Аллергены

По принятой в настоящее время классификации аллергены делят на неинфекционные — пыльцовые, бытовые, пищевые, инсектные, лекарственные, промышленные; инфекционные — компоненты бактерий, грибов, вирусов.

Пыльцовые аллергены. Среди аллергенов растительного происхождения пыльцовые аллергены обладают наибольшей антигенностью и аллергенностью. При цветении растений в воздухе может витать до 30–40 пыльцовых аллергенов. Это пыльца прежде всего ветроопыляемых растений и в меньшей мере насекомоопыляемых. Перечень таких растений весьма велик.

Лиственные деревья: береза бородавчатая или стланная, ольха серая или черная, ива прутиковая или козья, тополь серебристый или черный, клен остролистый, татарский, американский, явор, дуб красный, обыкновенный, австрийский, понтийский, осина, лещина, рябина, вяз, липа, ясень.

Хвойные деревья: сосна обыкновенная или сибирская, лиственница, пихта, ель.

Злаковые травы и разнотравье: амброзия, ромашка, подорожник, плевел, мятлик луговой, пырей, ежа сборная, тимофеевка, рис, пшеница, рожь, овес, душистый колосок.

Культивируемые растения: конопля, подсолнечник, хлопчатник, горчица, клещевина (касторовые бобы), щавель, хмель, шалфей, клевер.

Цветы: лилия, роза, тюльпан, ноготки, маргаритка, гвоздика, георгина, нарцисс, хризантема.

Сорняки: марь белая, крестовник обыкновенный, крапива, полынь, одуванчик, лебеда.

Среди пыльцы деревьев наиболее аллергенна пыльца березы, наименее — хвойных деревьев. Пыльца разнотравья обладает более выраженными аллергенными свойствами, чем пыльца деревьев. Среди разнотравья и злаковых наиболее аллергенны амброзия, рожь, тимофеевка, ежа сборная, мятлик. Выраженность сенсибилизации часто обусловлена общими антигенными свойствами пыльцы, так как при одновременном цветении создается массивная концентрация ее в воздухе.

Аллергенные свойства пыльцы в значительной мере зависят от погодных условий: сухая ветреная погода способствует усилению концентрации пыльцы ветроопыляемых растений. Для каждой климатической зоны существуют свои сроки наибольшего распространения пыльцы: в Беларуси в апреле — мае преобладает пыльца деревьев, в июне — июле — знаковых, июле— сентябре — сорных и культивируемых растений, цветов.

Возникновение аллергических болезней, вызываемых пыльцовыми аллергенами, также чаще связано с сезоном цветения. У людей, сенсибилизированных к пыльце растений, возможны аллергические реакции и при контакте с пищевыми продуктами, содержащими пыльцу (мед, горчица, подсолнечное масло, халва, вермут), или с лекарственными травами в составе валокордина, отваров ромашки, мать-и-мачехи.

Бытовые аллергены. Бытовая, домашняя, гостиничная пыль — весьма активный аллерген. Следует отметить, что сенсибилизация к бытовым аллергенам в провинции Республики Беларусь отмечается в 1,5–2 раза чаще, чем в крупных городах (Н.А. Скепьян с соавт., 1989). При круглогодичном рините (с сенсибилизацией к домашней пыли) развитие бронхиальной астмы наблюдается в 2,5 раза чаще, чем при сезонном рините.

Домашняя пыль представляет собой гетерогенную смесь, состоящую из платяных тканей различного происхождения, придатков кожных покровов — волосков, перхоти, перьев птицы, пыльцы растений, бактерий, плесневых грибов, экскретов и дериватов домашних клещей, тараканов, мух, компонентов почвенного происхождения, окружающих жилище, примесей химического происхождения — продуктов деструкции полимерных синтетических бытовых материалов и предметов.

По данным Э.А. Доценко (1996), при комплексном аллергологическом обследовании у 70,9 % больных атопической бронхиальной астмой выявляется аллергия к домашней пыли, из них у 84,7 % отмечается сенсибилизация к клещам, у 68,9 % — к перу подушки, у 68,4 % — к тараканам, у 63,6 % — к библиотечной пыли, у 38,0 % — к Risopus nigricans, у 28,6 % — к Aspergillus flavus и niger, у 31,3 % — к шерсти кошек и др.

По результатам комплексного аллергологического тестирования наиболее аллергенным компонентом является сама домашняя пыль, клещи (Dermatophagoides), тараканы, эпидермальные аллергены. В 1 г домашней пыли содержатся десятки тысяч микроскопических клещей размером от 0,1 до 0,2 мм. Их количество существенно возрастает, если создаются благоприятные условия для размножения (относительная влажность до 70–80 % и температура воздуха 24–26 °C). Матрацы, подушки, другие постельные принадлежности — идеальная среда для их обитания. Размножение клещей достигает апогея в марте — апреле, сентябре — октябре, в это время ухудшается и состояние пациентов. Состав домашней пыли значительно варьирует в зависимости от наличия в квартире животных, использования сухого корма для рыб (мотыль, гамарус, дафния), характера жилища, соблюдения санитарно-гигиенического режима, наличия предметов, способных накапливать бытовую пыль.

Эпидермальные аллергены (перхоть, шерсть животных) в составе домашней пыли также обладают сильным аллергизирующим действием. Весьма аллергенна, например, кошачья слюна, шерсть, перхоть. Род кошачьих обладает перекрестной сенсибилизацией, которая может наблюдаться также между отдельными родами у парнокопытных, у лошадей и кроликов. В случае сенсибилизации к эпидермальным аллергенам аллергическая реакция наблюдается не только при наличии аллергенов в составе бытовой пыли, но и при контакте с животными, шерстяными изделиями, изделиями из рога, при употреблении соответствующих продуктов питания.

Основные эпидермальные аллергены: перхоть (человека, лошади, свиньи, кошки), шерсть (кошки, кролика, морской свинки, коровы, крысы, верблюда, козы, оленя, хомяка), мех (норки, бобра, лисы, горностая), перо (курицы, утки, попугая, гуся, голубя).

Грибы. Бытовая пыль в старых домах с влажными углами может быть в значительной степени обсеменена мицелиями и спорами плесневых грибов, полисахаридные и белковые компоненты которых весьма аллергенны.

Как отмечает Л. Йегер (1986), известны четыре основных класса грибов, способных вызвать сенсибилизацию. В домашней пыли чаще всего присутствуют фикомицеты (Risopus nigricans и Mucor pussilus). Несовершенные грибы, дейтеромицеты, обсеменяют спорами воздушную среду, образуя аэропланктон, состоящий из грибов рода Altemaria tenuis, Penicillium tardus, Aspergillus flavus и Fusarium oxysporum. В смеси с растительной пылью льна или хлопка они могут сенсибилизировать работающих на заводах по первичной переработке растительных волокон льна или хлопка или в цехах хлопчатобумажных и льнокомбинатов.

Аскомицеты (нейроспора, хетомиум) — сапрофита, обитающие в почве, базидиомицеты — возбудители болезней растений (головня) — чаще вызывают аллергические реакции у занимающихся сельскохозяйственным трудом, мукомолов.

Аллергологический анамнез . При сенсибилизации к бытовым аллергенам, домашней, гостиничной пыли пациенты четко указывают на появление реакций — ринита, трахеита, поперхивания, покашливания, чиханья, тяжести в грудной клетке, затрудненного дыхания, атопического дерматита — в ночное, предутреннее время, при уборке квартиры, выбивании ковров. Нередко анамнез может быть очень своеобразным — аллергическая реакция наблюдается при пребывании в старом деревянном помещении. При выраженной сенсибилизации к плесневым грибам, средой обитания которых может быть домашняя пыль, длительно накапливающаяся на карнизах, картинах, или особенно места хранения овощей, забытых съестных продуктов питания, аллергическая реакция появляется эпизодически — лишь при соприкосновении.

Пищевые аллергены. Пищевая аллергия не случайно была названа Галеном «идиосинкразией» — необычной реакцией на обычный пищевой продукт. Первые аллергические проявления у склонных к пищевой аллергии отмечаются уже в детском возрасте с введением прикорма. Однако возникающие у детей реакции часто бывают обусловлены еще несовершенным набором ферментов в желудочно-кишечном тракте и по мере развития ферментативной функции угасают.

Таким образом, при непереносимости пищевых продуктов врач сталкивается, как правило, со сложной проблемой — необходимостью установить, истинная ли это аллергическая реакция или ложная.

Многочисленные данные литературы свидетельствуют, что аллергенность пищевых продуктов зависит от их химического состава, концентрации гликопротеинов с молекулярной массой 18 000—36 000 Д и низкомолекулярных соединений — сульфатов и др. (В.Н. Федосеева с соавт., 1993, и др.).

Коровье молоко — наиболее частая причина аллергических реакций у детей до 2 лет (C.Л. Бахна, Д.К. Хейнер, 1985). Среди обследованных с истинной пищевой аллергией А.М. Ногаллер (1975) наблюдал «идиосинкразию» к коровьему молоку у 19 %, к яйцам — у 31 %, к рыбе — у 42,8 %, к помидорам — у 10 %, к дыне — у 15,5 %, к клубнике — у 4,6 %. Подобное разнообразие свидетельствует о том, что за сутки человек получает при обычном питании 120 пищевых аллергенов (Л. Йегер, 1986). Наряду с этим важную роль играют объем принятой пищи и количество аллергена в ней, превышающее возможности желудочно-кишечного тракта. В число пищевых аллергенов входят и наиболее традиционные продукты питания.

Молоко содержит около 20 аллергенных компонентов. Наиболее активные среди них — типы А, В, С бета-лактоглобулина, близкие по химической структуре к глобулину бычьей сыворотки, клейковине пшеницы, ржи (В.Н. Федосеева с соавт., 1993), в связи с чем часто наблюдается сочетанная непереносимость этих продуктов.

Яйца. Наиболее сильные сенсибилизаторы яичного белка — кональбумин и лизоцим, которые, как и альбумин яйца, разрушаются при кипячении, поджаривании. Поэтому, если нет сенсибилизации к белковым компонентам яйца (овомукоиду), устойчивым к температурной обработке, то аллергической реакции к яичному белку в вареном или жареном виде не наблюдается. Практическое значение имеет тот факт, что при повышенной чувствительности к яичному белку отмечается плохая переносимость куриного мяса. Опасны для пациентов и комплексные блюда с включением яиц, прививочные материалы, вакцины, культивируемые на курином вибрионе (вакцины против гриппа).

Рыба. Белок рыб (сайды, сардин, сельди, трески, морского окуня, карпа, щуки), креветок относится к сильным аллергенам, весьма термостабилен и после приготовления блюд не теряет своей аллергенности. Отмечается высокая перекрестная сенсибилизация между креветками, речными раками, омарами, устрицами и другими моллюсками. У сенсибилизированных работников рыбной перерабатывающей промышленности рыбный «запах», аэрозоль, возникающий при механической обработке рыбы, вызывает разной силы аллергические реакции.

Мясо (говядина, баранина, свинина, птица) содержит аллергенные компоненты, схожие с бета-глобулином коровьего молока.

Аллергены из злаковых культур (ржи, овса, пшеницы и др.) — злаковый токсин авенин, белковые компоненты, глютеин, образующий клейковину и обладающий перекрестной сенсибилизацией с лактоглобулином молока, — часто вызывают сенсибилизацию. При этом прослеживаются перекрестные реакции между кукурузой, рожью, пшеницей.

Пищевыми аллергенами могут быть бобовые (горох, фасоль), ягоды (смородина, брусника, клубника, земляника), овощи (помидоры, картофель, баклажаны, перец, шпинат, петрушка, редиска, дыня, чеснок). Высокой аллергенностью обладает семейство пасленовых — баклажаны, помидоры, картофель.

Пищевые добавки могут в значительной мере сенсибилизировать предрасположенных лиц. Они используются в качестве окрашивающих компонентов (тартразин желтый, нитраты и др.), консервантов (бисульфат натрия, салицилаты и др.), антиоксидантов, средств, улучшающих вкусовые качества продуктов (нитраты, сульфат никеля, хлорид кобальта, растительные пахучие вещества — пыльца различных растений).

Пищевые вещества как гистаминолибераторы и гистаминоносители. Рассматривая пищевые вещества в качестве аллергенов, целесообразно исключать из употребления у сенсибилизированных лиц и те из них, которые содержат достаточное количество таких биологически активных веществ, как гистамин (томаты, клубника, какао, лесные орехи, бобы), который может на триггерной (неаллергенной, неспецифической) основе в значительной мере провоцировать и усиливать аллергические реакции.

Ряд пищевых веществ обладает высокой способностью высвобождать гистамин из клеток желудочно-кишечного тракта. Это вещества, в состав которых входят фенолы, пептоны, кетоны, они содержатся в коровьем молоке, кофе, апельсиновом соке, пшеничных отрубях.

Поэтому некоторые вещества могут рассматриваться как пищевые аллергены, гистаминолибераторы и гистаминоносители, что усложняет представления о пищевой аллергии.

Аллергологический анамнез. При пищевой аллергии крайне важна преемственность в наблюдении за больными педиатрической, подростковой и взрослой аллергических служб, так как первые аллергические реакции на пищевые вещества наблюдаются еще в детстве, с введением прикорма. В последующем они могут ярко прослеживаться и не представлять диагностической трудности.

Сложность заключается в том, что аллергические реакции на пищевой продукт могут быть эпизодическими, зависеть от количества поступившего с пищей аллергена, провоцироваться гистаминолибераторами или гистаминоносителями. Это требует более детального сбора аллергологического анамнеза и более тщательной оценки характера клинических проявлений.

Промышленные аллергены. Аллергия к химическим веществам — гаптенам, по данным О.Г. Алексеевой, Л.А. Дуевой (1978), развивается в виде иммунного ответа на белок пострадавшего в составе гаптена. Антигенная специфичность при этом обусловлена химическим веществом в составе конъюгата с белком-носителем. Индуктором антигенной специфичности иммунного ответа могут быть различные химические радикалы в молекуле антигена — антигенные детерминанты, выявляющиеся в составе циркулирующего белка или клеточной структуры.

Антигенные детерминанты, обладающие сильным сенсибилизирующим действием, имеют, как правило, стабильную конформацию, которая часто определяется наличием жестких циклических структур ароматических аминокислот. Эталоном подобного гаптена является 2,4-динитрохлорбензол, который имеет жесткую химическую структуру — фенильное кольцо с наличием полярных зарядов и активного радикала в виде хлора, способного конъюгироваться с белком-носителем. Landsteiner, Jacobs (1936) впервые показали это явление в эксперименте — способность гаптенов вызывать аллергические реакции — на примере связи хлора, группы NH2, хлори нитропроизводных бензола с белками у животных. Авторы на основе модели искусственных антигенов — гаптенов изучали степень авидности (специфичности) антителозависимого ответа, обусловленную химической и пространственной структурой антигенной детерминанты.

Однако антигенной детерминантой может быть не только сам гаптен, но и белок-носитель, если он имеет гетерогенную структуру, что может наблюдаться в эксперименте в случае создания искусственных антигенов. Работы в этой важной области позволили Р.В. Петрову, P.M. Хаитову создать новое направление в иммунологии — производство высоконадежных вакцин раскрыть сущность экологической аллергологии.

Следует отметить, что если антигенная детерминанта является атомом металла — никеля, титана, хрома, кобальта, марганца, то, по-видимому, в ее состав включается и часть белка-носителя. Так возникает новая гаптенная детерминанта, в формировании которой участвует и белок-носитель. Этим в значительной мере объясняются наблюдаемые перекрестные реакции на хром, никель, кобальт, марганец, выявляемые при специфическом аллергологическом тестировании. Подобное было показано в эксперименте на морских свинках (О.Г. Алексеева, Л.A. Дуева, 1978).

Ряд химических соединений, не имеющих жесткой химической структуры, такие как эпоксидные, альдегидные группы, кислоты, щелочи и др., практически являются не гаптенами, а денатуратами белка. Поэтому реакции, возникающие на фоне их воздействия, относятся к неспецифическим и развиваются на аутоиммунной основе вследствие денатурации белковой молекулы. Подобные химические вещества не должны использоваться для аллергодиагностики, так как при их воздействии на аутоиммунной основе формируются ложноаллергические реакции.

Таким образом, сенсибилизирующее действие гаптена обусловлено жесткой химической конформацией, способностью образовывать комплексный антиген с белком-носителем. Следует также отметить, что чем меньше молекула гаптена, тем большую роль в построении антигенной детерминанты играет белокноситель. В связи с этим в данной ситуации чаще наблюдаются перекрестные аллергические реакции со сходными гаптенами — антигенными детерминантами.

Что касается химических веществ, вызывающих денатурацию белка-носителя, то возникающие при их воздействии клинические реакции развиваются не на аллергической основе. В данном случае эти вещества следует рассматривать как триггеры — неспецифические факторы, провоцирующие сформировавшуюся при их непосредственном участии аутоиммунную реакцию. Триггерное воздействие подобных химических веществ при одновременном наличии аллергической гаптенной реакции, обусловленной другой химической антигенной детерминантой, может создавать ложное впечатление о полиаллергической реакции у пациентов от множества химических веществ-неаллергенов.

Химические и биологические вещества как сенсибилизаторы в условиях производства вызывают у работающих профессиональные аллергические заболевания. Загрязнение окружающей среды промышленными выбросами представляет экологическую опасность, так как, нарушая иммунорегуляторные процессы, они способствуют формированию аллергических, аутоиммунных, лимфопролиферативных заболеваний (P.M. Хаитов с coati., 1995).

