, применимы ли такие модели для изучения БА человека. Но, по крайней мере, у них есть цель: воспроизвести на мышах ясную и недвусмысленную нейропатологию человека.

Следуя этой логике, заключаем, что сходство коннектопатий также может послужить хорошим критерием при изучении на животных отклонений, подобных аутизму и шизофрении. Разумеется, для этого нам придется научиться выявлять коннектопатии у подопытных животных, как и аналогичные коннектопатии у людей, страдающих аутизмом и шизофренией.

* * *

Возможно, вы заметили, что план сравнения коннектомов выглядит совсем иначе, нежели план их расшифровки. Коннекционистская теория памяти выдвигает определенные гипотезы (о клеточном ансамбле и о синаптической цепочке), которые можно проверить с использованием коннектомики. Однако подход, основанный на сопоставлении коннектопатий, как будто ничем не подкреплен. Не будет ли поиск коннектопатий тщетным без соответствующих гипотез?

Эрик Лэндер, один из руководителей проекта «Геном человека», так подытожил десятилетие, прошедшее после его завершения: «Главная польза геномики – в том, что она дает возможность исследовать биологические явления в реальном времени, беспристрастно и без теоретизирования». В школе нам несколько иначе рассказывали о научном методе. Нам внушали, что наука развивается, следуя трем стадиям: 1) сформулируйте гипотезу, 2) сделайте прогноз на основе этой гипотезы, 3) проведите эксперимент, чтобы проверить свой прогноз.

Иногда такая схема действительно срабатывает. Но на каждую историю успеха приходится множество историй неудач, вызванных тем, что ученый выбирает для проверки не ту гипотезу. На такую проверку подчас уходит много времени и сил, а проверяемая гипотеза в конце концов оказывается ложной или (что еще обиднее) просто неприложимой к данной ситуации. В последнем случае исследование было напрасной тратой времени. К сожалению, нет универсального рецепта, который позволил бы всегда формулировать безупречные гипотезы. Часто они возникают благодаря озарению или проблеску вдохновения.

Однако у нас есть альтернатива этому дедуктивному методу исследования, основанному на гипотезах: это индуктивный метод, основанный на информации. У него тоже три стадии: 1) соберите побольше данных, 2) проанализируйте их, чтобы выявить определенные закономерности, 2) сформулируйте гипотезы на основе этих закономерностей.

Одни ученые тяготеют к первому подходу, другие – ко второму, в зависимости от своего научного стиля. Но эти два подхода на самом деле не являются взаимоисключающими. Информационный подход можно рассматривать как способ создания гипотез, которые больше заслуживают дальнейшего исследования, чем те, что основаны лишь на чистой интуиции. Следующей ступенью может стать как раз исследование, основанное на гипотезах.

При наличии подходящих технологий мы сумели бы применить такой комбинированный подход к изучению психических расстройств. Коннектомика будет давать нам всё более точную и полную информацию о схеме нейронных связей. А при таком обилии данных больше не будет необходимости искать ключи под фонарем. Выявив конкретные коннектопатии, мы сформулируем на их основе вполне правдоподобные и заслуживающие дальнейших исследований гипотезы о причинах психических заболеваний.

Еще одно сравнение: поиск причин психических болезней подобен поискам иголки в стоге сена, ведь мозг устроен так сложно. Как добиться успеха? Один из способов – для начала выдвинуть правдоподобную гипотезу о более точном местонахождении иголки. И тогда вам понадобится обшарить лишь небольшой клочок сена. Такой подход сработает, если у вас хватило ума или везения предложить хорошую гипотезу. Другой путь – сконструировать машину, которая быстренько просеет всё сено в стогу. Такая технология гарантирует, что вы отыщете иголку, даже если у вас нет ни ума, ни везения. Это чем-то похоже на тот подход, который предлагает коннектомика.

* * *

Чтобы разобраться, почему отличаются умы, нужно лучше понять, чем один мозг отличается от другого. Вот почему сравнение коннектомов имеет такое важное значение. Однако многие различия могут оказаться неинтересными для наших целей, а потому следует сосредоточиться на тех, которые имеют сильную корреляцию с умственнопсихическими свойствами и характеристиками. Такие различия в конечном счете способны дать нам гораздо больше возможностей, чем френология, они, эти различия, позволят с высокой точностью предсказывать развитие психических расстройств у отдельных пациентов, а кроме того, давать адекватную оценку интеллектуальных способностей людей здоровых. (Для коннектомов, полученных путем микроскопии мертвого мозга, такой тест станет «предсказанием задним числом» – определением умственно-психических заболеваний или характеристик умерших людей по их мозгу.)

Выявление коннектопатий станет важным шагом на пути к пониманию определенных психических заболеваний. Но что дальше? В идеальном случае следующий этап – разработка более совершенных методов лечения или даже исцеление этих недугов. В следующей главе я изложу свои представления о том, как это можно будет делать.

