Эпидемии обычно возникают неожиданно. Самые страшные эпидемии начинались на фоне социального благополучия или крупных успехов в борьбе с самими же эпидемиями. Как в 1665 г. лондонцы не могли поверить, что к ним вернулась чума [Дефо Д., 1732], так и наши современники, добившиеся блестящего успеха в глобальной борьбе с вирусом натуральной оспы, не могли в начале 1980-х гг. поверить, что в «мире без оспы», их поджидает СПИД. Попробуем понять, где сохраняются возбудители инфекций, прежде чем преподнести нам очередной урок, как они попадают в чувствительные популяции и что это такое — «чувствительная популяция».

 

Глава 2.1. «Природные резервуары» паразитических микроорганизмов

Определения. Типы природных резервуаров. Общие свойства природных резервуаров. Почвенный резервуар. Водный резервуар. Техногенный резервуар. Наземный резервуар.

Исследование механизмов проникновения патогенов в человеческие популяции затруднено использованием терминологии, ставящей преждевременные заключения и дающей неверные представления о происхождении и циклах их природной трансмиссии [Wolfe N.D. et al., 1998]. Поэтому, прежде всего, рассмотрим определения нескольких связанных между собой терминов.

Определения. Природный резервуар — это совокупность биотических и абиотических объектов, являющихся средой естественной жизнедеятельности паразитического вида и обеспечивающих существование его в природе [Таршис М.Г., Черкасский Б.Л., 1997].

Природным очагом считают наименьшую часть одного или нескольких географических ландшафтов, где циркуляция возбудителя между животными способна осуществляться неопределенно долго без необходимости заноса его извне [Таршис М.Г., Черкасский Б.Л., 1997].

Второе определение по объему значительно меньше первого и относится к зоонозам. Оно в принципе не подходит для описания механизмов проникновения в человеческое общество антропонозов и сапронозов. В то же время, если человек является единственным хозяином ВИЧ, который, к тому же еще и передается, не попадая в окружающую среду, то он одновременно и «природный очаг» и «природный резервуар». Т. е. природный резервуар представляет собой первичную ячейку эпидемического (эпизоотического) процесса, создающую потенциальную опасность распространения возбудителя инфекционной болезни. А термин «природный очаг» отражает частный случай взаимодействия на конкретной территории определенных животных с природным резервуаром, в результате которого они становятся носителями микроорганизма, поддерживаемого в этом резервуаре. Как же отличить «природный очаг» от «природного резервуара»? Видимо, ответ на этот вопрос можно получить, исключая промежуточные резервуары из цепочек распространения возбудителя (трофических, эпидемических, эпизоотических), до резервуаров, без которых существование возбудителя инфекционной болезни станет невозможно. Их совокупность можно считать «природным резервуаром».

«Паразитарная система» — этот термин из концепции саморегуляции паразитарных систем [Беляков В. Д. и др., 1987] часто используют О. В. Бухарин и В. Ю. Литвин (1997), и на наш взгляд слишком расширительно. Реально существующим и действующим фактором любой биологической системы являются не отдельные живые организмы, а связи между ними — «система есть комплекс элементов, находящихся во взаимодействии» [Берталанфи Л., 1969]. Однако если для облигатных паразитов такие связи с их хозяевами почти всегда прослеживаются, то для случайных их определить можно только с определенной фантазией. Отсюда и такая сложность построения этих систем — «полузакрытые», «открытые» и т. д. Кроме того, когда такая связь образуется в какой-то экосистеме, то не всегда микроорганизм играет роль паразита во всех ее элементах. Например, возбудители мелиоидоза, сибирской язвы, столбняка и ряда других инфекций, находясь в почве, миллионы лет проявляют себя для позвоночных как обыкновенные сапрофиты. Паразитами мы их называем из-за способности после случайного проникновения в организм некоторых позвоночных, использовать их в качестве источника метаболитов и среды обитания. Учитывая то обстоятельство, что для поддержания этих микроорганизмов в природе паразитическая фаза их существования среди высших животных серьезного значения не имеет (а среди одноклеточных часто остается неизвестной), то такие «системы» с еще большим основанием можно называть сапрофитическими.

«Первичный резервуар», «вторичный резервуар», «промежуточный резервуар». Последние два термина предполагают наличие твердо установленной «совокупности биологических видов животных, являющихся естественными хозяевами данного паразита» [Жданов В.М., 1961]. Знание того, какой резервуар первичен, а какой нет, крайне важно для разработки мероприятий по разрыву эпидемической (эпизоотической) цепи от источника инфекции к реципиенту. В действительности, мы не знаем первичных резервуаров многих возбудителей опасных инфекций. Например, даже сегодня загадкой остается первичный резервуар очень опасного для людей вируса Эбола (рис. 37).