По данным О.Г. Алексеевой с соавт. (1982), в ответ на воздействие промышленных аллергенов у работающих возникают не только аллергические полисистемные, но и токсические эффекты, адаптационные специфические и неспецифические реакции.

Наиболее распространенными химическими аллергенами являются:

1) металлы — хром, титан, никель, бериллий, рубидий, марганец, кобальт, молибден; 2) синтетические смолы — формальдегид, канифоль, эпихлоргидрин; 3) ферментативные препараты микробиологического синтеза — протеазы, пектиназы, амилазы, целлюлазы; 4) косметическое сырье и изделия — консерванты, красители, антиоксиданты, эмульгаторы, синтетические душистые вещества; 5) компоненты резинотехнических изделий — тиурам Д, каптакс, неозонД, ионокс 1040 А, натуральный каучук «смокадшит»; 6) поверхностно-активные вещества, используемые в производстве моющих средств, — олефинсульфаты, алкилсульфаты, сульфанолы; 7) различные компоненты синтетических материалов — эфиры акриловой кислоты (акрилнитрил), формальдегид, урсол (п-фенилендиамин); 8) пестициды — каптан, линдан, ацетохлор, гептатиурам, паратион, полихлорпинен, ценеб и др.; 9) лекарственные вещества.

Аллергены биологического происхождения в отличие от химических обладают выраженным сенсибилизирующим действием на органы дыхания, вызывают развитие у работающих аллергических ринофаринготрахеита, бронхита, бронхиальной астмы. Это аллергены растительные (пыль льна, хлопка, мучная, табачная), эпидермальные (пыль кожевенных фабрик, птицеводческих хозяйств, зверосовхозов), пыль куколок и коконов тутового шелкопряда, папильонажная пыль (при производстве натурального шелка), аэрозоли хлопковых семян, касторовых бобов, тростниковая пыль (в производстве масел), костная пыль при переработке перламутра, креветок. Компоненты аллергенов биологического происхождения представляют собой гликопротеины, биологически активные вещества, гистаминолибераторы и др.

Инфекционные аллергены. Среди инфекционных аллергенов наиболее сильными сенсибилизаторами являются споры и мицелий плесневых грибов, обильно обсеменяющие воздушную среду промышленных предприятий по переработке растительного (хлопок, лен) и животного (шерсть) сырья. Из воздушной среды подобных предприятий чаще высеваются Mucor pussilus, Altemaria tenuis, Penicillium tardus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Cladosporium herbarum (Н.И. Пастернак, В.Г. Брысин, 1975).

Что касается грибов рода Candida, то они включаются в технологическую цепочку в производстве кормового белка (эприна, паприна, гиприна), солода, дрожжей. Наряду с этим дрожжеподобные грибы Candida являются постоянными обитателями кожных покровов, придатков кожи, слизистых оболочек дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта в случаях суперинфекции. В связи с этим сенсибилизация к грибам рода Candida может сопутствовать различным аллергическим реакциям. За счет полисахаридных фракций в составе грибов наблюдается опосредованная IgE-реакция немедленного типа. Наряду с этим у сенсибилизированных лиц отмечается замедленный (клеточный) тип реакций, обусловленный гпикопротеидными компонентами.

Профессионально-аллергический анамнез . При сенсибилизации к профессиональным аллергенам четко прослеживается возникновение аллергических реакций на производстве к концу рабочего дня и их обратное развитие в выходные дни, в отпускной период. Первые аллергические реакции у работающих наблюдаются в местах наибольшего контакта с аллергеном — на открытых участках кожных покровов (дерматит кистей, шеи, лица) или на слизистых оболочках органов дыхания (ринит, ринофаринготрахеит).

Гельминты как аллергены. Как отмечают В.П. Филонов с соавт. (1999), кишечные гельминтозы занимают ведущее место среди наиболее значимых инфекционных заболеваний. В Беларуси ежегодно выявляется более 180 тысяч случаев паразитарных инфекций. Среди паразитирующих 20 видов гельминтов наиболее распространены аскариды, власоглавы, острицы. На долю вызываемых ими заболеваний (аскаридоза, трихоцефалеза, энтеробиоза) приходится 99,9 % всех паразитарных болезней.

Отдельные циклы развития гельминтов на этапах образования яйца, личинки, взрослой особи представляют собой сравнительно длительные временные промежутки. Вместе с тем гельминты обладают слабой иммуногенностью вследствие наличия ряда общих с хозяином антигенных детерминант (Л.П. Скрипова,

Н.Н. Полещук, 1999). Однако многие гельминты — мощные индукторы образования IgE. Сенсибилизируя человека, они провоцируют развитие различных аллергических заболеваний. Это обусловлено постоянным, прямым цитодеструктивным, иммуносупрессивным действием паразитов за счет их метаболитов. Сенсибилизирующее действие паразитирующих гельминтов резко возрастает при наличии миграционной стадии их личинок и яиц в биологическом цикле, так как при этом антигенное воздействие на иммунокомпетентную систему очень велико. Подобные биологические циклы прослеживаются при аскаридозе, токсокарозе, трихинеллезе, стронгилоидозе (В.П. Филонов с соавт., 1999).

Жизненный цикл яиц или личинок у геогельминтов до инвазивного состояния протекает во внешней среде (аскариды, кишечная угрица, острица и др.), у биогельминтов развитие личинок происходит в организме промежуточного хозяина (трихинеллы, кошачьи двуустки и др.).

Аскариды паразитируют только у человека. Яйца их передаются орально-фекальным, контактным (грязные руки, мухи) путем. Миграционная стадия может сопровождаться развитием эозинофильных инфильтратов разной локализации, другими аллергическими реакциями (личинки паразита можно обнаружить даже в мокроте). Для кишечной стадии характерен диспептический синдром. Аскариды могут перемещаться в протоки поджелудочной железы, желчных путей и обтурировать их.

Власоглав — гельминт, вызывающий трихоцефалез, имеет длину 3–5 см, тонкий головной конец в виде нити, паразитирует в нижнем отделе тонкого и верхнем отделе толстого кишечника. Оплодотворенная самка откладывает до 60 тысяч яиц в просвете кишечника, откуда они вместе с фекалиями попадают во внешнюю среду. Заражение осуществляется яйцами гельминтов, обитающих в воде, на овощах, фруктах.

Острицы (размеры 5—10 мм) паразитируют в нижнем отделе тонкого и верхнем — толстого кишечника. Вызывают сильный зуд в складках анального отверстия. Яйца остриц через руки пострадавшего и различные предметы при несоблюдении санитарно-гигиенических правил могут легко заноситься в полость рта.

Токсокары. Основным источником инвазии являются кошки, собаки. Яйца паразита загрязняют почву, воду и при несоблюдении санитарно-гигиенического режима попадают энтеральным путем в желудочно-кишечный тракт, откуда мигрируют в различные органы, мышечные ткани, что ведет к образованию гранулематозных образований с выраженной перифокальной экссудативно-клеточной реакцией.

Трихинеллы попадают в организм человека при употреблении недостаточно термически обработанного мяса животных. Личинки их из тонкого кишечника разносятся по всему организму пострадавшего и оседают в мышечных тканях, сенсибилизируя организм продуктами обмена и распада личинок.

Кишечная угрица, вызывающая стронгилоидоз, может обитать у человека, водоплавающей птицы. Заражаются стронгилоидозом при контакте с почвой, содержащей личинки паразита, которые проникают через кожные покровы, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, мигрируют и попадают в различные органы.

При подозрении на аскаридоз (эозинофилия, упорный кашель по ночам, диспептический синдром) проводят исследования кала, мокроты на яйца глистов; на трихинеллез (отек век, лица, боли в мышцах, эозинофилия) — ставят серологические реакции — связывания комплемента и микропреципитации с антигеном трихинелл; натоксокароз (лихорадка, мышечные, суставные боли, отеки и высыпания на кожных покровах, эозинофилия) — ставят реакцию энзиммеченых антител; при подозрении на стронгилоидоз (рецидивирующая крапивница, эозинофилия, зуд кожных покровов, развитие эозинофильных инфильтратов) исследуют дуоденальное содержимое, фекалии, мокроту.

Инсектные аллергены — продукты различных насекомых, которые могут сенсибилизировать человека, попадая в его организм разными путями: в виде яда перепончатокрылых (отряда Hymenoptera) при укусе пчел, ос, шмелей, шершней, муравьев; со слюной при укусе двукрылых (отряда Diptera) — комаров, мошек, москитов, слепней или вшей, клопов, блох; при вдыхании чешуек и частиц отряда чешуекрылых (Lepidoptera) — бабочек, мотыльков, моли, вдыхании различных дериватов домашних клещей Dermatophagoides (D. farina, D. pteronissinus) или тараканов; при прямом контакте с содержимым ворсинок гусеницы червя волнянок, златоглузок, шелкопрядов, ручейников.

Среди них особенны опасны жалящие человека насекомые, которые при укусе могут впрыскивать около 35 мкг яда, содержащего протеины, энзимы (гиалуронидазу), в результате чего развивается анафилактоидная, опасная для жизни реакция реагинового IgE-зависимого типа, сопровождающаяся острой сосудистой недостаточностью. В ряде случаев на месте укуса перепончатокрылых, как и при соприкосновении с выделениями гусениц, домашней пылью, возникает преимущественно местная аллергическая реакция по типу атопического дерматита. Контактные формы аллергического дерматита, развивающегося от соприкосновения с различными насекомыми — гусеницами, сверчками, муравьями, могут быть обусловлены и токсико-химическим воздействием содержимого этих насекомых. Ингаляционные пути сенсибилизации инсектными аллергенами менее актуальны по сравнению со случаями сенсибилизации пыльцой, грибами, домашней пылью и клещами (Л. Йегер, 1986). Инсектная аллергия встречается у 0,4–0,8 % людей, у пасечников сенсибилизация составляет около 10 %(Л. Йегер, 1986).

 

Иммунологический гомеостаз и типы аллергических реакций

В настоящее время наблюдается не только увеличение частоты аллергических болезней (32,1 случая на 1000 человек), но и распространение более тяжелых аллергических реакций с вовлечением органов дыхания (астматический статус, аллергические альвеолиты), поражением кожных покровов (синдром Лайелла, токсидермия), слизистых оболочек (синдром Стивенса — Джонсона), внутренних органов, суставов, лимфатических узлов (сывороточноподобные реакции, аутоиммунные заболевания). Весьма опасный патологический процесс — анафилактический шок.

Исследование иммунологического гомеостаза у больных расширяет диагностические возможности врача и позволяет дифференцировать атопические, неатопические и аутоиммунные заболевания. Отдельные элементы иммунограммы дают возможность более предметно судить о складывающейся клинической ситуации. При атопических заболеваниях выявляется гиперпролиферативный синдром — повышение отдельных звеньев иммунограммы (IgE, В-лимфоцитов и др.). Избыточное реагирование иммунной системы у таких больных часто сочетается со снижением количества Т-супрессоров. При формировании повышенной чувствительности к неинфекционным аллергенам у больных с немедленным типом реакции Тх1 — лимфоциты переключаются на Тх2 с выделением интерлейкинов 4,5 (ИЛ-4, ИЛ-5), при формировании замедленного типа реакции активируются Тх1.

Расшифровка отдельных показателей иммунограммы осуществляется в сопоставлении с иммунограммой здоровых лиц.

Характеристика отдельных показателей гуморального звена иммунитета

Антитела представляют собой молекулы белка, присутствующие в сыворотке и в других субстратах (слюне, молоке, в тканях вокруг сосудов), они в большинстве своем высокоспецифичны по отношению к различным антигенам. Это иммуноглобулины G, А, М, D, Е, экспрессируемые плазматическими клетками — генерацией В-лимфоцитов. Период полужизни IgG — 23 дня, IgA — 6 дней, IgM—5 дней, IgE—2,5 дня.

Определение уровня иммуноглобулинов крайне важно в диагностике гуморальных иммунодефицитов, моноклональных гаммапатий, иммунных пролиферативных реакций, включая аллергические реакции реагинового типа, при оценке аутоиммунных заболеваний, других патологических состояний.

IgM (в норме 0,6–1,8 г/л) образуются на ранних этапах иммунного ответа, при первом контакте с антигеном. На смену их повышению нарастает содержание IgG более высокой авидности (специфичности) по отношению к антигену. При повторном контакте с антигеном IgG синтезируются быстрее и в большем количестве по сравнению с IgM. Однако при вирусных инфекциях (гепатите С), аутоиммунной патологии содержание IgM может оставаться повышенным в течение длительного периода.

IgG (в норме 7,2—16,3 г/л) проникают через плаценту и защищают ребенка от инфекции после рождения (количество их постепенно нарастает и достигает нормы к 7 годам жизни), активны по отношению к грамотрицательным бактериям, токсинам, вирусам. С помощью IgG-антител микробы и чужеродные клетки агглютинируются и лизируются. IgG состоят из четырех подклассов: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, из них наиболее значительна концентрация IgG1 и наименее — IgG4. IgG1 и IgG3 обладают способностью связывать и активировать комплемент, они взаимодействуют с Fc-рецептором моноцитов. IgG4 практически не связывают комплемент, уровень их существенно повышается в ходе проведения специфической иммунотерапии при реагиновом типе реакции, при этом они представляют собой блокирующий тип антител. Избирательная недостаточность субклассов IgG3 или IgG2, ассоциированный дефицит IgG2—IgG4 являются значимыми лабораторными признаками.

IgA (в норме 1,9–5,3 г/л) нейтрализует бактериальные токсины, вирусы, может активизировать систему комплемента. Секреторный IgA (slgA) обнаруживается в слюне, молозиве, грудном молоке, в содержимом трахеобронхиального дерева, пищеварительного, урогенитального тракта, желчевыделительной системы. slgA препятствует проникновению бактериальной флоры с поверхности слизистых оболочек. slgA резистентен к протеолизу, участвует в фагоцитозе микробов альвеолярными макрофагами. Содержание IgA может быть повышено на фоне увеличения количества IgE при атопии, персистирующем гепатите, хроническом гастрите, мезенхимальном гломерулонефрите. Снижение slgA в содержимом бронхиального секрета свидетельствует о транзиторном иммунодефиците, особенно у часто болеющих простудными заболеваниями, у страдающих хроническим бронхитом. Целесообразно определять соотношение между иммуноглобулинами М, G и А (в норме 1:10:2), которое позволяет при их отклонениях определить соответствующую направленность со стороны гуморального иммунитета.

IgE в сыворотке содержится в крайне малой концентрации по сравнению с другими иммуноглобулинами (0,002—0,004 г/л). В свободном состоянии находится около 51 % от общего количества, остальная часть IgE прочно связана с определенными рецепторами тучных клеток. Менее прочная связь IgE с рецепторами макрофагов, эозинофилов, тромбоцитов, лимфоцитов. Период полураспада IgE — 2,5 дня, в связи с чем при реагиновом типе реакции наблюдается постоянный активный синтез IgE соответствующими плазматическими клетками, наиболее активные регионы которого находятся в аденоидах, полипах носа, небных миндалинах, в подслизистом слое бронхиального дерева, возле желез дыхательных путей, в лимфатических структурах тонкого кишечника. IgE не обладают цитотоксическим действием, не связывают комплемент. Резко повышаются при гельминтозах, атопии, в ответ на сенсибилизацию к веществам белковой природы (полноценным аллергенам). При реагиновом типе реакции резко увеличивается уровень специфических IgE, тогда как содержание общих IgE может быть повышено незначительно.

Иммунные комплексы (в норме до 38 %) включают антитела типа IgM, IgG в сочетании с антигенами — видоизмененными локусами (под влиянием вирусов, бактерий, гаптенов) в составе циркулирующих белков крови. Повышение количества иммунных комплексов свидетельствует о наличии риска развития иммунокомплексного типа патологии, понижение при патологических состояниях с проявлением капилляротоксикоза — о накоплении их в сосудистых структурах тканей.

Характеристика отдельных показателей клеточного звена иммунитета

Изучение моноклональных антител (МАТ) к различным поверхностным антигенам лейкоцитов (с помощью проточного флюороцитометра) позволило более надежно определять различные иммунные клетки по кластеру дифференцировки (CD) с соответствующим номером (CD1, CD2, …, CD57). Т-лимфоциты гетерогенны по составу (в периферической крови 2000–3000 лимфоцитов в 1 мкл). Т-лимфоциты, идентифицируемые по CD2, CD3, CD7, составляют 70–80 % от общего числа, Т-хелперы (CD4) — 50–60 %, Т-супрессоры (CD8) — 20–30 %, NK-клетки (CD16) в норме до 15 %.

Т-хелперы (Тх) с наличием CD2, CD3, CD4 — важный клеточный элемент в запуске специфического иммунитета, с помощью выброса более 20 лимфокинов обеспечивает включение В-лимфоцитов, Т-киллеров, макрофагов и других клеток в ответ на появление антигенов. Тх1 играют важную роль в запуске реакций замедленного типа, Тх2 — немедленного, реагинового типа. Это явление многие исследователи (А. Д. Адо, И.С. Гущин и др.) объясняют снижением инфекционной заболеваемости в детском возрасте и переключением избирательной дифференциации противоинфекционного иммунитета с типа Тх1 на тип Тх2 — состояние, ведущее к гиперреактивности при воздействии аллергенов.