 

Глава 13

Внесение изменений

В 1821 году состоялась премьера оперы композитора Карла Марии фон Вебера «Вольный стрелок». Герой оперы, Макс, хочет жениться на Агате и, дабы произвести впечатление на отца девушки, намерен победить на состязании стрелков. Отчаянно боясь потерять возлюбленную, юноша продает душу дьяволу за семь волшебных пуль, которые с гарантией попадут в цель. Максу удается не только завоевать руку Агаты, но и ускользнуть от дьявола, так что у оперы счастливый финал.

В 1940 году компания Warner Bros. Entertainment выпустила фильм «Волшебная пуля доктора Эрлиха» – художественную версию биографии немецкого врача и ученого Поля Эрлиха. В 1908 году он (совместно с Мечниковым) получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за свои исследования иммунной системы. Однако Эрлих не стал почивать на лаврах. Возглавляемый им институт разработал первые препараты для борьбы с сифилисом, облегчив страдания миллионов. По сути, Эрлих первым синтезировал химическим путем лекарство от болезни, тем самым открыв дорогу химиотерапии и фармацевтической промышленности. В работе он руководствовался собственной теорией «волшебной пули»: возможно, на такое название его как раз и вдохновила популярная опера Вебера. Сначала Эрлих представил себе (а потом уже открыл) химические вещества, которые будут убивать бактерии, щадя при этом другие клетки – подобно магической пуле, безошибочно поражающей цель.

Образ пули иллюстрирует два важных принципа, которые применимы ко всем методикам терапии, не только к медикаментозным. Первый принцип: должна существовать определенная мишень. Второй: в идеальном случае врачебное вмешательство должно избирательно поражать лишь эту мишень: иными словами, не должно возникать побочных эффектов. Эти принципы, впрочем, не соблюдаются нашими средствами от мозговых недугов: как ни печально, они до сих пор остаются довольно примитивными. Скальпель хирурга представляется безнадежно грубым инструментом для изменения деликатной структуры мозга, хотя иногда другого способа у нас попросту нет. Вы уже знаете, что нейрохирурги лечат острую эпилепсию, просто вырезая ту часть мозга, которая порождает припадки. Но чересчур рьяное выполнение операции может привести к катастрофическим последствиям, как вы уже видели на примере А. М. Чтобы свести к минимуму побочные эффекты, важно нацелиться на как можно меньший участок мозга.

Операция по лечению эпилепсии просто удаляет нейроны из коннектома. Другие процедуры направлены на то, чтобы разрывать «провода» нейронов, при этом не уничтожая их самих. В первой половине XX века хирурги пытались лечить различные психозы путем разрушения белого вещества, соединяющего лобную долю с остальными частями мозга. Печально знаменитая «фронтальная лоботомия» в конце концов перестала пользоваться доверием, и ей на смену пришли антипсихотические медикаменты. Однако психохирургию практикуют и по сей день – как последнее средство, когда все иные методы лечения оказываются неэффективными.

Прежде чем рассмотреть другие типы лечебных вмешательств такого рода, я предпочел бы сделать шаг назад и помечтать об идеальном. Я уже отмечал, что причиной определенных психических расстройств могут служить коннектопатии. Если это так, для разработки оптимального метода лечения потребуется вначале выявить нормальные рисунки связей. Если вы коннектомный детерминист, эта задача может показаться вам безнадежной. Но даже если вы настроены более оптимистично, вы всё же не станете отрицать, что сложность структуры мозга ошеломляет всякого. Даже просто увидеть коннектомы уже само по себе достаточно непросто, а уж заменить их, судя по всему, куда труднее. Не совсем ясно, каким образом наши нынешние технологии сумеют справиться с таким вызовом.

Однако природа сама снабдила мозг механизмами изменения коннектомов – четырьмя процессами: изменением синаптического веса (ИСВ), рекомбинацией нейронов, переподключением нейронных связей и регенерацией. А поскольку четырьмя процессами управляют гены и другие молекулярные структуры, они-то и могут служить мишенями для лекарств. Вряд ли вы удивитесь самой идее о коннектоме как о мишени для медикаментов, ведь вы уже прочли изрядную часть моей книги. Но вы, вероятно, зададитесь вопросом, согласуется ли эта идея с тем, что вы уже знаете из других источников.

Согласно хорошо известным теориям, берущим начало еще в 1960-х годах, определенные психические расстройства вызывает избыток или недостаток нейротрансмиттера, недаром больной получает облегчение, принимая лекарства, меняющие содержание нейротрансмиттера в организме. Так, депрессию приписывают нехватке серотонина. Специалисты полагают, что ее можно облегчить, вводя больному лекарства-антидепрессанты – скажем, тот же флуоксетин, больше известный под названием «прозак». Считается, что такие препараты увеличивают содержание серотонина в организме, препятствуя тому, чтобы нейроны «всасывали» его молекулы обратно после того, как секретировали их. Вспомните, сколько «уборочных» и «чистящих» механизмов существует для того, чтобы нейротрансмиттеры не болтались в синаптической щели дольше положенного времени.