Рис. 37. Результаты поисков первичного резервуара вируса Эбола. Исследовано 24 вида растений, 19 видов позвоночных и беспозвоночных. Показано, что фруктовые и насекомоядные летучие мыши способны без развития болезни поддерживать репликацию и циркуляцию высоких титров вируса. На снимке легочной ткани иммунохимически окрашенные вирус-антигенпозитивные клетки (темные участки обозначены стрелкой; увеличение 250 раз). Однако являются ли эти мыши первичным резервуаром, осталось неясно. Поиск первичного резервуара вируса Эбола продолжается [Swanepoel R. et al., 1996].

Исследования экологии многих возбудителей, для которых первичный резервуар казался еще 10–20 лет назад вполне очевидным (возбудители чумы, псевдотуберкулеза, холеры, полиомиелита, туберкулеза, лепры и др.), показали условность этого термина. То, что считалось первичным резервуаром, оказалось только промежуточным. Первичный резервуар для эпидемиологии, это нечто вроде «квадратуры круга» для геометрии. Видимо «природный резервуар» и есть «первичный резервуар».

Типы природных резервуаров. Основываясь на исследованиях О.В. Бухарина и В.Ю. Литвина (1997) и избегая употребления термина «паразитарная система» для всех случаев взаимодействия паразитического микроорганизма с хозяином, считаем возможным выделить четыре типа природных резервуаров возбудителей инфекций.

Почвенный резервуар — возбудитель инфекционной болезни поддерживается в растениях и обитателях почв (простейшие), а так же в свободном состоянии.

Водный резервуар — патогенные микроорганизмы имеют в качестве хозяев различных представителей фито- и зоопланктона (водоросли, простейшие, низшие ракообразные), бентоса (черви, моллюски, членистоногие) и нектона (рыбы).

Техногенный — возбудитель существует в трансформированных человеком экосистемах.

Наземный резервуар — существование возбудителей инфекций связано с наземными животными, главным образом, млекопитающими и кровососущими членистоногими.

В первых трех резервуарах возбудители существуют в условиях необычайного размаха колебаний разнообразных факторов внешней среды и возможности их резкой смены при переходе из одного резервуара в другой. Отсюда общая черта этих микроорганизмов — высокая экологическая пластичность и способность сохранять свою жизнеспособность в широком диапазоне различных абиотических факторов — влажность, температура, органический состав, рН и др. [Бухарин О.В. и Литвин В.Ю., 1997].

Эти возбудители вступают в сложные отношения с другими обитателями экосистем, вмещающих их резервуары (конкуренция, симбиоз, отношение «хищник — жертва»). Отсюда их способность вырабатывать субстанции, которые мы по незнанию их настоящего предназначения в первичных резервуарах микроорганизмов называем «факторами патогенности». К ним относятся адгезины, используемые такими бактериями в любой среде обитания для колонизации поверхностей. Ферменты, например, гиалуронидаза, нейраминидаза и отдельные протеазы, используются ими в почве и воде для деполимеризации структур отмерших тканей. Капсула и другие механизмы блокирования активного фагоцитоза, позволяют таким микроорганизмам проникать и размножаться в амебах и инфузориях. Например, легионеллы, хорошо адаптированные к жизни в свободно живущих амебах, случайно попадая в легкие человека, проникают в легочные моноциты и макрофаги, принимая их за своих природных хозяев. Токсины в природных экосистемах обеспечивают защиту бактериям от хищников и антагонизм с другими микроорганизмами [Бухарин О.В., Литвин В.Ю., 1997].

Эти возбудители могут поддерживать свою вирулентность для млекопитающих без взаимодействия с ними. Например, удалось показать усиление вирулентности иерсиний, листерий, псевдомонад при пассировании их через инфузории [Бухарин О.В., Литвин В.Ю., 1997]. Возбудитель мелиоидоза, утративший вирулентность в результате пассирования на плотных питательных средах, быстро восстанавливает ее в определенных видах почв [Ларионов Г.М. и др., 1985].

Непосредственная эпидемическая опасность техногенного, почвенного и водного резервуаров невелика. Однако они могут «поставлять» возбудителей инфекций во вторичные резервуары — различные объекты непосредственно окружения человека, в том числе и медицинские стационары, где риск заболевания людей резко возрастает, создавая серьезные эпидемиологические проблемы [Бухарин О.В., Литвин В.Ю., 1997].

Облигатным паразитам наземного резервуара и паразитам из других резервуаров, имеющим циркуляцию в наземном резервуаре (как, например, возбудитель чумы) — возбудителям антропонозов и зоонозов — свойственна эстафетная передача среди людей и животных. Возбудители из техногенного, почвенного и водного резервуаров, которые не имеют циркуляции в наземном резервуаре, не способны образовывать эпидемическую цепочку. Инфицирование теплокровных хозяев происходит независимо, веерообразно из общего источника [Бухарин О.В., Литвин В.Ю., 1997].

Общие свойства природных резервуаров. Рассмотрим некоторые общие свойства этих резервуаров, определяющие их роль в поддержании эпидемически значимых микроорганизмов в среде, окружающей человека.