Abeshira et al. (1992), раскрывая механизм подобного переключения, считают, что ИЛ-4 в значительной мере обеспечивает повышение Тх2 из ТхО, тем более что ТхО способны выбрасывать ИЛ-4 и ИЛ-2. По мнению Н.Д. Беклемишева, на ранней стадии аллергической реакции из-за незначительного числа Тх2 такой механизм целесообразен, но при дальнейшем нарастании Тх2 и выброса ими ряда интерлейкинов, включая и ИЛ-4, должна включаться супрессия.

Иммунологический ответ в зависимости от целесообразности может осуществляться Тх1 при индукции бактериальных или протозойных антигенов или переключаться на Тх2 при наличии протозойных — неинфекционных аллергенов (Scott et al., 1991). Тем более, что, как указывают Н.Д. Беклемишев, И.Г. Цой (1992), «одна из общих закономерностей функционирования иммунной системы состоит в том, что различные механизмы иммунитета взаимно антагонистичны». Это прослеживается при рассмотрении антагонизма Тх1 и Тх2.

Тх1 экспрессируют ИЛ-2, у — интерферон, ИЛ-3, лейкотриены, фактор стимуляции колоний макрофагов и гранулоцитов (GMCSF), тогда как Тх2 — ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-6.

Сейчас однозначно утверждается, что Тх1, выделяя ИЛ-2, стимулируют продукцию В-лимфоцитами IgA, IgM, IgG и, активируя Т-киллерный механизм иммунитета, выброс интерферона, обеспечивают противовирусную защиту. Что касается Тх2, то с помощью ИЛ-4 они обеспечивают активацию и дифференцировку В-лимфоцитов, экспрессию IgE плазмоцитами, посредством ИЛ-5 осуществляют (особенно на фоне лейкотриенов ЛТС4) пролиферацию, активацию, дегрануляцию эозинофилов, при участии ИЛ-10 тормозят активно сть Тх 1, т. е. запускают механизм атопической болезни.

Т-супрессоры (Тс) с наличием CD2, CD3, CD8 выполняют важную регуляторную функцию в иммунных реакциях, оказывая влияние на Т- и В-лимфоииты. Снижение их уровня при реагиновом типе сопровождается увеличением содержания IgE. Повышение количества Тс может сопутствовать формированию иммунодефицитного состояния.

Соотношение Тх: Тс = 2:1 у здоровых лиц при аутоиммунных заболеваниях изменяется в сторону увеличения Тх (> 2:1), при иммунодефицитах — в сторону снижения Тх (< 2:1).

T NK -клетки (естественные киллеры) обладают спонтанной цитотоксичностью к видоизмененным клеткам (опухолевидные клетки, клетки, инфицированные вирусами) и ведут к лизису их в естественных условиях. У оольных с системной красной волчанкой могут появляться антитела против TNK-клеток.

Наряду с естественными киллерами (Тцк) существуют цитотоксические Т-клетки — сенсибилизированные Т-лимфоциты, возникающие после предварительного контакта с антигеном, способные разрушать клетки, на которых присутствует антиген. Подобные Т-киллеры по кластерам дифференцировки похожи на Т-супрессоры — CD2, CD3, CD8 (В.Н. Федосеева с соавт., 1993).

В-лимфоциты — CDI9, CD20, CD22 — (10–20 %), являясь важным звеном иммунитета, обеспечивают продукцию иммуноглобулинов после дифференцировки их в плазмоциты. При их избыточной активности возникают иммунные гиперпролиферативные состояния, аутоиммунная патология, при снижении — развиваются иммунодефицитные заболевания. Вследствие инфицирования В-лимфоцитов вирусом Эпстайна — Барра формируется инфекционный мононуклеоз. При моноклональных гаммапатиях с гиперпродукцией IgM вследствие метаплазии и гиперплазии плазмоцитов, трансформирующихся из В-лимфоцитов, могут возникать болезни холодовых агглютининов (доброкачественный вариант) или множественная миелома (злокачественный вариант).

Цитокины

Взаимодействие между иммунокомпетентными клетками в «шоковом органе» осуществляется сложной системой иммунорегуляторных цитокинов: интерлейкинами (ИЛ), колониестимулирующими факторами (КСФ), трансформирующими факторами роста (ТФР), интерферонами (ИФН), туморнекротизирующими факторами (ТНФ), которые в клинической практике позволяют дифференцировать различные патологические состояния, включая аллергические, аутоиммунные, воспалительные реакции, и управлять ими.

Цитокины активно участвуют в регуляции миеломоноцитопоэза и лимфопоэза (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9). Процесс воспаления контролируется провоспалительными (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ТНФ, ИФН) и противовоспалительными цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР). В регуляции иммунного специфического ответа принимают участие ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИФН, т. е. каскад с разнонаправленным действием цитокинов (И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян, 1998).

Началом этой каскадности является активация макрофагов вследствие встречи с объектом фагоцитоза. При этом осуществляется индукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ТНФ, ИФН), обладающих местными (расширение сосудов, повышение проницаемости их, развитие отека, гиперемии и др.) и общими системными реакциями (ИЛ-1, ИЛ-8) с индукцией белков острой фазы, лейкоцитоза, активацией Т-лимфоцитов, экспрессией на эндотелиальных клетках адгезивных молекул. В связи с активацией Т-лимфоцитов продуцируются провоспалительные (ИФН) и противовоспалительные цитокины (И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян, 1998), на фоне которых формируется иммунный специфический ответ.

Не затрагивая дальнейшего каскада экспрессии цитокинов и активации клеточных элементов иммунной системы, приводим краткую характеристику отдельных цитокинов (табл. 1).

Характеристика типов аллергических реакций

Клинические особенности, дифференциальная диагностика и лечение аллергических болезней в значительной мере обусловлены механизмом их развития, характером и количеством аллергенного воздействия, типом специфического ответа.

По классификации Сооке (1930), аллергические реакции делятся на реакции немедленного и замедленного типа.

А.Д. Адо (1978), исходя из иммунологической патогенетической концепции аллергии, предложил реакции немедленного, антителозависимого, типа обозначать как В-зависимые — химергические, связанные с выбросом соответствующих биологически активных веществ, а реакции замедленного, антителонезависимого, типа как Т-зависимые (китергические — реакции клеточного типа). Каждая из этих групп в соответствии с иммунокомпетентным механизмом развития была подразделена на подгруппы.

1. В-зависимые аллергические реакции, обусловленные лимфоцитами типа В:

а) А-глобулиновые, вызываемые сскрсторным глобулином А (аллергический ринит, бронхит);

б) G-глобулиновые (феномен Артюса, сывороточная болезнь, анафилактический шок у кролика, цитотоксические реакции);

в) Е-глобулиновые (анафилаксия у человека, морской свинки, мышей, поллиноз);

г) М-глобулиновые.

2. Т-зависимые аллергические реакции:

а) туберкулинового типа;

б) типа контактного дерматита;

в) реакции отторжения трансплантата.

Данная классификация имеет клинико-экспериментальное прикладное значение и углубляет наши представления при сопоставлении с известной клинико-патогенетической классификацией Gell и Coombs (1968), в которой представлены четыре основных типа реакции:

1) реагиновый тип повреждения тканей (I);

2) цитотоксический тип повреждения тканей (II);

3) иммунокомплексный тип реакции (III);

4) клеточный, замедленный тип реакции (IV).

В зависимости от фазы развития А. Д. Адо (1978), В.И. Пыцкий с соавт. (1984) каждый из названных типов подразделяют на стадии: 1) иммунологическую; 2) патохимическую и 3) патофизиологическую, что позволяет наглядно продемонстрировать этапы формирования аллергических и аутоиммунных реакций при различных патологических состояниях (рис. 1).

Рис. 1. Современные представления о развитии аллергической реакции

Реагиновый (IgE-зависимый, немедленный) тип повреждения тканей

Чаще развивается при сенсибилизации к неинфекционным аллергенам (пыльце растений, бытовым, эпидермальным, пищевым аллергенам, гаптенам).

Иммунологическая фаза реакции включает неспецифическую (взаимодействие аллергена с макрофагом) и специфическую (выработку антител к аллергену) форму реагирования через систему кооперации Тх2 и В-лимфоцитов. Последние трансформируются в плазмоциты и вырабатывают специфические антитела (реагины — IgE). Опосредованная связь между неспецифическим (макрофагом) и специфическим (Тх2) звеньями иммунитета осуществляется с помощью иммуноцитокинов (ИЛ-1). Индукция синтеза IgE В-лимфоцитами опосредована через лимфокины (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10), секретируемые Тх2. В продукции IgE В-лимфоцитами важную роль играет также блокада их кластеров дифференцировки (CD40), которая реализуется с помощью лиганд CD40L — поступление второго сигнала со стороны Тх2. В запуске продукции IgE участвуют и другие иммуноцитокины, в частности ИЛ-13, который имеет некоторое сходство с ИЛ-4 (И.С. Гущин, 1998). Допускается, что активизированные тучные клетки, базофилы также могут выполнять функцию Тх2, поскольку они способны синтезировать ИЛ-4 или ИЛ-13 и могут экспрессировать CD40L. Однако наиболее вероятно, что эти клетки не участвуют в первичной индукции IgE, а лишь усиливают его выработку. Они, по-видимому, способны расширить сенсибилизирующий спектр аллергенов на фоне аллергии к одному аллергену, что часто наблюдается на практике. Следует заметить, что активизированные макрофаги, высвобождая ИЛ-12, способны тормозить синтез IgE за счет угнетения продукции ИЛ-4. Таким образом, зная систему управления синтезом IgE, можно оказывать иммунокорректирующий эффект, влиять на выброс реагинов.

Циркулируя в кровотоке, IgE оседают на тучных клетках, железистых образованиях, гладкомышечных элементах с помощью Fc-фрагмента, к которому в названных структурах имеются рецепторы. Степень сенсибилизации, уровень продукции IgE в значительной мере зависят от функции и количества Т-супрессоров — регуляторов темпа и выраженности аллергической реакции.

Патохимическая фаза реакции. Развитие аллергической реакции нельзя буквально понимать как переключение с иммунологической на патохимическую фазу, так как они тесно связаны друг с другом. В течении иммунологической фазы прослеживается участие различных каскадов иммуноцитокинов (биологически активных веществ) — выброс макрофагами ИЛ-1 и Тх2—ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 (индукторов секреции IgE).

При развитии патохимической фазы реакции реагинового типа видное место принадлежит тучной клетке — тканевой форме базофила, которая содержит обширный набор медиаторов, сосредоточенных в гранулах. На одну клетку приходится 100–300 гранул. Тучные клетки сосредоточены в соединительной ткани вокруг сосудов, в ворсинках кишечника, в волосяных фолликулах. В активации-дегрануляции тучных клеток участвуют ионы Са, которые стимулируют эндомембранную проэстеразу, трансформируемую в эстеразу. Эстераза посредством фосфолипазы D способствует гидролизу мембранных фосфолипидов, обеспечивающих истончение и разрыхление мембраны, что облегчает экзоцитоз гранул. Данный процесс сопровождается увеличением содержания внутриклеточного Са2+ и повышением цГМФ.

Следует отметить, что подобный процесс дегрануляции тучных клеток может наблюдаться как при аллергических реакциях (индуктор аллерген +IgE), так и при холинергических, провоцируемых холодом/теплом, декстраном, рентгеноконтрастными веществами, химотрипсином, соматостатином, АТФ, т. е. ложноаллергическим механизмом (неспецифическим индуктором).

Среди биологически активных веществ, экспрессируемых из гранул тучных клеток, различают медиаторы первого порядка, которые опосредуют быстрые реакции (через 20–30 мин после воздействия аллергена), и медиаторы второго порядка, вызывающие позднюю фазу аллергической реакции (через 2–6 ч).

К медиаторам первого порядка относятся гистамин, гепарин, триптаза, ФХЭ (фактор хемотаксиса эозинофилов), ФХН (фактор хемотаксиса нейтрофилов), ФАТ (фактор активации тромбоцитов и высвобождения их медиаторов).

К медиаторам второго порядка — запуска производных арахидоновой кислоты относятся лейкотриены, тромбоксаны, простагпандины и др.

Патохимическая фаза, таким образом, ассоциируется как с иммунологической, так и с патофизиологической фазой.

Патофизиологическая фаза реакции (капилляропатия, отечный синдром, формирование клеточных инфильтратов в шоковом органе) может проявляться риноконъюнктивальным синдромом, ларинготрахеитом, атопическим дерматитом, бронхиальной астмой, анафилактическим шоком, пищевой аллергией, крапивницей, отеком Квинке.

Диагностика. См. Диагностические аллергены. В перспективе в диагностике реагинового типа реакции важное место может занять способ установления переключения дифференцировки Т-лимфоцитов при аллергическом ответе в сторону Тх2. Биологическим маркером такого переключения могло бы быть определение содержания Тх2, ИЛ-4, ИЛ-5, клетки CD30. Последняя экспрессируется на В-лимфоцитах (СО19+-клетках).

Таким образом, определение кластеров дифференцировки клеток (CD) позволяет не только точно установить природу клеток (исходя из номерного знака кластера), но и своевременно определить направленность иммунологического переключения в сторону аллергической гиперреактивности (И.С. Гущин, 1998).

Цитотоксический тип повреждения тканей

Этот тип реакции обусловлен появлением видоизмененных локусов, отдельных фрагментов клетки (ее оболочки или внутриклеточных органелл). Под влиянием чаще лекарственных веществ — гаптенов, возможно вирусов, бактерий, дисметаболических расстройств и других факторов подобные видоизмененные локусы клетки становятся чужеродными, приобретая свойства аутоантигенов.

Иммунологическая фаза. Макрофаги, соприкасаясь с аутоантигенами и выделяя интерлейкины, способствуют запуску механизмов специфического иммунитета. Т-лимфоциты через систему лимфокинов обеспечивают с помощью В-лимфоцитов, плазмоцитов выработку специфических иммуноглобулинов класса IgG (IgGl, IgG3) или IgM, которые посредством Fab-фрагмента соединяются с аутоантигеном, измененным локусом пострадавшей клетки. Иммуноцитотоксический эффект такого комплекса нарастает при присоединении через фрагмент Fc аутоантител (IgG, IgG 1, IgM) нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов, К-клеток, имеющих Fc-рецептор.

Патохимическая фаза. Активным медиатором реакции является комплемент, представляющий собой неспецифическую, но биологически весьма значимую часть иммунитета.

Комплемент — система сывороточных факторов — белков, которые в виде каскадов обеспечивают быстрый, многократно усиливающийся ответ при развитии иммунной как специфической, так и неспецифической реакции. Активация комплемента способствует иммунному прилипанию, иммуноцитолизу, повышению проницаемости капилляров, накоплению лейкоцитов в тканях и их активации, фагоцитозу, связыванию анафилатоксинов, иммунных комплексов и др.

В сыворотке крови в наибольшей концентрации обнаруживается компонент G3. В синтезе компонентов комплемента участвуют макрофаги, лимфатические узлы, слизистая оболочка тонкого кишечника, купферовская система печени, клетки печени и др.

Активация комплемента может идти по классическому пути (специфическая), т. е. осуществляться в результате образования комплекса «антиген — антитело» (К.П. Кашкин, В.Г. Кубась, 1981), при этом часто гибнут чужеродные для организма клеточные структуры (иммуноцитолиз). Альтернативная (неиммунная) активация комплемента протекает при участии пропердина, бактериальных эндотоксинов, яда кобры и др. Известна неспецифичсская активация при воздействии на комплемент некоторых протеаз, рентгеноконтрастных веществ.

При патохимической фазе на этом фоне с участием супероксидного анион-радикала (О2), генерируемого нейтрофилами, моноцитами, эозинофилами, инициируется свободнорадикальное окисление липидов мембран, наблюдается обильное образование лизосомальных ферментов, что в конечном итоге ведет к гибели клеток с последующим удалением их дериватов с помощью фагоцитоза.

Патофизиологическая фаза. Ряд заболеваний, на фоне которых развивается данный тип реакции, протекает крайне остро и угрожает жизни (синдромы Лайелла, Стивенса — Джонсона, буллезные варианты дерматита). Заболевания с подострим, хроническим прогрессирующим течением — рецидивирующий дерматит, легочные обструктивные заболевания, подострый прогрессирующий гпомерулонефрит, дилатационный тип кардиомиопатий, хронический агрессивный гепатит, гемолитическая анемия, аутоиммунные тромбоцитопении, лейкопении.

Диагностика данного типа основывается на анамнезе, клиническом характере заболевания, наличии лекарственной аллергии и идентификации ее (см. Аллергия лекарственная), определении иммунологического гомеостаза, включая исследование компонентов комплемента.

Иммунокомплексный тип реакции

Одна из распространенных разновидностей аутоиммунной патологии. Различные экзогенные и эндогенные аллергены, в частности лекарственные препараты, пищевые вещества, сыворотки, бактериальные и вирусные антигены, продукты дисметаболизма, вызывают изменения в виде отдельных локусов (чужеродных субстанций) в системе циркулирующих или тканевых белков, по отношению к которым возникает иммунный ответ с образованием циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

Иммунологическая фаза. Образование иммунных комплексов представляет собой естественный процесс инактивации различных антигенов. Подобные иммунные комплексы в конечном итоге подвергаются фагоцитозу и разрушаются.

Трудновыводимые иммунные комплексы откладываются в местах с повышенным гидростатическим давлением с помощью фильтрации, турбулентности (в лимфатических узлах, синовиальных оболочках, коже, почках).