Но тут-то и кроется проблема, которую не может объяснить вышеизложенная теория. Флуоксетин сразу же оказывает воздействие на уровень серотонина, однако настроение пациента улучшается лишь спустя несколько недель после начала приема лекарства. Что служит причиной столь долгой отсрочки? Согласно одной из гипотез, резкое повышение содержания серотонина вызывает в мозгу другие изменения, и они-то как раз более долгосрочны. Возможно, именно они и облегчают депрессию. Но какие это могут быть изменения? Нейробиологи давно изучают воздействие флуоксетина на четыре процесса коннектомных изменений. Они обнаружили, что этот препарат способствует возникновению новых синапсов, нейритов и нейронов гиппокампа. Более того (как я уже отмечал в разговоре о переподключении), флуоксетин восстанавливает пластичность зрительной зоны V1 у взрослых – возможно, благодаря стимулированию кортикального переподключения.

Это еще не доказывает, что противодепрессивное действие данного вещества основано на изменениях коннектома, однако сам этот факт позволяет нейробиологам рассмотреть такую идею.

В этой главе я буду говорить о перспективах поиска новых препаратов, которые будут избирательным образом воздействовать на коннектомы при лечении психических расстройств. Однако следует подчеркнуть, что при этом важны и другие методы лечения. Лекарства могут лишь усилить потенциал изменений. Чтобы произошли реальные позитивные сдвиги, прием медикаментов должен сочетаться с определенным режимом, корректирующим модели поведения и мышления. Такое сочетание могло бы заставить четыре процесса изменить коннектомы в лучшую сторону. На мой взгляд, оптимальный способ изменить мозг – помочь ему измениться.

* * *

Несомненно, появление соответствующих препаратов стало огромным шагом вперед на пути лечения психических заболеваний. Антипсихотические медикаменты избавляют от наиболее острых симптомов шизофрении – от иллюзий и галлюцинаций. Антидепрессанты зачастую позволяют людям, склонным к самоубийству, вести нормальную жизнь. Но у ныне существующих лекарств всё же есть свои ограничения. Сумеем ли мы отыскать новые, еще более эффективные средства?

Среди наиболее эффективных лекарств – те, что помогают бороться с инфекционными заболеваниями. Пенициллин и другие антибиотики убивают бактерии, прокалывая отверстия в их внешних мембранах. Вакцина состоит из молекул, делающих иммунную систему более бдительной по отношению к бактериям или вирусам определенного типа. Иными словами, антибиотик «корректирует» инфекцию, тогда как вакцина ее предотвращает.

Эти две стратегии применимы и для мозговых недугов. Рассмотрим сначала профилактические методы. При инсульте большинство нейронов остаются живыми: дегенерация и гибель поврежденных нейронов происходят позже. Нейробиологи занимаются поиском «нейрозащитных» средств, которые свели бы к минимуму поражение нейронов сразу после инсульта, тем самым предотвратив их последующую гибель. Такая же стратегия приложима и к заболеваниям, которые по невыясненным причинам разрушают нейроны. Так, никто пока точно не знает, почему при болезни Паркинсона дегенерируют и отмирают нейроны, вырабатывающие допамин. Исследователи предполагают, что эти нейроны оказываются под своего рода давлением, и надеются создать лекарства, которые это давление облегчат.

Некоторые разновидности болезни Паркинсона вызваны дефектами гена, кодирующего белок под названием паркин. Очевидный метод лечения – заменить «неправильный» ген. Ученые пытаются проделать это, встраивая «правильный» вариант данного гена в вирус и затем вводя вирус в мозг. Они надеются, что в мозгу он заразит нейроны, вырабатывающие допамин, и тем самым защитит их от дегенерации. Такой метод генетической терапии болезни Паркинсона проверяли пока лишь на крысах и обезьянах, опыты на людях еще не проводились.

Гибель нейрона – последняя стадия его дегенерации, а его дегенерация обычно весьма растянута во времени. Можно сравнить этот процесс с медленным угасанием больного. Сначала он просто слаб, затем на него обрушиваются всё более серьезные болезни. Чтобы найти ключи к решению проблемы, ученые пристально следят за различными стадиями процесса дегенерации нейронов, подобно тому как терапевт наблюдает за развитием симптомов у своего пациента.

Такие наблюдения полезны, ибо сужают поле поиска молекул, служащих причиной дегенерации нейронов и являющихся потенциальной мишенью для нейрозащитных препаратов будущего. Кроме того, подобные наблюдения позволяют обнаружить те участки, где начинается дегенерация. Очень важно заметить их вовремя: врачебное вмешательство на ранних стадиях, как правило, гораздо эффективнее, чем попытки предотвратить гибель клетки позже. Раннее вмешательство важно также и при лечении когнитивных расстройств, которые часто возникают задолго до массового отмирания нейронов. Соответствующие симптомы могут проявляться из-за того, что связи между нейронами разрушаются задолго до гибели нейронов.