Наряду с этим иммунные комплексы через Fc-рецептор активируют тромбоциты, тучные клетки, систему комплемента, и изосомальные ферменты лейкоцитов, приводят к высвобождению анафилотоксинов.

Под влиянием анафилотоксинов, медиаторов тучных клеток повышается сосудистая проницаемость, и иммунные комплексы, проникая в субэндотелиальное пространство, вызывают васкулит (реакцию Артюса). При поступлении антигенов аэрогенным путем на иммунокомплексной основе возникает альвеолит.

Патохимическая фаза. За счет активации С3-компонента комплемента усиливается прилипание иммунных комплексов к фагоцитам, эндотелиальным клеткам сосудов с повышением проницаемости их, макрофагам внутренних органов; за счет С3а освобождается гистамин из тучных клеток; за счет С5а нарастает экзоцитоз лизосомальных энзимов макро- и микрофагов; активизируется калликреин-кининовая система, те. нарастает повреждающее действие в местах накопления ЦИК, особенно на базальных мембранах наружной оболочки сосудов. При этом нарастает клеточная инфильтрация, накопление биологически активных веществ, что в конечном итоге ведет к изменению микроциркуляции вследствие повышения проницаемости и нарушения целости наиболее мелких сосудов.

Патофизиологическая фаза. Клинические проявления в виде капилляротоксикоза, капилляропатий в большей мере выражены в органах, богатых сосудистыми образованиями, — альвеолярно-капиллярных структурах, боуменовой капсуле, подсосочковом слое кожи и др.

Заболевания, на фоне которых наблюдается подобная разновидность аллергических и аутоиммунных реакций, весьма разнообразны. Это сывороточная болезнь и сывороточноподобные реакции, реакции на месте введения лекарственных веществ типа феномена Артюса, синдром Гудпасчера, капилляротоксикозы различной этиологии, атеросклероз, гломерулонефриты, некоторые хронические заболевания, на фоне которых развиваются нарушения микроциркуляции.

Диагностика реакций этого типа основана на наличии аллергологического анамнеза к лекарственным или пищевым аллергенам, клинических проявлений заболевания, исследовании иммунных комплексов, компонентов комплемента, иммунологического гомеостаза.

Клеточный, замедленный тип реакции

Описанные выше три типа аллергических реакций относятся к антителозависимым, тогда как четвертый — замедленный — тип развивается на основе гиперчувствительности сенсибилизированных лимфоцитов, которые выполняют роль «антител», способных реагировать с соответствующим антигеном. При данном типе воспаления отсутствует ранняя, связанная с выбросом гистамина и гистаминоподобных продуктов, и наблюдается поздняя (пролиферативная) фаза реакции, обусловленная лимфоцитами, макрофагами с формированием в ряде случаев гранулематозного процесса.

Иммунологическая фаза. Подобный иммунный ответ в значительной мере взаимосвязан с природой антигенной субстанции — сенсибилизацией к антигенам микробного происхождения, протеинам многих грибов, некоторых растений (пыльца плюща) и отдельным гаптенам.

Чужеродные антигены представляются Т-хелперам с помощью системы макрофагов, выбрасываемых ИЛ-1, и других факторов. Т-хелперы, выделяя ростковый фактор (ИЛ-2), активируют и поддерживают пролиферацию антигенстимулированных Т-клеток, способных реагировать с соответствующим антигеном. Число сенсибилизированных лимфоцитов в очаге воспаления невелико, их около 1–2 %, остальные, несенсибилизированные, клетки накапливаются при активном влиянии таких провоспалительных факторов, как лимфокины (В.И. Пыцкий, Н.В. Адрианова, А.В. Артомасова, 1999).

Патохимическая фаза. В значительной мере взаимосвязана с выбросом ряда лимфокинов, которые по своему характеру классифицируются в зависимости от точки приложения: 1) интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3); 2) хемотаксические факторы, стимулирующие хемотаксис макрофагов, эозинофильных, базофильных, нейтрофильных гранулоцитов; 3) фактор, угнетающий миграцию макрофагов (МИФ), обеспечивающий накопление и активацию макрофагов в очаге аллергической альтерации; 4) лимфотоксины, обеспечивающие цитотоксическое действие Т-лимфоцитов путем повреждения мембран клеток-мишеней; 5) участие в процессе разрушения клеток других активированных, их собственных компонентов — лизосомальных ферментов, калликреин-кининовой системы и др.

Выделяемые при этом биологически активные вещества (типа лимфокинов) способствуют формированию местной сосудистой и тканевой реакции, которая в отличие от реакций реагинового типа возникает через 24–28 ч.

Патофизиологическая фаза реакции. Практически повреждающее действие при замедленном типе реакции развивается в результате: 1) прямого цитотоксического действия сенсибилизированных лимфоцитов на клетки-мишени; 2) неспецифического действия лимфотоксинов, обеспечивающих повреждение не только клеток-мишеней, но и интактных клеток; 3) повреждающего действия активированных лизосомальных ферментов, выбрасываемых в первую очередь макрофагами, накапливаемыми в очаге аллергического и неаллергического воспаления.

Данный тип воспаления, реакция замедленного типа, лежит в основе многих заболеваний — хронического инфекционного ринита, неатопической и атопической инфекционно-зависимой астмы, эозинофильных инфильтратов разной локализации, заболеваний инфекционно-аллергического, аутоиммунного генеза (ревматизм, миокардиты, демиелинизирующие заболевания нервной системы), отторжения трансплантата.

Диагностика базируется на аллергологическом анамнезе, клинических проявлениях заболевания, лабораторных данных аллергологического тестирования. При диагностике следует учитывать тот факт, что замедленный тип реакции может сочетаться с другими — реагиновым, цитотоксическим, иммунокомплексным.

 

Диагностика аллергических болезней

Специфическая диагностика

Диагностические аллергены

Диагноз аллергического заболевания устанавливается на основании аллергологического анамнеза, клинических проявлений, тестирования с предполагаемым аллергеном.

Аллергены как диагностические препараты применяются при условии соблюдения общепринятой стандартизации и сертификации, при наличии разрешения к их использованию Фармакологического комитета Соответствующие этим требованиям пыльцовые аллергены производятся Ставропольским институтом вакцин и сывороток, бытовые и пищевые аллергены — Центральным НИИ вакцин и сывороток (г. Москва), грибковые и бактериальные — Казанским НИИ эпидемиологии и микробиологии.

Главным структурным подразделением, в котором проводится комплексная диагностика аллергических заболеваний, является аллергологический кабинет, где работает врач-аллерголог, имеющий сертификат, разрешающий осуществлять аллергологическое тестирование с учетом показаний и противопоказаний для каждого больного.

Перед аллергологическим тестированием пациент проходит осмотр и получает заключение о состоянии здоровья у оториноларинголога и по показаниям у невропатолога, окулиста, дерматолога, женщины также у гинеколога; кроме того, проводятся рентгенологическое обследование органов дыхания и придаточных пазух носа, клинический анализ крови и мочи, ЭКГ.

Общепринятым методом специфической диагностики неинфекционной аллергии являются кожные пробы (скарификационные, внутрикожные) и провокационные аллергологические тесты. Противопоказания к их проведению:

— обострение аллергического заболевания;

— острый инфекционный процесс (ангина, грипп, ОРИ);

— обострение общесоматического заболевания;

— туберкулезный процесс любой локализации в периоде обострения;

— беременность;

— декомпенсированные (или субкомпенсированные) болезни сердечно-сосудистой системы, печени и почек, крови;

— психические заболевания в периоде обострения;

— длительная терапия ппококортикоидами.

Тестирование также не проводится на фоне приема антигистаминных препаратов и после 60 лет.

Специфическая диагностика при сенсибилизации к пыльцовым аллергенам осуществляется за 3–4 месяца до начала цветения растений, к бытовым аллергенам — лучше в летний период, к эпидермальным — после устранения контакта с животными, т. е. в периоды наименьшего контакта с сенсибилизатором.

Кожные пробы

Скарификационные кожные пробы . Для скарификационных проб используются аллергены, содержащие 10 000 PNU. Одновременно можно поставить до 10 кожных проб с различными аллергенами. Проба проводится на волярной поверхности предплечья по средней линии после предварительной обработки кожных покровов 70 % раствором спирта. Насечки на поверхность кожи наносят на расстоянии 5 см (в строгом соответствии с маркировкой) стерильными скарификаторами, отдельными для каждого маркера (нижний с 0,01 % свежеприготовленным раствором гистамина, отступив на 5 см от линии лучезапястного сустава). С помощью положительной пробы с гистамином оценивается нормальная реактивность кожных покровов. На S см выше проводится тест с контрольной жидкостью (контроль отрицательной реакции). Аллергены наносятся в соответствии с маркировкой на расстоянии 5 см. Капли испытуемых растворов наносят на кожу и в капле стерильными скарификаторами, отдельными для каждого аллергена, делают две параллельные царапины длиной до 5 мм. Реакцию немедленного типа определяют через 20 мин (табл. 2).

Проба уколом (prick-test)  — удобный и весьма чувствительный метод определения сенсибилизации. При ее проведении используется стандартный набор разового применения, позволяющий сделать укол кожи иглой с ограничителем на глубину 1 мм. Проба уколом осуществляется через каплю испытуемого аллергена, каплю растворителя (для аллергена) и каплю 0,1 % раствора гистамина. Расстояние между каплями не менее 2–4 см. Максимальная реакция на гистамин считывается через 10 мин, на пыльцовые аллергены — через 15 мин. Реакцию оценивают так же, как и результат скарификационных проб.

Внутрикожные пробы . Проводятся при положительном аллергологическом анамнезе, указании на предполагаемую сенсибилизацию в случае отрицательных или сомнительных результатов скарификационной пробы.

Места проведения внутрикожной пробы, способы подготовки и условия выполнения такие же, как скарификационной пробы. Первоначальное разведение аллергена —1:10 000 (1PNU), и лишь при отрицательном результате с последним разведением оно может быть 1:1000 (10 PNU), 1:100(100 PNU), 1:10(1000 PNU).

В нижнюю треть волярной поверхности предплечья на расстоянии 5 см от лучезапястного сустава вводят тест-контрольную жидкость в количестве 0,02 мл, затем отдельными стерильными шприцами туберкулинового типа вводят каждый аллерген в объеме 0,02 мл на расстоянии 5 см один от другого. Результаты реакции немедленного типа регистрируют через 20 мин (табл. 3).

Провокационные аллергические тесты

В отдельных случаях при проведении кожных проб реакция может быть ложноположительной из-за крайне высокой чувствительности капилляров кожи к механическому раздражению или к консерванту (фенолу). В связи с этим прибегают к высокоспецифичным провокационным аллергическим тестам — назальному капельному или ингаляционному.

Следует помнить, что при проведении провокационных тестов возможны анафилактоидные реакции, которые требуют своевременной неотложной квалифицированной помощи. Поэтому в аллергологическом кабинете, стационаре, где подобное тестирование проводится, должен быть противошоковый набор. Однако при квалифицированном проведении аллергологического тестирования и правильной оценке полученных результатов на всех этапах подобных осложнений удается избежать.

Назальный капельный тест. Может использоваться при сезонном рините в случаях сенсибилизации к пыльце растений, при круглогодичном рините с подозрением на аллергию к бытовой пыли. Проводят в период ремиссии.

Вначале в одну половину носа гашеткой капают 3 капли тестконтрольной жидкости. Если в течение 15 мин отсутствует реакция со стороны слизистой оболочки носа, можно приступить к назальному провокационному тесту с предполагаемым аллергеном. Тест проводят с аллергеном в концентрации, при которой была получена сомнительная реакция в ответ на внутрикожное тестирование, объем аллергена — 3 капли. Если через 10–15 мин получена отрицательная реакция, концентрацию аллергена увеличивают. Тест считается положительным, если после закапывания аллергена в полость носа появляется заложенность носа, ринорея, чиханье.

Провокационная ингаляционная проба проводится в фазе ремиссии заболевания в условиях стационара, чаще при отрицательных результатах скарификационных тестов с аллергенами в диагностике профессиональной бронхиальной астмы.

При испытании небактериальных аллергенов животного или растительного происхождения, содержащих 10 000 PNU, готовят разведения 1:2,1:4,1:8 и т. д. (чаще до 2048), при использовании химических аллергенов применяют специально подобранные концентрации аллергенов, исключающие неспецифические реакции, связанные с запахом вещества или раздражающим действием. Так, по данным В.Н. Ожигановой, М.З. Нариманова, концентрация используемых для ингаляционных провокационных проб бихромата калия составляет 0,01—0,001 %, формальдегида — 0,05—0,01 %, хлористого никеля — 0,01—0,001 %, азотистого кобальта — 0,5–0,005 %, урсола — 0,001—0,0001 %.

Вначале проба проводится с тест-жидкостью — дистиллированной водой в течение 3 мин. При отрицательном результате приступают к провокационной пробе с испытуемым аллергеном в течение 3 мин (время проведения пробы может быть сокращено при положительных результатах). Проба считается положительной при изменении аускультативной картины — удлинении выдоха, появлении сухих свистящих хрипов на выдохе, снижении ЖЕЛ на 10 %, ФОВ1 — на 15–20 %.

Ингаляционная провокационная проба может сочетаться с лабораторными методами аллергодиагностики. По нашим данным, проведение до ингаляционной и через 24 ч после ингаляционной провокационной пробы исследования с помощью иммуноферментного анализа IgE или теста деструкции тучных клеток с тем же профессиональным аллергеном имеет важное практическое значение. Увеличение уровня IgE и процента дегрануляции тучных клеток через 24 ч после ингаляционной провокационной пробы в значительной мере повышает достоверность полученных положительных результатов.

Лабораторные методы специфической аллергодиагностики

Эти методы могут широко использоваться при аллергических заболеваниях в фазе обострения, в периоды массивного контакта с аллергеном, при высокой чувствительности заболевших к аллергену, при наличии противопоказаний, у детей, при идентификации профессиональных аллергических заболеваний, так как исключают возможность появления неспецифических, ложноаллергических реакций.

Среди различных способов специфической аллергодиагностики при реагиновом IgE-зависимом типе более предпочтительно определение моноклональных IgE. Существуют непрямые методы определения IgE и наиболее распространенные прямые методы выявления специфических IgE, основанные на новых технологиях и использовании диагностикумов в виде стандартизованных и сертифицированных аллергенов к ним.

Реакция пассивного переноса по Праустнитцу — Кюстнеру (непрямой метод постановки кожной пробы) чаще используется в детской практике при идентификации пищевой аллергии. Сущность метода заключается в реакции пассивного переноса реципиенту сенсибилизации с помощью внутрикожного введения 0,1 мл сыворотки крови больного с наличием в ней предполагаемых специфических IgE. Спустя 24 ч в этот же участок вводят 0,02 мл предполагаемого аллергена. Реакцию регистрируют через 20 мин. Однако угроза переноса СПИДа, вирусного гепатита и других инфекций не позволяв! широко использовать данный метод.

Определение специфических IgE. Исследование общего IgE осуществляется с помощью бумажного радиоиммуносорбентного теста (метод PRJST), определение аллергоспецифического IgE — радиоаллергосорбентного теста (метод RAST). Наряду с ними в настоящее время для определения аллергоспецифических IgE все шире используется способ иммуноферментного анализа (ИФА).

Метод RAST наиболее специфичен и точен, так как основан на использовании радиоактивной метки. Сущность его заключается в связи специфического IgE исследуемой сыворотки с аллергеном, размешенным на бумажной пластинке. После отмывания неспецифического (общего) IgE в содержимое добавляются меченые 125I антитела против IgE. Образовавшийся радиоактивный комплекс считывается на сцинтилляционном счетчике.

Метод ИФА. Сыворотка обследуемого, содержащая специфические IgE, наслаивается на полистирольную поверхность микропланшет с адсорбированным набором аллергенов, с которыми связываются только определенные специфические IgE.

При точечном иммуноанализе аллергены наносятся в виде точек на нитроцеллюлозные диски.

Для определения концентрации специфических IgE, связанных с аллергеном, добавляются антиантитела (меченные ферментом) к IgE. На следующем этапе с помощью специальных реагентов, воспроизводящих цветную реакцию, интенсивность которой зависит от концентрации специфических IgF в комплексе с аллергеном, определяют содержание специфических IgE фотометрически в вертикальном луче в системе «Унискан» или «Мультискан». В норме она не превышает 210 МЕ/ед.

Наряду с выявлением специфических IgE используются и другие лабораторные тесты для диагностики как антителозависимых реакций (определение показателей специфического повреждения базофилов, аллергических антител в реакции пассивной гемагглютинации, реакция связывания комплемента и др.), так и реакций замедленного (клеточного) типа (реакция торможения миграции лейкоцитов крови — РТМЛ, тест розеткообразующих клеток — РОК, тест повреждения нейтрофилов и др.).

Их применение в аллергологической практике не потеряло своего значения — идентификация повышенной чувствительности к аллергенам, аутоантигенам позволяет осуществлять более целенаправленное лечение и реабилитацию больных.

Реакция прямого специфического повреждения базофилов крови. Базофилы крови, тучные клетки — клетки-мишени в реализации аллергических реакций немедленного типа. IgE с помощью Fc-фрагмента фиксируются на рецепторах мембран этих клеток, а с помощью Fab-фрагмента специфически реагируют с аллергеном. Это сопровождается резкой активацией (дегрануляцией) клеток-мишеней, что и используется в качестве маркера аллергической реакции.