Короче говоря, важно более четко видеть процесс дегенерации нейронов, притом желательно – еще на самой ранней его стадии. Нам помогут в этом изображения, получаемые методами коннектомики. Серийная электронная микроскопия покажет, как именно разрушается нейрон. Мы получим и более точную информацию о том, нейроны каких типов при этом оказываются поражены и когда. Всё это должно помочь нам в поиске способов предотвращение нейродегенерации.

А сумеем ли мы найти способы предотвратить болезни нейроразвития? Для этого мы должны научиться диагностировать их на как можно более ранней стадии, еще до того, как развитие нейронов слишком отклонится от правильного курса. Еще когда эмбрион находится в утробе, можно сделать генетический тест, позволяющий определить, насколько высока вероятность развития аутизма и шизофрении у будущего ребенка. Однако точные прогнозы, возможно, потребуют комбинации такого генетического тестирования с обследованием мозга.

Я уже говорил, что микроскопия мертвого мозга, с ее высоким пространственным разрешением, понадобится для выяснения того, вызвано ли мозговое заболевание какой-то коннектопатией. Для науки это, может быть, и полезно, однако сам по себе такой метод, конечно, не годится для медицинской диагностики. Однако после того, как данную коннектопатию полностью опишут с помощью микроскопии мертвого мозга, наверняка станет легче диагностировать ее в живом мозгу при помощи диффузионной МРТ. Обычно легче обнаружить что-то, когда вы уже знаете, где искать.

Поведенческие признаки также зачастую дают немало ценной информации о ряде заболеваний. Некоторые шизофреники еще в детстве проявляют слабо выраженные поведенческие симптомы этой болезни – еще до первого приступа настоящего психоза. Возможно, своевременное выявление этих ранних симптомов в сочетании с генетическим анализом и сканированием мозга позволит точно предсказывать будущую шизофрению.

Ранняя диагностика расстройств нейроразвития вымостит путь к разработке методов их предотвращения. Коннектомика поможет нам определить, какие именно процессы развития мозга затронуты недугом, и тогда легче будет разрабатывать лекарства или методы генетической терапии, предотвращающие возникновение коннектопатий или других аномалий.

Предотвращение таких заболеваний – цель сама по себе достаточно амбициозная. Еще более сложная задача – научиться «ремонтировать» мозг после того, как ущерб ему уже нанесен. Возможно ли восстановление после того, как травма или дегенерация привела к гибели нейронов? Пессимистический ответ дадут отрицатели регенерации, бойцы армии коннектомных детерминистов. Ну да, обычно в зрелые годы уже не появляются новые нейроны, и возможности мозга самому исцелиться после таких повреждений ограниченны. Можно ли как-то исправить положение?

В животном мире есть существа, скажем ящерицы, способные к регенерации больших участков своей нервной системы после травм. Что касается человека, то у детей регенерация происходит быстрее, чем у взрослых. В 1970-е годы врачи, обнаружив, что кончики пальцев у детей регенерируют подобно хвосту ящерицы, прекратили попытки заново пришивать оторванные кончики пальцев хирургическим путем. Теперь доктора просто дают им отрасти заново. Возможно, во взрослом человеке скрытый потенциал регенерации просто дремлет. Новая сфера науки, регенеративная медицина, ищет способы пробудить его.

Травма активизирует процессы регенерации в зрелом мозгу: такая реакция возникает естественным путем, без вмешательства врачей. Главное место создания новых нейронов – так называемая субвентрикулярная зона. Зародыши нейронов – нейробласты – обычно мигрируют оттуда к обонятельной луковице – части мозга, отвечающей за восприятие запахов. Инсульт активизирует возникновение новых нейробластов, причем они могут направляться от луковицы к поврежденному участку мозга. Поскольку этот естественный процесс, возможно, играет роль в восстановлении мозга после инсульта, некоторые ученые пытаются разработать искусственные средства для того, чтобы этому процессу способствовать.

Еще один возможный метод регенерации – пересадка новых нейронов непосредственно в поврежденную область мозга. Не исключено, что этот метод окажется эффективнее попыток усилить миграцию нейронов из какой-то отдаленной части мозга – скажем, из субвентрикулярной зоны. Как я уже отмечал, болезнь Паркинсона связана с отмиранием нейронов, вырабатывающих допамин. Ученые пытаются замещать их, трансплантируя здоровые нейроны из эмбрионов. Как ни удивительно, некоторые из этих нейронов выживали в мозгу пациента, которому их пересаживали, на протяжении более чем десяти лет, хотя не совсем ясно, действительно ли подобная трансплантация так уж облегчает симптомы болезни. Эксперименты проводятся с клетками, которые выделены из эмбрионального материала, получаемого при абортах. Такие опыты некоторые считают сомнительными с этической точки зрения. Трансплантация таит в себе и еще одну опасность: иммунная система пациента может отторгнуть новые клетки как чужеродные.

Сегодня мы можем избежать обеих проблем благодаря последним достижениям науки, позволяющим выращивать новые нейроны, специально «заточенные» под конкретного пациента. Клетку кожи можно перепрограммировать, чтобы она стала, по сути, стволовой клеткой – такой, которая как бы «забывает» свою прошлую жизнь клетки кожи. Благодаря этой двойственной природе такая стволовая клетка может подвергаться новому перепрограммированию, побуждающему ее делиться, порождая нейроны in vitro. Ученые применяли этот метод для искусственного создания допаминовых нейронов из клеток кожи пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. Для лечения болезни они планируют пересаживать эти нейроны в мозг пациента.

Но большинство новых нейронов умирает – независимо от того, появились они в организме естественным путем или же пересажены путем трансплантации. Судя по всему, новые нейроны не могут выжить, не «пустив корни». Следовательно, регенеративные методы лечения потребуют интенсификации процессов встраивания новых нейронов в коннектом, а этот процесс зависит от остальных трех процессов из нашей четверки – от переподключения, рекомбинации связей и ИСВ.

Возможно, зрелый мозг таит в себе неизведанные возможности для осуществления таких изменений. Я уже упоминал, что основное восстановление пациента обычно происходит в первые три месяца после инсульта. По одной из гипотез, этот критический период аналогичен тому периоду, что наблюдается для развития мозга, и в ходе этого периода образуются сходные молекулы, увеличивающие пластичность. А когда это «окно возможностей» закрывается, пластичность резко падает и скорость восстановления снижается. Вероятно, методы противоинсультной терапии должны сосредоточиться на том, чтобы подольше держать это окно открытым, тем самым продлевая отпущенное самой природой время на реабилитацию.

Как мы уже видели, переподключение в зрелом мозгу порой сопряжено с немалыми трудностями. Однако после травм, судя по всему, нейроны отращивают новые аксональные ветви с большей легкостью. Если специалистам удастся понять молекулярные причины этого явления, то не исключено, что врачи научатся способствовать переподключению нейронов в зрелом мозгу. А это, в свою очередь, поможет новым нейронам интегрироваться в мозг, а существующим нейронам изменить свои функции должны образом. Точно так же, поскольку возникновение новых синапсов в поврежденном мозгу проходит со значительно большей скоростью, могут существовать естественные молекулярные процессы, которыми можно научиться управлять, дабы способствовать рекомбинации связей.

Может быть, нам удастся корректировать и расстройства нейроразвития, «ремонтируя» мозг, в котором схема подключений оказалась неправильной? Если вы коннектомный детерминист, попытки такой коррекции наверняка покажутся вам напрасной тратой времени, и вы предпочтете направить главные усилия на профилактику подобных заболеваний. Однако не совсем понятно, можно ли вообще диагностировать расстройства нейроразвития на ранней стадии и притом с надлежащей точностью. Так что выбора у нас нет – придется думать и о коррекции. Для этого потребуются самые масштабные коннектомные изменения и, следовательно, наиболее всесторонний и технически совершенный контроль четырех процессов.

До сих пор я говорил в основном о методиках лечения мозга, функционирующего неправильно, поскольку соответствующие коннектомы больше всего нуждаются в изменении. Но люди хотят получать лекарства и для улучшения функционирования нормального мозга. Многие студенты пьют кофе, сидя над учебниками. Но хотя кофеин способен помочь им не уснуть, он оказывает мало влияния на память и способность к обучению. Никотин позитивно сказывается на умственных способностях курильщиков, но лишь по сравнению с их же способностями в те периоды, когда они временно лишены сигарет. Нельзя ли найти более эффективные средства? К примеру, мы не прочь заполучить лекарство, которое способствовало бы коннектомным изменениям, благотворно влияющим на процесс обучения или запоминания. А еще нам пригодились бы лекарства, помогающие забывать. Такие средства могли бы способствовать самоуничтожению клеточных ансамблей или синаптических цепочек, возникших после травмирующих событий или же связанных с какими-то дурными привычками либо пагубными зависимостями.

* * *

Мы можем составить длинный список лекарств, которые нам бы хотелось иметь: и для профилактики мозговых недугов, и для их коррекции. К сожалению, скорость открытия таких средств невелика. Новые медикаменты появляются на рынке каждый год, нередко с большой помпой, но большинство из них на самом деле никакие не новые: это просто варианты старых, случайно открытых больше полувека назад, и вряд ли они эффективнее своих предшественников. Лишь немногие лекарства – по-настоящему новые. Лишь немногие основаны на недавних достижениях нейронауки.