Для постановки реакции 5 мл исследуемой крови добавляют в центрифужную пробирку с 5 каплями 6 % водного раствора трилона Б и инкубируют в течение часа при 37 °C. Образовавшуюся взвесь лейкоцитов с помощью пастеровской пипетки переносят в чистую пробирку, а затем разливают в две центрифужные пробирки по 0,3 мл. В первую пробирку (опытную) добавляют 0,1 мл изотонического раствора хлорида натрия, в котором растворена рабочая доза аллергена, во вторую (контрольную) — 0,1 мл изотонического раствора хлорида натрия без аллергена. Обе пробирки инкубируют в течение 10 мин при 37 °C, затем центрифугируют в течение 10 мин при 1500 об/мин. После чего сливают надосадочную жидкость, а лейкоцитарную массу, оставшуюся на дне пробирки, осторожно встряхивая, разбивают в остатке жидкости, стекающей со стенок. С помощью пастеровской пипетки содержимое каждой пробирки переносят на отдельные предметные стекла (в виде капли на край) и шлифованным краем другого стекла готовят тонкие лейкоцитарные мазки. Мазки окрашивают озин-метиленовым синим по Май — Грюнвальду в течение 1–2 мин после просушивания на воздухе. После промывания препарата в метиловом спирте мазки-препараты микроскопируют с иммерсией (увеличение 10х80). Просчитывают 50 базофилов по краям мазка и число поврежденных средних клеток. Показатель поврежденных клеток в опытном и контрольных препаратах определяют по формуле:

Реакция считается положительной при показателе 1,4 и выше.

Л.A. Дуева с соавт. (1986) подобрали рабочие концентрации и дозы химических аллергенов и антибиотиков для реакции прямого специфического повреждения базофилов крови (табл. 4).

Тест деструкции тучных клеток. Для получения взвеси тучных клеток вводят внутрибрюшинно крысе 8—10 мл (мыши — 2–5 мл) подогретого до 37 °C изотонического раствора хлористого натрия, приготовленного на 0,15 моль фосфатном буфере с pH 7,2, слегка массируют живот. Суспензию тучных клеток отмывают изотоническим раствором хлористого натрия, затем центрифугируют при 500 об/мин.

Суспензию тучных клеток (0,02 мл) и сыворотку больного (0,02 мл) инкубируют 15 мин при 37 °C, затем вносят 0,02 мл аллергена в предварительно подобранной концентрации и снова инкубируют 15 мин при 37 °C. Одномоментно готовят три контроля: тучные клетки без сыворотки и без аллергена; тучные клетки с сывороткой без аллергена; тучные клетки с аллергеном без сыворотки.

После окраски образцов 0,025 % раствором толуидинового синего или 0,3 % раствором нейтральной краски заполняют суспензией тучных клеток камеры Горяева и подсчитывают окрашенные клетки, сравнивая число гранулированных клеток в контроле и опыте. Наблюдаемая дегрануляция тучных клеток в испытуемом образце считается слабоположительной при наличии 10–20 % дегрануляции, положительной — при 21–40 %1 резкоположительной — при дегрануляции более 40 % клеток по сравнению с контролем. Концентрация аллергенов, не вызывающая спонтанной дегрануляции, для антибиотиков—100—1000 ЕД/мл, калия бихромата и йодида, натрия хромата, никеля сульфата — 0,01—0,1 % раствора, формальдегида—0,2–0,4 %. Бытовые аллергены используются в дозе от 10 цо 100 PNU.

Реакция пассивной гемагглютинации (РПГА) позволяет обнаруживать антитела к водорастворимым и водонерастворимым аллергенам.

Реакция основана на феномене агглютинации эритроцитов, сенсибилизированных in vitro к химическим аллергенам, при добавлении сыворотки пациента, содержащей антигаптенные антитела.

Реакция торможения миграции лейкоцитов крови (РТМЛ) основана на способности сенсибилизированных Т-лимфоцитов (например, к гаптенам) выделять лимфокин — фактор, ингибирующий миграцию лейкоцитов. С помощью PTMЛ раскрывается реакция клеточного типа (неантителозависимая) к различным антигенам.

Перекрестная сенсибилизация и ложноаллергические реакции

Аллергологическое тестирование в сопоставлении с аллергологическим анамнезом и клиническими проявлениями заболевания позволяет идентифицировать наличие сенсибилизации к аллергенам, веществам, содержащим аллергены, установить наличие возможной перекрестной сенсибилизации к ряду продуктов и веществ.

Однако некоторые потенциально существующие аллергены могут вызывать ложноаллергические реакции, клинические признаки которых весьма схожи с проявлениями истинных аллергических реакций; дифференциальная же диагностика часто может быть затруднена без идентификации специфических иммуноглобулинов к тому или иному аллергену.

Как известно, механизм развития аллергических реакций, несмотря на их многообразие, участие в их реализации различных клеток и биологически активных веществ, включает: иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую фазы (А.Д. Адо, 1978).

Запуск иммунологической фазы чаще осуществляется при повторной встрече с аллергеном (через 7—14 дней) посредством презентации его макрофагами (неспецифическая форма реагирования) Т-хелперам-2 (Тх2). Тх2 через систему интерлейкинов обеспечивают специфический ответ, опосредованный В-лимфоцитами, трансформирующимися в плазмоциты, экспрессирующими IgE, специфические по отношению к аллергену (специфическая форма реагирования).

Патохимическая фаза характеризуется выбросом тучной клеткой (индуцированной комплексом специфического IgE с аллергеном) ряда биологически активных веществ. Последние весьма многообразны: гистамин и гистаминоподобные вещества уже через несколько минут вызывают немедленную раннюю реакцию; лейкотриены, хемотаксические факторы эозинофилов, нейтрофилов провоцируют позднюю, отсроченно-воспалительную реакцию.

Патофизиологическая фаза аллергической реакции на одни и те же биологически активные вещества, в зависимости от локализации «шокового» органа, проявляется весьма пестрой клинической картиной — ринитом, бронхиальной астмой, альвеолитом, крапивницей, отеком Квинке, анафилактическим шоком (при реагиновом типе реакции).

Однако следует отметить, что ряд потенциальных аллергенов из числа пищевых веществ, гаптенов наряду с истинными аллергическими способны индуцировать ложноаллергические реакции (рис. 2).

Рис. 2. Патогенетические механизмы ложноаллергических реакций (Приведенная тучная клетка, отражающая течение специфической аллергической реакции, может реагировать на различные другие неспецифические неаллергенные факторы. Это обусловлено тем, что тучные клетки гетерогенны и подразделяются на типичные соединительнотканные тучные клетки вокруг сосудов, атипичные тучные клетки слизистых оболочек во всех слоях слизистой желудочно-кишечного тракта и в легочной ткани, базофилы в верхних дыхательных путях, которые способны отвечать на стимулы IgE и аллергена, а также такие неспецифические факторы, как вещество 48/40, полимиксин, опиаты, контрастные вещества)

Это может быть обусловлено способностью некоторых веществ вызывать высвобождение гистамина из тучных клеток, базофилов неспецифическим путем на холинергической основе с проявлением только патохимической и патофизиологической фазы (при отсутствии иммунологической). Как отмечает Л.В. Лусс (1988), йодсодержащие и рентгеноконтрастные вещества, например, могут осуществлять либерацию медиаторов на неспецифической основе из тучных клеток, базофилов, нейтрофилов и тромбоцитов путем неспецифической активации комплемента.

Стимуляторы высвобождения гистамина, как отмечает Ф.С. Зарудий (1985), весьма разнообразны: свободные высокоокислительные радикалы, ионы кальция, катионный белок эозинофилов, маннитол, хлортетрациклин, декстран, кодеин, препараты сывороточного альбумина, индометацин, карбахолин, морфин, промедол, рентгеноконтрастные вещества и др.

Ложноаллергические реакции в значительной мере провоцируются на фоне ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы, нейроэндокринопатий, приема продуктов с высоким содержанием гистамина или тирамина. Предрасположенность к ложноаллергическим реакциям при аллергических заболеваниях и без них высока при снижении дезинтоксикационной функции по отношению к гистамину и гистаминоподобным продуктам в связи со снижением активности гистаминазы, гистаминопексической способности тканевых белков (Л.В. Лусс, 1998; В.И. Пыцкий с соавт., 1999). Ложноаллергические реакции возникают при нарушении метаболизма арахидоновой кислоты. Например, нестероидные противовоспалительные средства (препараты салициловой кислоты), анальгетики угнетают активность циклоксигеназы и индуцируют липоксигеназный путь обмена простагландинов, сдвигают баланс в сторону преимущественного образования лейкотриенов и тем самым провоцируют патохимическую фазу ложноаллергической реакции.

В связи с этим приводим обобщенные перечни аллергенов, изделий, содержащих аллергены, и компоненты, обладающие перекрестной сенсибилизацией, в сопоставлении с веществами, вызывающими ложноаллергические реакции (табл. 5,6), что позволит в ряде случаев осуществлять более углубленную дифференциальную диагностику наблюдаемых в общеклинической практике истинных аллергических и ложноаллергических реакций.

 

Некоторые аспекты лечения аллергических болезней

Основные задачи лечения:

1. Устранение причины сенсибилизации — убрать аллерген из окружения пациента.

2. Снижение степени сенсибилизации, гиперреактивности, гиперпролиферативных реакций с помощью:

• специфической гипосенсибилизации — разработанных систем воздействия аллергеном на больного — ведущего направления в аллергологии, оказывающего существенное влияние на течение иммунологической фазы аллергической реакции;

• неспецифической гипосенсибилизации:

— использования средств, оказывающих преимущественное влияние на патохимическую фазу аллергической реакции, — антигистаминных, которые защищают пациента от избыточного выброса биологически активных веществ, сглаживающих ранние (быстрые) реакции, блокируя соответствующие рецепторы гистамина;

— использования средств и методов, направленных на восстановление нарушенной инактивации биологически активных веществ, — гистаглобулина, аллергоглобулина, иглорефлексотерапии и др.;

— проведения противовоспалительной терапии препаратами интала или тайледа, ингибиторами лейкотриеновых рецепторов или глюкокортикоидными препаратами.

3. Симптоматическая терапия, направленная на патофизиологическую фазу аллергической реакции.

Устранение причины сенсибилизации

Часто определяющий момент в лечении — исключение аллергена из окружения пациента, однако без аллергологического тестирования, лабораторных методов диагностики решить данный вопрос невозможно. По отношению к ряду аллергенов, к сожалению, это удается осуществить лишь частично.

При сенсибилизации к эпидермальным аллергенам можно надежно предупредить контакт с животными либо продуктами или предметами животного происхождения. Легко избежать контакта с аллергеном в производственных условиях, трудоустроившись на другом участке. Даже при сенсибилизации к химическим компонентам зубных протезов можно для их изготовления подобрать безаллергенные материалы, например керамику.

В остальных ситуациях добиться полного устранения контакта с аллергеном трудно, но снизить аллергенную нагрузку на сенсибилизированного больного можно разными путями.

Некоторые аспекты лечения аллергических болезней

При сенсибилизации к:

• бытовым аллергенам — см. Памятку для пациентов (с. 52);

• пыльце ржи и злаковым сорнякам — нельзя употреблять хлебобулочные изделия, пиво, хлебный квас, мед, ячменный кофе, пшеничную водку;

• пыльце семейства пасленовых и крестоцветных — запрещаются халва, маргарин, майонез, подсолнечное масло, картофель, перец, томаты, капуста, вермут, редис, хрен, горчица, лекарственные вещества (мать-и-мачеха, календула, девясил, ромашка, валокордин, корвалол, бальзам);

• пыльце деревьев — противопоказаны березовый сок, рябина, шиповник, боярышник, ежевика, земляника, малина, яблоки, сливы, вишня, персики, абрикосы;

• белку куриного яйца — следует отказаться от сдобы, мороженого, майонеза, коктейлей, докторской колбасы, белых вин, которые осветляются куриным белком;

• рыбе — необходимо устранить контакт с продуктами моря, косметическими тенями, приготовленными из чешуи рыб, с сухим кормом дафнии.

Гипосенсибилизация

Гипосенсибилизация — снижение чувствительности организма к аллергену, т. е. избавление от чрезмерной чувствительности (гиперчувствительности), измененной реактивности в ответ на воздействие «чужого» антигена (аллергена). Практически гипосенсибилизация позволяет предупредить сенсибилизацию — иммунную реакцию, которая при повторных встречах с аллергеном сопровождается повреждением, т. е. проявлением болезни (бронхиальной астмы, анафилактического шока, отека Квинке, крапивницы и др.).

Гипосенсибилизация не означает полной потери реагирования в ответ на воздействие аллергена, а лишь значительное снижение его, часто сопровождающееся уменьшением количества сенсибилизирующих антител или переключением их на повышение числа других «защищающих» антител.

Гипосенсибилизация — состояние, которое достигается с помощью ряда целенаправленных воздействий аллергеном на организм с повышенной чувствительностью. Специфическая гипосенсибилизация проводится путем введения в организм пострадавшего (подкожно, перорально и др.) малых доз аллергена, концентрация которого с течением курса лечения с каждым днем нарастает и способствует выработке другого иммунного ответа, появлению антител типа IgG, которые блокируют антиген и не позволяют ему вызвать аллергическую реакцию (повреждение, болезнь).

ПАМЯТКА

для пациентов с сенсибилизацией к бытовым аллергенам, разработанная в соответствии с «Глобальной инициативой по профилактике и лечению больных бронхиальной астмой» (А.Г. Чучалин с соавт., 1997)

При сенсибилизации к бытовым аллергенам строго придерживайтесь следующих правил:

— Держите подушки, матрацы и одеяла в специальных противоаллергенных защитных чехлах; использование синтетических подушек, матрасов и одеял не обеспечивает необходимой защиты от контакта с клещом. Исследования показали, что клещи живут в них и их концентрация выше, чем в перьевых и шерстяных. Единственное преимущество синтетических предметов заключается в том, что их можно часто стирать (не менее одного раза в неделю) и тем самым обеспечивать защиту от клеща.

— Стирайте все постельное белье (пододеяльники, простыни, наволочки) в горячей воде (60 °C) не реже одного раза в 2 недели, противоаллергенные защитные чехлы — 2 раза в год.

— Уберите все ковры. Если это невозможно, обрабатывайте ковры специальным раствором, убивающим клещей.

— Используйте обогревающий кондиционер только с фильтрами на выходе или электрические радиаторы.

— Не вешайте тяжелые занавески и шторы. Вместо них лучше использовать жалюзи. Если у вас висят занавески^ стирайте их в горячей воде как можно чаще.

— Приобретите мебель, которую можно вытирать (деревянную, пластиковую, виниловую или кожаную). Нежелательна мебель, обитая тканью.

— Используйте очиститель воздуха для удаления воздушных аллергенов. Тщательно выбирайте модель очистителя, подходящую по мощности для вашей комнаты. Некоторые недорогие настольные модели не обладают необходимой мощностью для эффективной очистки.

— Применяйте кондиционеры, чтобы не допустить повышения температуры и влажности, способствующих размножению клещей.

— Уберите из комнаты все, что может собирать пыль, например гобелены, декоративные подушки и т. д. Игрушки у ребенка должны быть такими, которые можно стирать.

— Во время уборки надевайте на лицо хорошо подходящую по размеру маску.

— Избегайте переувлажнения при применении увлажнителя воздуха зимой. Клеши лучше всего размножаются при относительной влажности 75–80 % и не могут жить при относительной влажности ниже 50 %. Идеальной является влажность 40–50 %.

— Всю одежду держите в шкафу.

— Используйте пылесос с фильтром для мельчайших частиц, предпочтительнее моющий пылесос.

Гипосенсибилизирующая терапия хорошо защищает человека при аллергических реакциях немедленного типа, обусловленных реагинами (IgE), не устраняя гиперчувствительность, а лишь защищая организм от нее.

Гипосенсибилизация при аллергических реакциях замедленного (клеточного) типа практически устраняет причины, провоцирующие их. Например, при туберкулезе регистрируется выраженная гиперергическая реакция (по данным диагностической кожной пробы) на туберкулин (продукт палочки Коха) по замедленному (клеточному) типу. Снижение сенсибилизации к туберкулину достигается настойчивым лечением воспаления с помощью продолжительной противотуберкулезной терапии антибактериальными препаратами.

Степень сенсибилизации организма при аллергических реакциях замедленного и немедленного типа часто связана с клеточной инфильтрацией пораженного (шокового) органа эозинофилами, макрофагами, лимфоцитами. При этом возникает крайне выраженная специфическая и неспецифическая реактивность его (бронхоспазм при бронхиальной астме) в ответ на специфические (аллергены) и неспецифические (ацетилхолин, метахолин) раздражители. Разработанные системы противовоспалительной терапии при бронхиальной астме (включая применение ингаляционных глюкокортикоидов) подавляют клеточную реакцию и инфильтрацию воспалительными клетками слизистой оболочки бронхиального дерева и приводят к резкому снижению гиперчувствительности к специфическим и неспецифическим факторам, а также сопровождаются супрессией избыточной выработки реагинов. В связи с этим в данном случае также можно говорить о гипосенсибилизации, хотя многие исследователи (А.Д. Адо, 1978; В.А. Фрадкин, 1990, и др.) под этим термином понимают ситуацию, при которой наблюдается снижение выработки специфических (повреждающих) антител или создание таких условий, когда уровень специфических антител уменьшается в связи с блокадой антигенных, аллергенных стимулов.

Гипосенсибилизацию нельзя смешивать с иммунологической толерантностью — специфической неотвечаемостью иммунной системы на антигены собственного (аутоантигены) организма. Вместе с тем в организме к целому ряду тканевых антигенов есть аутоантитела, но концентрация их невелика. Может быть, их так мало потому, что клоны клеток, способные вырабатывать аутоантитела к собственным антигенам, сильно супрессированы. Срыв подобной толерантности по отношению к аутоантигену может вести к аутоиммунной патологии.

Исходя из этого, гипосенсибилизация также может быть связана с супрессией существующих механизмов сенсибилизации к тому или иному аллергену, которая возникает при применении иммуномоделирующей терапии, аутосеротерапии, гистаглобулина и др., т. е. методов неспецифической иммунотерапии.

Таким образом, достичь гипосенсибилизации удается разными многоцелевыми способами, обеспечивающими снижение аллергической гиперреактивности с участием различных звеньев иммунитета в ответ на воздействие аллергена.

Специфическая иммунотерапия

Особенности специфической иммунотерапии

Специфическая иммунотерапия (СИТ) впервые была предложена в 1911 г. при поллинозах.

Используется чаще всего при реагиновом IgE-зависимом типе и реализуется с помощью специальных лечебных аллергенов.

СИТ применяется в случаях, когда нельзя полностью прекратить контакт с аллергеном. В ряде случаев можно ограничить контакт с аллергенами: например, соблюдать санитарно-гигиенический режим жилища, использовать безаллергенное постельное белье и т. д. при сенсибилизации к бытовым аллергенам. Для полного решения данной проблемы предпринимаются попытки специфической пассивной иммунотерапии, разработанной Д.К. Новиковым (1991), экстракорпоральной специфической иммуносорбции (А.Г. Чучалин, 1987), применения плазмафереза с иммуносорбцией. Однако пока нет надежной альтернативы СИТ.

За время использования СИТ были разработаны различные ее модификации, появились и новые технологии приготовления лечебных аллергенов.

По темпам проведения СИТ выделяют классические, быстрые и ускоренные методы.

Среди различных путей введения аллергенов при проведении СИТ (оральных, сублингвальных, ингаляционных, внутрикожных, внутривенных и др.) наибольшее признание получило подкожное введение. Однако в настоящее время все большее внимание обращается на безынъекционные методы — пероральный, ингаляционный. Так, поданным Е.Н. Медунициной с соавт. (1998), С.Ф. Родинской с соавт. (1998), пероральная специфическая иммунотерапия (ПСИТ) с микст-аллергенами пыльцы деревьев оказалась высокоэффективной у 88 % больных с поллинозом. Вожена Гохова (1998) считает, что ПСИТ при лечении детей с поллинозом наиболее перспективна.

В процессе СИТ чаще используют водно-солевые экстракты лечебных аллергенов, которые, как правило, вводятся подкожно по специальной схеме.

Ряд лечебных аллергенов сорбируют на различных минеральных и органических веществах (фосфат кальция, гидроксид алюминия, I-тирозин) с тем, чтобы, используя их депонирующий эффект, снизить количество инъекций, сохранив при этом иммуногенные свойства аллергена. При проведении СИТ с депонирующими аллергенами крайне важно избежать неспецифических и специфических реакций на препарат. В связи с этим заслуживает внимания использование для СИТ а пергоидов, производство которых основано на полимеризации аллергенов с помощью формальдегида или глютарового альдегида (Б.Н. Райкис, Н.И. Воронкин, 1987).

Поданным Л.A. Горячкиной с соавт. (1998), специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы с помощью аллергоида из домашней пыли, разработанного ФГУП «Аллерген» (г. Ставрополь), дала отличные и хорошие результаты у 87,5 % больных при минимуме побочных эффектов. Данный аллергоид представляет собой диализированный экстракт домашней пыли, обработанный формальдегидом. Его аллергенный потенциал ниже, чем у водно-солевых экстрактов, что позволяет при проведении СИТ в 20 раз увеличить первоначальную дозу аллергена.

P.M. Хаитов с соавт. (1998) разработали аллерговакцины на основе комплекса аллергоидов (пыльцы тимофеевки, березы и синтетического полимера полиоксидония), апробировали их на сенсибилизированных животных и считают, что они обладают оптимальным набором качеств, необходимых для СИТ.

Как отмечают РВ. Петров, P.M. Хаитов (1998), аллерговакцины на основе полиоксидония в комплексе с аллергоидами позволяют управлять иммунитетом в необходимом направлении: снизить до минимума гиперпролиферативные реакции, связанные с повышением реагинов, — переключить синтез IgE на синтез IgG (блокирующих антител) и повысить контролирующие функции Т-супрессоров. Подобная аллерговакцина, таким образом, обладает многоцелевым действием, чем отличается от искусственных антигенов.

Что касается механизма, в результате которого достигается высокий клинический эффект при проведении СИТ, то, по-видимому, он многоцелевой. Это не только способ образования блокирующих антител класса IgG, титр которых при этом может существенно возрастать (А.Д. Адо, 1976; Е.Н. Сидоренко, 1988, и др.). По-видимому, в данной ситуации подобные блокирующие антитела класса IgG связывают аллерген, образуя иммунные комплексы, или блокируют рецепторы базофилов, Т-хелперов (Д.К. Новиков, 1991). Возможно, при этом снижается неспецифическая реактивность тканей на биологически активные вещества, повышается толерантность к ним, увеличивается их разрушение за счет возрастания активности гистаминазы и т. д.

При СИТ образующиеся аллергоспецифические (блокирующие) IgG перестраивают Т-клеточное представительство в сторону Тх1 — клеток, т. е. переключают Тх2-реагинозависимый ответ на Тх1 — зависимый IgG-ответ. Следует заметить, что подобная дифференцировка может усиливаться гамма-интерфероном и другими монокинами — ИЛ-12, ИЛ-8, ИЛ-10. Кстати, отдельные вирусы и внутриклеточные бактерии также могут стимулировать продукцию макрофагами ИЛ-12. Последний индуцирует образование гамма-интерферона Т- и NK-клетками, что в конечном итоге снижает продукцию ИЛ-4, т. е. аллергическую гиперчувствительность (И.С. Гущин, 1998). Наряду с этим следует полагать, что СИТ может не давать желаемого эффекта у пациентов, проживающих в — экологически неблагополучных регионах, поскольку такие загрязнители, как SO2, SO3, NO2, озон, в качестве триггеров способны поддерживать механизмы гиперсекреции IgE В-клетками, провоцируя индукцию ИЛ-4, лиганд CD40L, опосредованную Тх2.

Условия, необходимые для проведения специфической иммунотерапии в аллергологическом кабинете

Во время проведения СИТ пациент в соответствии с разработанной схемой посещает врача и информирует его о своем самочувствии. Инъекции аллергена прекращаются за 2 дня до менструации и на время менструации, при резком обострении аллергического заболевания — бронхиальной астмы, аллергического ринита, конъюнктивита, крапивницы и др., возникновении инфекционного заболевания (ангины, гриппа и др.), обострении язвенной болезни, ИБС, при резком повышении артериального давления.

За час до инъекции аллергена и в течение 2–3 ч после нее рекомендуется избегать больших физических нагрузок. В процессе проведения СИТ запрещается принимать алкогольные напитки. Не следует самовольно ускорять лечение или делать большие перерывы между инъекциями аллергена. В периоды проведения СИТ можно принимать только те медикаменты, которые прописывает аллерголог, запрещается проводить профилактические прививки против инфекционных заболеваний. После каждой инъекции аллергена аллерголог наблюдает за пациентом в течение 45 мин.

Порядок проведения специфической иммунотерапии

Перед началом лечения проводится аллергологическое обследование. Для СИТ используются преимущественно аллергены из домашней пыли и пыльцы растений.

При положительной реакции (например, на домашнюю пыль) осуществляется дальнейшее тестирование с разными сериями домашней пыли и выбирается та, которая дает наиболее выраженную реакцию на скарификационную пробу. Среди различных серий домашней пыли берется гостиничная пыль, а также перо подушки. Исходная концентрация для СИТ может быть разной. Например, при положительной реакции, определяемой как «+++» по многим пыльцовым аллергенам, титрование проводится с разведения 1013— 1014, т. е. вначале делается внутрикожная проба с разведением 1014 в количестве 0,02 мл. Если на нее есть реакция, берется разведение 1020.

СИТ начинают с подкожных инъекций 0,1 мл аллергена того разведения, которое дало наименьшую реакцию при титровании. На следующий день доза (объем) возрастает до 0,4 мл того же разведения. В последующие дни вводятся те же дозы со снижением разведения аллергена на один порядок через каждые два дня.

Например: 3-й день 108—0,1 мл

4-й день 108—0,4 мл

5-й день 107—0,1 мл

6-й день 107—0,4 мл

7-й день 106—0,1мл

8-й день 106—0,4 мл

Начиная с разведения 103 дозу аллергена меняют:

103 — 0,1 мл через день

103 — 0,2 мл — >>-

103 — 0,4 мл — >>-

103 — 0,8 мл — >>-

102 — 0,1 мл — >>-

102 — 0,2 мл — >>-

102 — 0,3 мл — >>-… 102 - 0,9 мл подкожно

Достигнув объема введения 0,9 мл, в том же разведении продолжают вводить аллерген 2 раза (или 1 раз) в неделю.

Курс СИТ продолжается 3–4 мес. После перерыва в 4–6 мес приступают ко второму курсу.

При сенсибилизации к пыльцовым аллергенам (райграс, мятлик, овсяница, пырей) начинают СИТ с декабря и проводят до 15 мая, к пыльце полыни, подсолнечника — до 15 июня, к пыльце деревьев — до середины апреля.

Неспецифическая гипосенсибилизация

Неспецифическая гипосенсибилизация — снижение чувствительности организма к аллергену с помощью любых факторов, кроме применения специфического аллергена. Больным могут назначать лекарства, защищающие от аллергии (аллергопротекторы), в частности аэрозоли интала, кетотифена, налкром, ломузол.

Аллергопротекторы применяют в определенное время суток, чтобы предупредить развитие аллергической реакции. Например, при сенсибилизации к домашней пыли и наличии аллергических реакций в ночное время рекомендуется перед сном принять дитек, в период наличия пыльцы в воздушной среде необходим интал через 4–6 ч в течение дня.

Лекарственные средства этой группы:

• кромолин-натрий (интал, хромогликат натрия) стабилизирует мембрану тучной клетки, в результате чего биологически активные вещества выделяются в окружающие ткани в меньшем количестве. Используется в зависимости от необходимости 4–6—8 раз в сутки в виде аэрозоля сухих микрокристаллов (20 мг в одной капсуле) при бронхиальной астме. Терапевтический эффект наступает через 1–3 нед;

• ломузол в виде 2 % раствора в аэрозолях используется при рините;

• оптикром, 2 % раствор, 1–2 капли 3–6 раз в день при конъюнктивите;

• дитек (1 мг интала и 0,05 мг фенотерола) — дозированный аэрозоль;

• налкром, 100 мг в одной капсуле, 2 капсулы 3–4 раза в день за 20 мин до еды при пищевой аллергии;

• кетотифен (задитен, астафен) тормозит действие субстанции МРС-А, лимфокинов, эффективен при пищевой аллергии, бронхиальной астме, обладает инталоподобным действием, может вызывать седативный эффект. Противопоказан при беременности, не сочетается с пероральными противодиабетическими средствами. Применяют по 1 мг в капсулах или таблетках, 2 раза в день длительным курсом — до 3–6 нед;

• недокормил-натрий (тайлед) в аэрозолях (один вдох — 2 мг), два вдоха 2–4 раза в день, курс — до 1–3 мес. Наряду с инталоподобным обладает противовоспалительным действием: уменьшает клеточную пролиферацию в тканях, слизистой оболочке бронхиального дерева. Назначается при нестойком терапевтическом эффекте интала в сочетании с β2-агонистами короткого действия или эуфиллином длительного действия.

Биологические эффекты от воздействия гистамина и гистаминоподобных веществ в шоковом органе могут уменьшаться под влиянием лечения гистаглобулином, иглорефлексотерапии, которые позволяют повысить активность гистаминазы и других факторов, связывающих гистаминоподобные вещества, а также под влиянием антигистаминных препаратов, блокирующих Н1—рецепторы.

Гистаглобулин (изотонический раствор натрия хлорида, содержащий в 1 мл 0,0001 мг гистамина хлорида и 6 мг гамма-глобулина из человеческой крови) назначается подкожно вначале через день 0,2–0,4—0,6–0,8—1,0 мл, затем через 4 дня — 2 мл, 5–6 инъекций, чаще в периоды прогнозируемых накануне аллергических реакций.

Антигистаминные препараты первого поколения обладают холинолитическим, седативным, снотворным действием, снижают мышечный тонус, потенцируют действие алкоголя. Это производные этаноламина (димедрол, аллерган), этилендиамина (супрастин и др.), хинуклидила (фенкарол), фенотиазина (дипразин и др.), гидрофумарата (тавегил, димебон и др.).

Антигистаминные средства второго поколения не вызывают побочных эффектов. Это препараты (астемизол, кларитин, лоратадин) длительного применения, не формирующие привыкания. Назначение их предпочтительно для лиц, выполняющих работу по обслуживанию машин и механизмов, требующую повышенного внимания. Антигистаминные препараты применяются в момент обострения заболевания, чаще при поражении кожных покровов, слизистых оболочек верхнего отдела дыхательного тракта, при отеке Квинке.

Противовоспалительная терапия

В последние годы расширилось представление об индукторах воспаления аллергического генеза.

На исходном этапе наблюдаемая связь IgE с высокоаффинными Fc-рецепторами на мембране тучной клетки, базофилах, железистых образованиях предуготавливает запуск своеобразного воспалительного процесса. Реализация его осуществляется при взаимодействии IgE с антигеном через рецептор Fab и экспрессией в связи с этим макрофагами, тучными клетками сложного каскада провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, туморнекротический фактор α, интерфероны γ) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.) цитокинов. Отдельные из них обладают преимущественно местным (ИЛ-4, ИЛ-5) или системным (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) эффектом (И.С. Фрейллин, А.А. Тотолян, 1998; В.И. Немцов, Г.Б. Федосеев, 1998, и др.).

Провоспалительные цитокины направляют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, эозинофилы, но и Т-лимфоциты, которые в свою очередь выбрасывают очередные каскады как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов.

Наряду с этим в развитии воспаления в шоковом органе участвуют метаботиты арахидоновой кислоты, в частности различные лейкопгриены (ЛТС4, ЛTD4, ЛTE4), усиливающие пролиферативные воспалительные, клеточные реакции (опосредованные эозинофилами), бронхиальную гиперреактивность, стимулирующие секрецию слизи, отек слизистой оболочки бронхов. Лейкотриены образуются разными путями: генерацией их тучными клетками, эозинофилами; стимуляцией синтеза их высокоокислительными радикалами, фактором активации тромбоцитов; активацией на фоне циклоксигеназного липоксигеназного пути синтеза простагландинов, особенно при непереносимости препаратов салициловой кислоты. Бронхоконстрикция под влиянием лейкотриенов существенно возрастает в присутствии различных метаболитов на фоне ПГF2α, повышения продукции цГМФ с увеличением выхода Са2+ из саркоплазматического ретикулума (В.О. Самойлов, А.И. Колчев, 1998; Е.В. Евсюкова, 1998, и др.).

Неравновесность провоспалительных и противовоспалительных иммуноцитокинов при наличии индуктора воспаления — аллергена, триггерного воздействия макроэкологических факторов определяет более или менее благоприятное течение заболевания.

Используя современные технологии, с помощью противовоспалительных средств удается переломить течение заболевания, направить его в сторону сбалансированного гомеостаза.

В настоящее время предлагается большой перечень мероприятий, обеспечивающих проведение эффективной противовоспалительной терапии при аллергических заболеваниях (А.В. Емельянов, 1998):

• элиминация аллергена;

• специфическая иммунотерапия;

• лечение с использованием:

— мембраностабилизирующих препаратов (недокромил-натрия, хромогликата натрия);

— антилейкотриеновых препаратов (зилеутона, зафирлукаста и др.);

— антигистаминных препаратов (астемизола, акривастина, лоратадина, эбастина и др.);

— антибактериальных препаратов;

— метилксантина (теопэка, теотарда и др.);

— ппококортикоидных препаратов.

Перечисленные средства нашли свое отражение в данном пособии.

Заслуживают отдельного изложения некоторые из них.

Метилксантины (производные теофиллина) используют в качестве бронходилататоров и средств, улучшающих микроциркуляцию в бассейне каротидных артерий, малого круга кровообращения, мочевыделительной системы.

Полагают, что главным механизмом действия эуфиллина является блокада ФДЭ с последующим повышением цАМФ и чувствительности β2-адренорецепторов к катехоламинам.

Наряду с этим считают, что метилксантины при длительном использовании обладают противовоспалительным эффектом в результате: 1) блокады А1 и стимуляции А2 из класса Р1 пуриновых рецепторов, что также ведет к повышению цАМФ; 2) угнетения образования активного кислорода; 3) супрессии лейкотриена В4 и интерлейкина 2 (Nielson et al., 1988; Scordamagia, 1988).