Конечно, трудности возникают при разработке самых разных препаратов, не только тех, что направлены на лечение психических расстройств. Придумывание новых фармацевтических средств – весьма рискованный бизнес. На одно только создание пробной версии лекарства, которую еще предстоит испытать, может уйти много лет. Лишь те средства, которые специалисты сочтут наиболее потенциально эффективными, испытываются на людях, хотя девять из десяти лекарств-кандидатов отсеиваются на этой последней стадии проверки, оказываясь токсичными или неэффективными. Это колоссальная трата денег, ведь на клинические испытания уходит львиная доля средств, требуемых для того, чтобы вывести новое лекарство на рынок. (В среднем общие затраты для одного лекарства – от ста миллионов до миллиарда долларов.) Все отчаянно нуждаются в новых лекарствах – те, кто страдает от недугов, те, кто их лечит, а также те, кто вкладывает астрономические суммы в развитие методов лечения. Как ускорить разработку новых лекарственных средств?

В прошлом многие лекарства открывали благодаря счастливой случайности. Так, первым антипсихотиком стал хлорпромазин, в США он известен под коммерческим названием «торазин». Вещество относится к классу фенотиазинов, первые представители которого синтезировались еще в XIX веке химиками, пытавшимися создать новые красители для текстильной промышленности. В 1891 году Пауль Эрлих обнаружил, что одно из таких веществ можно использовать для лечения малярии. Во время Второй мировой войны французская фармацевтическая компания Rhône-Poulenc (прародительница нынешней Sanofi-Aventis) протестировала многие фенотиазины в поисках новых противомалярийных препаратов; однако не удалось найти ни одного эффективного средства, и химики переключились на антигистаминные препараты. (Их часто принимают при аллергии.) А потом один терапевт обнаружил, что фенотиазины способны усиливать действие анестетиков, применяемых при хирургических операциях. Исследователи из Rhône-Poulenc начали проверять эти вещества на их пригодность к этой новой сфере применения и вскоре поняли, что хлорпромазин будет здесь эффективен. Прописывая это средство своим пациентам в качестве успокаивающего, психиатры обнаружили, что особенно хорошо оно ослабляет симптомы различных психозов. К концу 1950-х хлорпромазин уже применялся во множестве психиатрических лечебниц по всему миру.

Первые антидепрессанты, ипрониазид и имипрамин, удалось открыть примерно в то же время, и эти истории тоже непросты и запутанны. Так, ипрониазид создали для лечения туберкулеза, но обнаружился неожиданный побочный эффект: препарат делал пациента беспричинно довольным. Психиатры в конце концов осознали, что этот эффект препарата можно использовать для лечения страдающих депрессией. Между тем швейцарская компания J. R. Geigy (предшественница компании Novartis), прослышав об успехах фирмы Rhône-Poulenc с хлорпромазином, решила не отставать от конкурентов и, сыграв на опережение, поискать собственное антипсихотическое средство. Они попробовали испытать имипрамин, который химики синтезировали путем модификации фенотиазина. Полученное вещество не помогало при психозах, но, к счастью, оказалось, что оно ослабляет депрессию.

Так что на самом деле ученые не пытались специально разработать эти первые антипсихотические препараты и антидепрессанты. Им просто хватило везения и внимательности; по сути, они случайно натолкнулись на них в 1950-е годы – в этот золотой век фармацевтики. В более поздние времена всё больший энтузиазм вызывали «рациональные» методы поиска новых лекарств, основанные на нашем нынешнем понимании биологии и нейронауки. Как же работают такие методы?

Вспомним: клетки состоят из весьма разнообразных биологических молекул, вовлеченных во множество разновидностей жизненных процессов. (Выше я уже упоминал один из важных классов таких молекул – белки: их синтез происходит на основе «плана», заложенного в генах.) Лекарство – искусственно синтезированная молекула, взаимодействующая с «естественными» молекулами клетки. В идеальной ситуации, согласно принципу волшебной пули, лекарство должно взаимодействовать лишь с определенным типом биомолекул, но не с молекулами остальных типов.

Следовательно, процесс рационального поиска новых медикаментов должен начинаться с выяснения того, какие биомолекулы ответственны за дисфункции, возникающие при болезни. Ученые уже начали выявлять многие из таких биомолекул, которые могут служить мишенями для тех или иных схем лечения. Темпы обнаружения таких мишеней увеличились с появлением геномики, вселяя всё больший оптимизм в сердца тех, кто надеется отыскать новые лекарства рациональными методами.

Как только мишень для будущего лекарства выявлена, следует найти искусственные молекулы, которые могут с ней связываться по принципу «ключ – замок». Ученые синтезируют широкий спектр веществ-кандидатов, основываясь на догадках, подкрепленных фактами и закономерностями. Затем эти вещества проверяются эмпирическим путем. Если какое-то из веществ действительно поражает мишень, структуру синтезируемого вещества совершенствуют, постепенно усиливая его связывание с мишенью. Первую стадию разработки нового лекарства осуществляют химики.