К препаратам эуфиллина второго поколения с двукратным режимом дозирования относятся теопэк (таблетки по 100,200, 300 мг), теобиолонг (таблетки по 300 мг), теодур (таблетки по 100, 200, 300 мг), вентакс (капсулы по 100,200,300 мг) и др., третьего поколения с однократным режимом дозирования — тео-24 (капсулы по 1200,1500 мг), эуфилонг (капсулы по 250, 350, 500 мг) и др. При назначении теофиллина следует осуществлять мониторинг за концентрацией его и в зависимости от нее дозировать препарат. Терапевтическая концентрация эуфиллина в плазме больного должна составлять 10–20 мкг/мл, при концентрации в плазме 20–30 мкг/мл возникают побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, нарушение ритма, возможна фибрилляция желудочков).

Как известно, в развитии воспалительных реакций в легких и бронхах при аллергии центральным и универсальным медиатором является высвобождение простагландинов и лейкотриенов.

В связи с этим перспективно применение в лечении БА антилейкотриеновых препаратов. Среди них выделяют: 1) прямые селективные ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон и др.); 2) ингибиторы активирующего протеина мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886 и др.); 3) антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст и др.); 4) антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (И-75,-302 и др.). Как отмечает А.В. Емельянов (1998), среди них наиболее апробированы зилеутон (селективный и обратимый ингибитор 5-липоксигеназы) и зафирлукаст (монтелукаст, пранлукаст). Зилеутон предлагается в таблетках по 300 и 600 мг, препарат с коротким периодом полувыведения, в связи с чем его назначают до 4 раз в сутки. Зафирлукаст (аколат) — таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза (40— 160 мг) назначается в два приема, монтелукаст (сингуляр) — таблетки по 5 и 10 мг, принимают 1 раз в сутки, на ночь.

Клинические исследования показали, что аколат предупреждает развитие ранней и поздней реакции аллергии, развитие бронхоспазма, вызываемого ЛTD4, фактором активации тромбоцитов и провоцируемого холодным воздухом, физической нагрузкой, аспирином. Клиническая апробация антагонистов рецепторов лейкотриенов обнадеживает, они заняли свое место в лечении бронхиальной астмы не в качестве монотерапии, а в комплексной терапии (B. Л. Ковалева с соавт., 1998), так как существенно сокращают потребность больного в β2-агонистах, глюкокортикоидах и, по данным клеточного состава бронхиолярно-альвеолярного лаважа, снижают интенсивность клеточных пролиферативных реакций (Holgate et al., 1996; Pauwels et al., 1995).

Среди перечисленных противовоспалительных препаратов более широкое распространение при лечении аллергических заболеваний получили кортикостероиды.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды в лечении аллергических болезней широко используются в качестве заместительной терапии (при глюкокортикоидной зависимости), как индукторы ремиссии (при сывороточной болезни, токсидермии), в качестве пульс-терапии (в больших дозах при астматическом статусе, анафилактическом шоке), в виде базовой терапии (современные ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме). Однако применение глюкокортикоидов — это каждый раз отчаянная, вынужденная мера, которая требует углубленного анализа заболевания, прогноза, правильной оценки реальной эффективности неглюкокортикоидной терапии и, главное, определения мер, способствующих предупреждению последствий применения гормональных препаратов.

Эта проблема широко освещена в литературе (К. Абендрот, 1988; Б.И. Шмушкович, 1997; О. А. Суточникова, 1997; Б. С. Утешев, 1997; В. Шрейбер, 1987; Borumetal., Freedman, 1986; Michel, Delooz, 1989, и др.).

Глюкокортикоиды — биологически весьма активная часть гормонального гомеостаза, в продукции и саморегуляции которых главная роль отводится гипофизарно-надпочечниковой системе. В коре надпочечников синтезируется кортизон — биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в активное — гидрокортизон (кортизол).

У взрослого человека за сутки вырабатывается 10–30 мг кортизола, в условиях стресса (различных перегрузок, травм, инфекций и др.) это количество может возрастать в 10 раз (до 250 мг). Потребность организма в кортизоле неравномерна в течение суток и зависит от активации обменно-ферментативных процессов — основная его часть реализуется в дневной (особенно утром и в середине дня) период и лишь 1/10 — в ночное время.

Назначая глюкокортикоидные препараты, необходимо каждый раз предпринимать усилия, чтобы избежать возможных нежелательных реакций (табл. 7).

Проявление нежелательных реакций связано с продолжительностью глюкокортикоидной терапии, предрасположенностью к ним, наличием факторов риска — гипертензии, язвенной болезни желудка, избыточной массы тела, остеопороза. По времени развития они могут быть ранними или поздними (табл. 8).

Характеристика глюкокортикоидных препаратов. По времени полужизни в организме глюкокортикоиды условно делятся на короткоживущие: кортизон и гидрокортизон — 8—12 ч, преднизолон, метилпреднизолон — 12–36 ч; среднеживущие: триамицинолон, параметазон — 24–48 ч; долгоживущие: бетаметазон, дексаметазон, беклометазон—36–54 ч.

Практически в той же последовательности нарастает глюкокортикоидная активность приведенных препаратов и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

В связи с этим при длительной терапии необходимо отдать предпочтение короткоживущим препаратам (преднизолону или медролу), однако они обладают и большей минералокортикоидной активностью.

Глюкокортикоиды подразделяются на следующие группы:

• глюкокортикоиды, которые при приеме внутрь быстро всасываются в верхних отделах тонкого кишечника, создавая максимальную концентрацию в крови через 0,5–1,5 ч;

• сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимых глюкокортикоидов, вводимых внутривенно, обладают быстрым и сравнительно кратковременным эффектом;

• ацетаты, ацетониды — мелкокристаллические суспензии глюкокортикоидов, нерастворимы в воде (предназначены для введения внутрь суставов, в суставные сумки, синовиальные влагалища, рубцы и реже внутримышечно), медленно всасываются с началом действия через 24–48 ч и общей продолжительностью до 4 нед.

Гидрокортизон как природный глюкокортикоид обладает в 4 раза более слабым противовоспалительным действием по сравнению с преднизолоном, как минералокортикоид превосходит его. Применяется главным образом для заместительной терапии.

Форма выпуска:

— гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах — 25 мг/мл для внутримышечного введения, введения в суставные сумки и др.;

— гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах — 100 и 500 мг (солу-кортеф, гидрокортизон-тева).

Преднизолон — синтетический глюкокортикоид.

Форма выпуска:

— таблетки — 5, 10, 20 и 50 мг;

— преднизолона натрия фосфат, ампулы — 30 мг/мл;

— преднизолона гемисукцинат (солю-декортин), порошок в ампулах — 25, 50 и 250 мг;

— преднизолона ацетат, суспензия в ампулах — 25 и 50 мг.

Метилпреднизолон — глюкокортикоидная активность на 20 % выше, чем у преднизолона, минимальный ульцерогенный побочный эффект. Обладает способностью подавлять перекисное окисление.

Форма выпуска:

— таблетки — 4, 16, 32 и 100 мг (медрол, метипред, урбазон);

— метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество во флаконах — 40, 125, 250, 500 и 1000 мг (метипред, солу-медрол);

— метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах — 40 мг (депо-медрол, метипред).

Триамцинолон — фторированный глюкокортикоид, действие на 20 % сильнее, чем у преднизолона.

Форма выпуска:

— таблетки — 2, 4, 8 мг (полькортолон, кенакорт, берликорт);

— триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах—40 мг/мл (кенапог).

Дексаметазон — фторированный глюкокортикоид, обладает в 7 раз более сильным противовоспалительным действием, чем преднизалон, стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах.

Форма выпуска:

— таблетки—0,5 и 1,5 мг (кортидекс, дексазон, даксин);

— дексаметазона фосфат натрия, ампулы — 4 мг/мл (дексазон, дексабене, сондекс).

Бетаметазон — фторированный глюкокортикоид, по силе и длительности действия близок к дексаметазону.

Форма выпуска:

— таблетки — 0,5 мг (целестон);

— бетаметазона динатрия фосфат, ампулы — 3 мг/мл (целестон), может вводиться внутривенно, субконъюнктивально;

— бетаметазона ацетат, ампулы по 1 мл и флаконы по 5 мл — 3 мг/мл (целестон хронодозе);

— бетаметазона динатрия фосфат и дипропионат, ампулы по 1 мл суспензии, содержащие 7 мг бетаметазона, включающего 2 мг быстро всасывающегося фосфата и 5 мг медленно всасывающегося дипропионата (дипроспан, флостерон).

Применение глюкокортикоидов при аллергических болезнях. Терапия глюкокортикоидами подразделяется на заместительную и противовоспалительную.

Заместительная терапия восполняет недостающий эндогенный кортизол на фоне недостаточности коры надпочечников. Препаратом выбора при такой терапии является гидрокортизон — средство, наиболее близкое к кортизолу.

Среди перечня нежелательных реакций при долговременной терапии глюкокортикоидами заслуживает внимания вторичная недостаточность надпочечников. Прогнозировать недостаточность надпочечников можно в следующих случаях:

1. При длительной поддерживающей терапии преднизолоном или медролом до 5 мг/сут, гидрокортизоном до 25 мг/сут угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы маловероятно.

При применении преднизолона, медрола в более высоких дозах (10 мг в сутки) более 10 дней может сформироваться недостаточность коры надпочечников, для восстановления которой требуется иногда 6 и более месяцев. Следует учитывать при этом и время приема преднизолона, медрола, например, вечерний прием в количестве 5 мг этих препаратов более опасен, чем 20 мг в утреннее время.

Можно с большой вероятностью прогнозировать наличие недостаточности надпочечников у тех лиц, которые лечились фторированными глюкокортикоидами длительное время (триамцинолон, дексаметазон).

2. Признаки недостаточности коры надпочечников могут появиться у пациентов вскоре после отмены глюкокортикоидов — через 2–7 дней или через несколько месяцев после окончания курса лечения. Последняя ситуация может быть спровоцирована стрессовой нагрузкой (вследствие травмы, инфекции, операции, родов и др.).

Недостаточность надпочечников (синдром отмены глюкокортикоидов) проявляется недомоганием, вялостью, быстрой утомляемостью, болью в мышцах, обострением основного заболевания. На этом фоне вероятность недостаточности надпочечников повышается при тахикардии, понижении артериального давления.

Чтобы предупредить недостаточность коры надпочечников, необходимо принять следующие меры.

Пациентам с прогнозируемой недостаточностью надпочечников во время стрессовой ситуации (травмы, операции, роды, повышение температуры тела) в профилактических целях показана заместительная терапия — внутримышечное введение гидрокортизона в дозе 25 мг/сут.

Если при этом наблюдаются клинические проявления недостаточности надпочечников, то доза гидрокортизона может повышаться до стрессовой потребности (250 мг/сут) в сочетании с капельным введением кровезаменителей до 1,5 л на фоне комплексной терапии.

Противовоспалительная терапия может проводиться в разных режимах как инициирующая (индукция ремиссии), долговременная, альтернативная, пульс-терапия, антиэметическая терапия, ингаляционная долговременная терапия.

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов обусловлен рядом факторов.

1. Глюкокортикоиды, проникая через мембрану клеток, в цитоплазме связываются со специфическим рецептором, образуя активированные комплексы, стимулируют в ядре клетки образование информационной ДНК, обеспечивающей синтез различных регуляторных белков, включая и липокортин. Последний ингибирует фермент фосфолипазу А2, что приводит к снижению синтеза простагландинов, лейкотриенов, активаторов воспалительной реакции.

2. Глюкокортикоиды, стабилизируя мембраны клеток, внутриклеточных органелл, микросом, снижают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, снижают цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, активацию Т-хелперов.

3. Глюкокортикоиды тормозят взаимодействие иммуноглобулинов с тучной клеткой, ингибируя высвобождение биологически активных веществ. Они также подавляют синтез «противовоспалительных» цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей.

Предлагаемые режимы противовоспалительной терапии позволяют максимально избегать побочных реакций.

Инициирующая терапия (индукция ремиссии) проводится медролом в расчете на оптимальный противовоспалительный эффект в дозе 0,8 мг метилпреднизолона на 1 кг массы тела в день, т. е. для пациента массой 60 кг потребуется прием 16 мг утром, в обед и вечером — всего 48 мг в сутки. В зависимости от клинической ситуации и предполагаемой регрессии заболевания суточная доза медрола может быть и меньшей.

В целом данный режим терапии направлен на переключение максимально выраженной воспалительной реакции на минимальную за максимально короткий период, охватывающий не более 7—10 дней, а чаще 3–4 дня. Например, подобная терапия при лечении токсидермии может быть полностью закончена в эти же дни без специального режима отмены медрола.

Если невозможно полностью отменить медрол в течение 10 дней, переходят на режим долговременной терапии, проведение которой медролом позволяет более успешно избегать нежелательных реакций, чем, например, при лечении полькортолоном, дексаметазоном.

Долговременная противовоспалительная терапия. Суточная доза медрола практически остается такой же, как и при проведении инициирующей терапии, только распределяется она на два приема — утром и в обед.

Долговременная противовоспалительная терапия как вынужденная мера проводится при развитии эозинофильных инфильтратов, после купирования астматического статуса, после купирования токсидермии, развившейся на фоне рецидивирующей крапивницы.

Долговременная терапия может осуществляться в зависимости от ситуации в течение 2 недель или больше, и практически при стабилизации заболевания она проводится в альтернативном режиме.

Альтернативный режим . Сущность проводимого лечения заключается в том, что суточная доза медрола, предусмотренная при долговременной терапии, дается через день, т. е. лечение осуществляется в прерывистом режиме.

В ряде случаев при переходе на альтернативный режим суточную дозу медрола вначале назначают через день в половинной дозе. Например, в первый день 48 мг медрола, во второй — 24 мг и т. д. Затем, если ремиссия остается стойкой, половинная доза полностью снимается.

Альтернативный режим лечения предполагает наличие эндогенного кортизола, обеспечивающего компенсацию заболевания при подобном чередовании медрола через день.

Такое лечение может продолжаться до 3–4 нед. При стойкой ремиссии переходят на режим отмены медрола.

Для предупреждения недостаточности надпочечников — синдрома отмены глюкокортикоидов — в случаях проведения долговременной противовоспалительной терапии более 10 дней медролом, преднизолоном в таблетках в дозе более 20–40 мг/сут снижать дозу этих препаратов у больных с наступившим клиническим благополучием нужно поэтапно:

а) если терапия преднизолоном, медролом продолжалась до 2 нед, то доза снижается по 4 мг каждую последующую неделю;

б) если терапия преднизолоном, медролом продолжалась более 2 нед, то доза снижается по 4 мг каждые две недели.

У больных бронхиальной астмой снижение дозы пероральных глюкокортикоидов на 4 мг возможно за одну неделю на фоне перехода на режим применения ингаляционных глюкокортикоидов.

Во избежание системного действия глюкокортикоидов, где это возможно, отдается предпочтение местному их применению и препаратам, которые могут всасываться в минимальных количествах (ингаляционные глюкокортикоиды — будезонид, флутиказон; элоком при нанесении на кожные покровы).

Пульс-терапия — вынужденная мера при различных ургентных ситуациях. Может применяться в составе комплексной терапии при второй или третьей стадии астматического статуса, при выведении из анафилактического шока.

Пульс-терапия осуществляется в виде внутривенных инфузий солу-медрола, доза которого может составлять 0,5–1,0 г в сутки в течение 1–2—3 дней с последующей полной отменой препарата.

За больными при этом осуществляется постоянное наблюдение (наибольшую угрозу представляет изменение артериального давления и экстрасистолия). Пульс-терапия до 500 мг может осуществляться солу-медролом с осторожностью (при необходимости) лицам старше 50 лет.

Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме позволяют создать оптимальную противовоспалительную концентрацию в очаге воспаления и исключить системные нежелательные реакции при условии соблюдения правил их применения (с помощью спейсеров и полоскания полости рта после впрыскивания препарата).

Ингаляционные глюкокортикоиды не используются для купирования приступов удушья, они предназначаются для противовоспалительной, противоаллергической, антипролиферативной терапии при аллергических ринитах и бронхиальной астме (см.).

Беклометазон для ингаляций используется в дозе от 200 до 1600 мкг/сут, интраназально по 100 мкг 2 раза в день в каждую ноздрю.

Форма выпуска:

— дозированные аэрозоли — в одной дозе 50, 100 (альдецин, бекотид, бекломет) и 250 мкг (беклокорт форте, беклофорт) беклометазона дипропионата;

— бекодиск — оригинальная форма выпуска беклометазона в виде пудры в разовых дозах 100 и 200 мкг, ингалируется с помощью дискхалера;

— дозированные аэрозоли для интраназального применения по 50 мкг беклометазона дипропионата (альдецин, беконазе, бекломет-назаль).

Флунизолид — фторированный глюкокортикоид, для ингаляций используется в дозе 1000 мкг/сут, интраназально — по 50 мкг в каждую ноздрю 2 раза в день.

Форма выпуска:

— флунизолид в виде дозированного аэрозоля со спейсером — 250 мкг (ингакорт);

— дозированный ингалятор для интраназального применения, один вдох 25 мкг флунизолида (синтарис).

Будезонид — негалогенизированный глюкокортикоид.

Форма выпуска:

— будезонид в виде дозированного аэрозоля, один вдох 50 и 100 мкг (пульмикорт) и 200 мкг (бенакорт);

— будезонид в виде дозированного интраназального ингалятора, в одной дозе 50 мкг (ринокорт).

Флутиказон — препарат, имеющий высокий аффинитет к ппококортикоидным рецепторам, превосходит будезонид в 2 раза.

Форма выпуска:

— фликсотид — дозированный аэрозоль, содержащий в одной дозе 25, 50, 125 и 250 мкг флутиказона;

— фликсоназе — дозированный интраназальный ингалятор, содержащий в одной дозе 50 мкг флутиказона.

Триамцинолон — фторированный глюкокортикоид.

Форма выпуска:

— в виде дозированного аэрозоля со встроенным спейсером (азмакорт). Содержит в одной дозе 100 мкг триамцинолона ацетонида;

— в виде дозированного аэрозоля для интраназального применения (назакорт). В одной дозе 55 мкг триамцинолона ацетонида.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия включает применение различных групп препаратов, таких как антихолинергические средства (см. Аллергический ринит), β-агонисты (см. Бронхиальная астма), метилксантины, холинолитики, отхаркивающие средства (см. Хронический бронхит), симпатомиметики.

Симпатомиметики

История применения симпатомиметиков начинается с 1926 г., когда были синтезированы эфедрин и адреналин. Однако научно обоснованная концепция их применения связана с работами Ahlquist, который впервые высказал предположение о существовании рецепторов α и β, демонстрирующих столь разнообразные физиологические эффекты в ответ на воздействие одних и тех же катехоламинов.

Это предположение подтвердилось открытием α-адренорецепторов в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, миокарда, ЦНС, печени, дистальных отделах органов дыхания.

β1-адренорецепторы заложены в структурах сердца. β2-адренорецепторы преобладают в средних, мелких бронхах, эпителиальных клетках, железистых структурах, тучных клетках дыхательных путей.

Наряду с этим максимальная плотность β2-адренорецепторов отмечается в средних и особенно мелких бронхах, они превалируют над α-адренорецепторами. Однако количественно и качественно β2-адренорецепторы меняются в условиях нормы и пате тюгии. Наблюдается феномен десенситизации — уменьшение числа β2-адренорецепторов или трансформация их в а-адренорецепторы при длительной стимуляции агонистами.

β2-агонисты непосредственно через β-адренорецепторы оказывают спазмолитический эффект, ингибируют выброс ряда воспалительных цитокинов из эпителиальных клеток, макрофагов.

К универсальным симпатомиметикам относятся адреналин и эфедрин. Препараты этой группы используются при неотложной помощи в случаях развития анафилактического шока — устраняют гипотензию, бронхоспазм, оказывают кардиотоническое действие. Эфедрин как медленно разрушающийся препарат, входя в состав бронхолитина, оказывает не только бронхолитическое, но и деконгестивное (снимает набухание слизистых оболочек) действие.

Изопреналин (новодрин, изупрел, изадрин) оказывает кардиотоническое и бронхолитическое действие.

Максимальный бронхолитический эффект при вдыхании аэрозолей изопреналина наступает через 1–3 мин, продолжается не более 1–1,5 ч, доза на один вдох — 0,5 мг препарата.

Пролонгированная форма в виде сублингвальных таблеток (савентрин) с содержанием 30 мг изопреналина используется в кардиологической практике при лечении блокад (с приступами Адамса — Стокса и др.), при кардиогенном шоке.

К селективным симпатомиметикам относяся сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек), тербуталин (бриканил) и пролонгированные формы — сальбутамол (волмакс), савентол (сальтос), сальметерол, формотерол.

Сальбутамол (вентолин) назначается при нарастающем затруднении дыхания у больных хроническим бронхитом. Это самый безопасный препарат, в легких не трансформируется в метаболит (в отличие от изопреналина и адреналина) с бета-блокирующей активностью.

Бронхорасширяющий эффект сальбутамола наступает через 4–5 мин с периодом полувыведения 3–4 ч. При ингаляционном введении только 20 % препарата достигает мелких бронхов, участие которых при возникновении приступов удушья при бронхиальной астме крайне велико. Поэтому использование аэрозолей препарата в виде сухой пудры, распыляемой с помощью дискхалера, обеспечивает более глубокое проникновение и большее по удельному весу задержание микрокристаллов сальбутамола в мелких бронхах.

Новая пролонгированная форма сальбутамола в виде таблеток — волмакс с осмотически управляемым механизмом высвобождения препарата с успехом применяется для профилактики ночных приступов бронхиальной астмы, а также в случае обратимой обструкции при хроническом бронхите.

Интал плюс (хромоппиката динитрат 1 мг+сальбутамол 100 мг) предназначен для лечения больных бронхиальной астмой.

Фенотерол (беротек)  — дозированный аэрозоль (1 вдох — 200 мкг) имеет такую же аффинность к β2-адренорецепторам, что и сальбутамол, однако отличается от последнего в 10 раз большим сродством к β1-адренорецепторам. Беротек 100 (1 вдох 100 мкг) обладает меньшими побочными реакциями, как и дитек (0,05 мг фенотерола + 1 мг хромогликата натрия), со стороны сердечно-сосудистой системы.

Тербуталин — 1 вдох—100 мкг или 250 мкг, бронхолитическое действие продолжается до 4,5 ч.

Пролонгированные формы β2-симпатомиметиков позволяют продлить бронхолитический эффект до 12 ч.

Сальметерол (серевент) в дозе 50 мкг 2 раза в сутки обеспечивает более выраженный терапевтический эффект по сравнению с сальбутамолом, пролонгированными формами эуфиллииа, обладает высокой β2-селективностью, превосходит по липофильности в 10 000 раз сальбутамол, проникая в мембрану клеток, снижает у больных бронхиальной астмой высокую чувствительность рецепторов слизистой оболочки бронхов к метахолину, гистамину.

Таким образом, симпатомиметики позволяют существенно ослабить пароксизмальные спастические реакции со стороны мелких бронхиальных структур, что имеет большое значение при лечении больных с бронхиальной астмой. При хроническом бронхите эта группа лекарственных средств является не базовой (в отличие от холинолитиков), а лишь симптоматической терапией.

Иммунореабилитация

Реабилитация больных с аллергопатологией осуществляется в процессе диспансеризации пациента: аллергологом аллергологического кабинета с участием пульмонолога — при бронхиальной астме, отоларинголога — при круглогодичных ринитах, дерматолога — при атопическом нейродермите, рецидивирующей крапивнице, гастроэнтеролога — при пищевой аллергии, терапевта территориальной поликлиники по месту жительства пациента.

Реабилитация больных с аллергопатологией — это комплекс мероприятий медикаментозного и немедикаментозного характера, направленных на все фазы аллергических реакций. Среди этих мероприятий все большее внимание привлекает иммунореабилитация, связанная с проведением иммунокорректирующей терапии с учетом регистрируемых иммунопролиферативных или иммуносупрессивных реакций со стороны иммунологического гомеостаза.

Как указывает Р.И. Сепиашвили (1998), иммунореабилитация — «это наука, изучающая процессы восстановления функциональной способности иммунной системы до физиологической нормы». В настоящее время выделяют два ее направления:

1) специализированную иммунореабилитацию;

2) прикладную иммунореабилитацию.

Специализированные иммунореабилитационные мероприятия проводятся в тех случаях, когда симптомы иммунопатологического состояния превалируют в патогенезе заболевания.

Подобная ситуация складывается при трансплантационной болезни, аллергических и аутоиммунных заболеваниях, когда иммунопатология проявляется инфекционным, опухолевым или иммунопролиферативным синдромом (Р.И. Сепиашвили, 1998).

В системе специализированных иммунореабилитационных мероприятий ведущее место принадлежит только иммунологам, а при аллергопатологии — и аллергологам.

Иммунокорректирующая терапия включает комплексное использование экстраиммунной терапии (создание макрои микроэкологического благополучия) и иммунопротекторов в виде различных лекарственных препаратов.

B.C. Ширинский, Е. А. Жук (1991) считают, что столь многообразная апробация различных иммунотропных биологически активных веществ, способных интегрально увеличить нормальный или пониженный гуморальный и клеточный ответ, является отражением рождения новой медицинской специальности — иммунофармакологии. Однако это еще весьма новое направление в медицине и поэтому, приводя перечень лекарственных препаратов (табл. 10) для иммунной коррекции, мы прежде всего отмечаем, что они могут быть использованы при вторичных иммунодефицитах у больных с заболеваниями органов дыхания.

Иммунореабилитационная (экстраиммунная) терапия включает следующие мероприятия.

1. Снижение антигенной (аллергенной) нагрузки на организм:

— устранение контакта с аллергеном;

— гипоаллергенная диета;

— соблюдение санитарно-гигиенического режима по уходу за полостью рта (чистка зубов перед сном, после завтрака, полоскание горла после работы);

— промывание полости носа после работы;

— разгрузочно-диетический режим или слабительные один раз в неделю;

— использование современных экосистем в условиях спелеокомплекса и галокамер.

2. Выведение антигенов (аллергенов) из организма:

— энтеросорбенты (активированные утаи, белосэрб, пектины);

— подбор продуктов питания, богатых пектиновыми веществами.

3. Лечение хронических очагов инфекции:

— соблюдение режима сбалансированного питания;

— мероприятия, направленные на устранение суперинфекции толстого кишечника (применение биолакта с добавками лизоцима, бифидобактериями) и др.

4. Специфическая иммунотерапия.

5. Биогенные стимуляторы:

— антиоксидантная терапия;

— адаптогены растительного и животного происхождения.

Среди приведенных выше иммуностимуляторов наибольшего внимания заслуживают те из них, которые позволяют снизить частоту обострений заболевания и уменьшить склонность к бактериальным и вирусным воспалительным реакциям.

Рибомунил содержит бактериальные рибосомы (Klebsiella pneumonia, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae) и протеогликаны мембранной части (Klebsiella pneumonia). Разовая доза состоит из 3 таблеток. Принимают утром натощак: в первые 3 нед ежедневно в первые 4 дня, в последующие 2–5 мес в первые 4 дня каждого месяца. Рибомунил показан часто болеющим простудными заболеваниями или при хроническом бронхите с частыми обострениями инфекционно-воспалительного генеза.

Бронхо-мунал — лиофилизированный бактериальный лизат (Haemophilus pneumonia, Diplococcus pneumonia, Klebsiella pneumonia, K. ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes viridans, Neisseria catarrhalis). Принимают по 1 капсуле (7 мг) l раз в день в течение первых 10 дней месяца (до 3 мес). Препарат назначают в составе комплексной терапии с первого дня обострения.

IRS-19 — дозированный аэрозоль для интраназального применения, используется для профилактики и лечения воспалительных заболеваний ЛOP-органов и органов дыхания. Профилактически назначают по два впрыскивания в сутки в каждую ноздрю до 1–2 нед, в лечебных целях до исчезновения симптомов инфекции. IRS-19 — это лизат Diplococcus pneumoniae, Streptococcus, Staphylococcus aureus, Gafkya tetragena, Neisseria, Klebsiella pneumoniae, Moraxella, Haemophilus influenzae.

Неовир — супериндуктор интерферонов при вирусной инфекции, при хламидийной инфекции применяется в виде внутримышечных инъекций — 250 мг 2 раза в неделю (до 5 инъекций).

Ликопид — новый синтетический препарат природного происхождения, усиливает ослабленную иммунную реакцию или, наоборот, сглаживает неадекватно сильный иммунный ответ, ослабляет аутоиммунный процесс. Открыт в Институте биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, не обладает побочными эффектами, снижает частоту обострений при хронических заболеваниях легких. Препарат представляет собой основной структурный фрагмент клеточной стенки практически всех известных бактерий. Действующее вещество — N-ацетил глюкозаминил-1-4-Н-ацетилмурамоил-аланил-D-изоглутамин. Применяется сублингвально в дозе 1–2 мг в сутки в течение 10 дней.

Т-активин вводится подкожно по 1 мл (100 мкг) ежедневно в течение 5—10 дней. Можно продолжать поддерживающую терапию один раз в 3–5 дней в течение месяца. Повторные курсы через 10–14 дней. Препарат показан при недостаточно эффективной противовоспалительной терапии при хроническом бронхите даже в случае нормального содержания Т-лимфоцитов и особенно при тенденции к снижению их.

Тималин назначают внутримышечно по 10–20 мг ежедневно в течение 5—10 дней при значительном снижении количества Т-лимфоцитов.

Метилурацил , или нуклеинат натрия, назначают при умеренном снижении уровня Т- и В-клеток, при тенденции к снижению содержания лейкоцитов периферической крови.

* * *

Перечисленное множество лекарственных препаратов, используемых при различных типах аллергических реакций, требует от врача тщательного определения целесообразности их назначения и точного выбора средства в каждом конкретном случае.

На различных этапах лечения при реагиновом типе аллергической реакции врач отдает предпочтение монотерапии как экономически более оправданной и позволяющей избежать побочных реакций, связанных с полипрагмазией. Монотерапия предпочтительна при длительных курсах лечения и возможна там, где в условиях альтернативного выбора медицина располагает фармакологическими средствами, отличающимися высокой терапевтической эффективностью.

При реагиновом типе реакции устранение контакта с аллергеном и проведение СИТ резко сокращают объем лекарственной терапии.

Так, при поллинозах с преобладанием ранней фазы аллергической реакции антигистаминные средства второго поколения (кларитин или кестин), при наличии ранней и поздней реакции — антигистаминные и интал (в виде разных форм, предназначенных для шокового органа) позволяют полностью обеспечить больному высокую степень свободы. В тех ситуациях, где выражена пролиферативная, воспалительная, клеточная реакция, в качестве альтернативы требуется применение более сильных противовоспалительных средств (тайлед, аколат или глюкокортикоиды). Противовоспалительная активность, например, глюкокортикоидов при бронхиальной астме не должна вызывать супрессии надпочечников, поэтому следует отдать предпочтение аэрозольным формам и более современным средствам доставки препарата с использованием спейсера, небулайзера. Конечно, в случае приступов удушья при бронхиальной астме либо при цитотоксическом или иммунокомплексном типе аллергической реакции требуется применение быстродействующих препаратов и часто ограничиться монотерапией невозможно. Комплексный подход в лечении той или иной аллергической болезни приводится при описании каждого конкретного аллергического заболевания.

В условиях сочетанияклеточного и цитотоксического типа реакции, при сочетании с иммунокомплексным типом (прогрессирующая инфекционно-зависимая астма, астматический статус и др.) в составе комплексной терапии важное место занимают препараты, обладающие супрессивным эффектом на иммунологические реакции. С этой целью чаще используют глюкокортикоиды, которые оказывают также противовоспалительное, антипролиферативное действие. В зависимости от ситуации глюкокортикоиды могут назначаться при острых аллергических реакциях в виде пульс-терапии в больших дозах (до 1,0 г солу-медрола) или в виде энтеральной курсовой терапии, продолжительность которой при развитии, например, эозинофильных инфильтратов может достигать от 1 до 2–3 мес.

Накануне вынужденного применения глюкокортикоидов при инфекционно-зависимой астме, астматическом бронхите больной должен быть обследован у аллерголога. При предполагаемом снижении функции надпочечников таким больным проводится терапия, направленная на ее активизацию с помощью препаратов солодки (тицирам), оротата калия, галаскорбина, этимизола, эуфиллина и др. Если этого недостаточно, то целесообразно в составе комплексной терапии назначение препаратов передней доли гипофиза: кортикотропина внутримышечно — 40 ЕД1 раз в сутки до 5 дней или синактена — 2 мг капельно в 250 мл изотонического раствора 1 раз в 3 дня, всего 3–5 вливаний в зависимости от самочувствия больного.

При отсутствии у больного аллергии к лекарственным веществам и наличии подострого или хронического течения заболевания при цитотоксическом типе реакции возможно сочетание глюкокортикостероидов с нестероидными противовоспалительными средствами (производными фенилпропионовой кислоты — ибупрофеном, напроксеном; фенилуксусной кислоты — вольтареном, ортофеном; индолуксусной кислоты — индометацином и др.) или иммунодепрессантами (имураном, циклофосфаном и др.).

При остром или подостром течении аллергического (с проявлением токсидермии) или аутоиммунного (с проявлением полиморфной экссудативной эритемы) заболевания показаны энтеросорбенты, дезинтоксикационная терапия, включающая плазмозамещающие (реополиглюкин — 10 мл/кг или реоглюман — 10 мл/кг), солевые растворы (раствор Рингера — Локка или «Дисоль», «Трисоль», «Лактасол»). Общий объем введений жидкости в сочетании с введением фуросемида (1 % раствор — 1 мл) у пациентов при отсутствии сердечной недостаточности может достигать 1,5–2 л в сутки.

Важно проведение антиоксидантной терапии — витамин С, таблетки — 50 мг, 3 раза в сут, 1 мл 5 % раствора внутримышечно, токоферола ацетат — 50 мг 2 раза в сутки, натрия тиосульфат — 10%раствор по 1 столовой ложке 3–4 раза в день, липостабил — 1 капсула 2 раза в сутки, эссенциале — 2 капсулы 3 раза в сутки.

Иммунокорректирующая терапия назначается на фоне улучшения состояния больных. Выбор иммунокорректирующих препаратов зависит от изменения иммунограммы. При остром течении заболевания (синдромы Лайелла, Стивенса — Джонсона) иммуномодуляторы не применяются.

При преимущественном Т-клеточном иммунодефиците коррекция осуществляется левамизолом, тимапином, Т-активином, тимозином, тимостимулином, нуклеинатом натрия, витаминами Е, А, С, метилурацилом.

Коррекция β-клеточных дефицитов проводится продигиозаном, пирогеналом, миелопидом с помощью гамма-глобулина, переливания нативной плазмы и др.

При дисфункции системы фагоцитоза назначаются витамины С, А, метилурацил, элеутерококк, женьшень, спленин, лизоцим, левамизол и др.