Ненадолго перепрыгнем вперед, к последней стадии – проверке лекарства на людях. За эту стадию отвечают врачи, они дают исследуемые вещества больным, чтобы проверить, будут ли ослабляться симптомы. Ни экономические, ни этические соображения не позволяют сразу тестировать новое лекарство на человеке, если предварительно нет веских оснований полагать, что оно, скорее всего, безопасно и эффективно. Но даже при соблюдении этих условий девять из десяти веществ-кандидатов отсеиваются именно на этой стадии (как я уже отмечал ранее), а для заболеваний центральной нервной системы доля отвергаемых препаратов еще выше. Эта удручающая статистика позволяет предположить, что между первой и последней стадиями разработки новых лекарств происходит что-то не то. Как еще до проверки на человеке с большей уверенностью предсказать, что вещество-кандидат не только эффективно связывается со своей мишенью в пробирке, но и будет эффективно при лечении данного заболевания? Если удастся находить больше экспериментальных свидетельств такой эффективности или же находить более надежные свидетельства, новые препараты будут разрабатываться быстрее и дешевле.

Один из методов здесь состоит в том, чтобы сначала испытать вещество на животных. Но отыскать подходящую «животную модель» для психического заболевания еще труднее, чем для других видов болезней. Как я уже говорил, для создания «мышиных моделей» аутизма и шизофрении учение используют генетические механизмы. Но мыши, скорее всего, не настолько похожи на людей, чтобы у зверьков действительно могли развиваться эти заболевания, так что некоторые исследователи намереваются разрабатывать модели с привлечением приматов.

Лекарства можно проверять и на моделях заболеваний in vitro. Один из вдохновляющих подходов основан на применении стволовых клеток, которые (как я уже отмечал) можно вырастить из клеток кожного покрова пациента и затем перепрограммировать так, чтобы при делении они давали нейроны. Я уже описывал планы трансплантации этих нейронов в мозг пациента для лечения нейродегенеративных заболеваний. Еще один путь – держать эти нейроны живыми in vitro и использовать их для тестирования новых лекарств. Выращенные таким способом нейроны генерируют нервные импульсы и передают послания через синапсы, совсем как в мозгу. А следовательно, их можно использовать для изучения процессов воздействия лекарств на соответствующие функции мозга. Впрочем, схема подключения этих «пробирочных» нейронов существенно отличается от схемы подключения нейронов в реальном живом мозгу, так что модели in vitro могут оказаться бесполезными при исследовании психических расстройств, вызванных коннектопатиями.

И наконец, можно «очеловечить» животные модели, выращивая человеческие нейроны из стволовых клеток и затем пересаживая их в мозг животного. Возможно, это позволит получить более удачные животные модели, чем при традиционном подходе, когда в геном животного встраивают дефектные гены человека. Ученые уже сейчас применяют такие стратегии для создания «очеловеченных» моделей на основе лабораторных мышей – пусть и для лечения не психических расстройств, а других заболеваний.

Параллельно созданию новых моделей in vitro и животных моделей мы должны также постараться понять, как оценивать успех и неуспех проверки потенциальных лекарств на этих моделях. Напрашивающийся подход для животных моделей – ввести подопытному зверьку препарат и затем количественно оценить вызванные лекарством изменения в поведении животного. Чтобы сделать это, нужно как-то суметь пронаблюдать определенные формы поведения животных, аналогичные проявлению симптома того или иного психического расстройства человека. Но такие формы поведения найти нелегко. (Что это такое – мышь-психопатка?) Вот почему не очень-то очевидно, как оценивать потенциальные лекарства, следя за поведением подопытных животных, которым это лекарство ввели.

Нет ли другого способа тестирования? Препараты для борьбы с нейродегенеративными расстройствами (например, с болезнью Паркинсона) можно проверять на эффективность предотвращения гибели нейронов у животных, служащих модельными объектами для таких заболеваний. Опять же, не исключено, что лучше оценивать лекарства от аутизма и шизофрении, наблюдая их воздействие на нейропатологии, а не на поведенческие симптомы. Но такой подход сейчас нельзя применить, ведь пока мы не смогли выявить четкие и недвусмысленные нейропатологии, связанные с этими заболеваниями. Если выяснится, что аутизм и шизофрению вызывают коннектопатии, важно будет выявить аналогичное «неправильное подключение» нейронов у животных моделей. И тогда лекарства можно будет проверять на эффективность предотвращения или коррекции неправильного подключения. Чтобы этот подход удалось применить на практике, мы должны ускорить развитие технологий коннектомики, дабы получить возможность быстро сравнивать большое количество мозгов животных.

Я уже говорил, что изучение психических заболеваний без помощи коннектомики похоже на исследование инфекционных болезней без помощи микроскопа. Такое же утверждение, на мой взгляд, применимо и к разработке новых методов лечения. Если вы не можете даже увидеть коннектопатию, вы неизбежно столкнетесь с трудностями при поиске методов ее предотвращения или коррекции. Более того, изучение молекул, участвующих в четырех процессах изменения коннектома, может стать магистральным путем в выявлении мишеней для будущих лекарств. На мой взгляд, коннектомика будет играть ключевую роль в развитии новых методов лечения психических болезней – подобно тому, как геномика уже заняла центральное место в фармацевтических исследованиях самых разных заболеваний.

* * *

Исцеление психических болезней – благая цель. Не менее благая задача – научиться переподключать нейроны в мозгу солдата, пострадавшего на войне, или ребенка, ставшего жертвой чрезвычайно жестокого обращения. Однако средства, которые я обсуждал выше – манипулирование генами и нейронами животных и людей, – могут вызвать некие опасения. Люди с давних пор побаиваются биотехнологий. В своем романе-антиутопии 1932 года «О дивный новый мир!» английский писатель Олдос Хаксли изобразил мир будущего, основанный на трансформациях тела и мозга. Люди там рождаются на фабриках под контролем государства, разделяются на пять каст, специально наделенных многочисленными различиями при помощи биоинженерии, и принимают «сому» – наркотик, изменяющий сознание и заменяющий обитателям этого мира религию.

Да, нам следует бдительно следить, не попытается ли кто-нибудь применить биотехнологию во зло. Но не думаю, что этого нужно так уж опасаться. Живые системы очень сложно устроены, и их, как выяснилось, не так-то легко перенастроить или переоборудовать. Нет, это не совсем невозможно, но обычно занимает куда больше времени, чем предполагают алармисты. Прогресс развивается медленно, и человеческое общество еще успеет понять, как обращаться с его плодами.

Оптимизм касательно биотехнологии так же стар, как и пессимизм. Современник Хаксли биолог Дж. Д. Бернал, ирландец по происхождению, представил свои жизнерадостные взгляды на сей предмет в статье 1929 года «Мир, плоть и дьявол». Историю человечества он рассматривает как вечную погоню за тремя типами контроля. Стремление к власти над миром росло у ученых уже тогда – это была цель физических и инженерных наук. Контроль над плотью казался делом более отдаленного будущего, однако Бернал предсказал, что биологи научатся манипулировать генами и клетками. Самые же пророческие слова он приберег для третьего:

Почему первые линии атаки против неорганических сил мира и органических структур нашего организма кажутся столь зыбкими, утопическими? Потому что оставить мир и подчинить плоть можно, лишь сперва изгнав дьявола. Хоть в современном обществе он и утратил индивидуальность, он по-прежнему силен. С дьяволом иметь дело труднее всего: он внутри нас самих, нам его не разглядеть. Наши способности, наши желания, наши потаенные метания сейчас почти невозможно понять, с ними невозможно справиться, и уж тем более мы не в состоянии предсказать, что с ними станет в будущем.

Бернал опасался, что наши умственно психические недостатки (дьявол) окажутся последним барьером на пути нашего прогресса. Третий и последний вызов для человечества – изменение души.

Обрадовался бы Бернал, увидев, как далеко мы продвинулись на этом пути? Мы пережили угрозу уничтожения ядерным оружием (во всяком случае, на данный момент). Возможно, история преподала нам достаточно внятный урок, чтобы мы больше никогда не развязывали кровопролитных войн, как в XX столетии. Но Бернал не преминул бы отметить, что мы сейчас больше, чем когда-либо, стараемся справиться с последствиями собственных желаний. Наш контроль над «миром» всё лучше позволяет решать проблему нехватки ресурсов, но ведь изобилие, как выяснилось, тоже может оказаться опасным. Недостаточный самоконтроль побуждает нас загрязнять окружающую среду и до тошноты предаваться избыточному потреблению.

Возможно, мы сумеем противостоять «дьяволу», перестраивая экономическую систему и реформируя политическую, а также шлифуя свои этические идеалы. Это проверенные временем пути совершенствования мозга. Но со временем наука изобретет и новые. Бернал надеялся, что человечество одержит победу над миром, плотью и дьяволом – «тремя врагами рациональной души». Мы можем выразить его мечту иначе – ставя задачу контролировать атомы, геномы и коннектомы.

«Наука – моя территория, – писал физик Фримен Дайсон, – а научная фантастика – пейзаж, о котором я мечтаю». В последней части этой книги я поделюсь с вами двумя мечтаниями из наших коллективных воображаемых пейзажей. Речь пойдет о крионике – замораживании трупа в надежде, что в будущем какая-то высокоразвитая цивилизация сумеет воскресить покойника, – и об оцифровке, подразумевающей долгую и счастливую жизнь в качестве компьютерной модели.

Свою статью Бернал начинает, вещая, будто оракул. Он пишет: «Есть два будущих – будущее желания и будущее судьбы. И разум человеческий пока не научился разделять их». Поскольку многие хотят жить вечно, нам следует скептически относиться к крионике и оцифровке. «Будущее желания» – просто бесплодные мечты, мираж, отвлекающий от «будущего судьбы». Чтобы критически рассмотреть эти мечтания, мы должны научиться рассуждать логически, выйдя из плена желаний. И тогда наши мысли неизбежно обратятся к коннектомам.