Природные резервуары всегда эшелонированы. Для наземных резервуаров — это множество популяций и видов хозяев возбудителя инфекции, живущих при относительно высокой плотности в различных и неоднородных местах обитания [Gage К., Ostfield В., Olson J., 1995].

Для патогенных бактерий из водных и почвенных резервуаров — это обширные связи с различными обитателями воды, почвы и наземного резервуара. Например, холерные вибрионы обнаруживаются не только у людей, но и у вислоногих ракообразных, устриц, инфузорий, рыб. Легионеллы — у дождевых червей, личинок насекомых, кузнечиков и др. Возбудитель псевдотуберкулеза у моллюсков, плоских и кольчатых червей, водных растений, а также у более чем 300 видов питающихся ими рыб, млекопитающих, птиц, рептилий [Бухарин О.В., Литвин В.Ю., 1997].

Эшелонированность резервуара может проявляться наличием в нем имеющих сходные экологические потребности близкородственных видов (например, возбудители коклюша и паракоклюша, бешенства и сходных с ним вирусов), видов-аналогов эпидемически значимого возбудителя инфекции (малярийные паразиты) или вообще не родственных видов (возбудители гепатитов В и С), использующих одинаковый механизм трансмиссии. В табл. 12 приведен пример глобальной эшелонированности природного резервуара вируса бешенства [Rupprecht С, Smith S., Fekadu M. et al., 1995].

Таблица 12

Глобальная эшелонированность природного резервуара вируса бешенства и подобных вирусов [5]

Лиссавирус | Резервуар | История

Бешенство (Rabies) | Распространен во всем мире, за исключением нескольких островов Австралии и Антарктики. Эндемичен и в тоже время эпизоотичен для самых различных видов млекопитающих, включая диких и домашних собак, пушных зверей, насекомоядных летучих мышей и летучих мышей — вампиров; более 25000 случаев среди людей в год. Почти все являются следствием бешенства среди собак | Первые описания болезни есть в греческих и римских документах. В середине 1800-х годов Пастер получил ослабленный вирус серией пассажей и высушил его для вакцинации людей и животных. Патогномические включения в нервных клетках были описаны Негри в 1903 г. Иммунофлюоресцентный тест на антиген вируса бешенства разработан в 1950-х годах

Лагосбат (Lagosbat) | Неизвестен, но, вероятно, плодовые летучие мыши. На сегодня идентифицировано 10 случаев, включая 3 у домашних животных в Нигерии, Зимбабве, Центральной Африканской Республике, Сенегале и Эфиопии. Случаи смерти среди людей, неизвестны | Изолирован в 1956 г. из мозга нигерийской плодовой летучей мыши. (Eidolon helvum), но не был охарактеризован до 1970 г.; 3 случая у домашних животных первоначально диагностировались как бешенство, но слабая реакция в тесте иммунофлюоресценции, позволила предположить наличие вируса, подобного вирусу бешенства. Впоследствии это было подтверждено типированием мАТ и анализом нуклеотидных последовательностей. Антирабическая вакцина не обладает перекрестной защитой

Мокола (Mokola) | Неизвестен, но вероятно насекомоядные или грызуны. Случаи бешенства зафиксированы в Нигерии, Южной Африке, Камеруне, ЦФР, Эфиопии; всего известно 17 случаев, включая 9 среди домашних животных и 2 среди людей | Впервые выделен от землеройки семейства Crocidura, пойманной в лесу Mokola в Нигерии в 1968 г. Охарактеризован в 1970-м году. Подобен Lagosbat-вирусу. Зафиксировано 7 случаев среди домашних животных в Зимбабве в 1981 и в 1982 г. Антирабическая вакцина не обладает перекрестной защитой

Дувенхейг (Duvenhage) | Неизвестен, вероятно насекомоядные летучие мыши. Случаи распознаны в Южной Африке, Зимбабве и Сенегале; из 4 известных случаев, в одном отмечена гибель человека. Среди домашних животных случаев болезни не выявлено | Впервые идентифицирован в 1970 г. у человека с энцефалитом, характерным для бешенства. Человек был укушен насекомоядной летучей мышью вблизи Претории (Южная Африка). Вирус назван по имени жертвы. Хотя тельца Негри выявлялись при гистологическом исследовании тканей мозга, отрицательные тесты иммунофлюоресценции привели к подозрению на инфицирование вирусом, подобным вирусу бешенства. В последующем это предположение подтверждено результатами антигенного и генетического типирования. Нет перекрестной защиты от антирабической вакцины

Лиссавирус 1 европейских летучих мышей (EBLV1) | Европейские насекомоядные летучие мыши (вероятно, Eptesicus serotinus); зафиксировано более 400 случаев у летучих мышей. Один подтвержденный случай у человека в 1985 г. и один предполагаемый в 1977 г. Среди домашних животных случаев болезни не выявлено | Хотя случаи у европейских летучих мышей были известны с 1954 г., вирус не пытались идентифицировать до 1985 г., когда впервые 100 инфицированных летучих мышей были описаны в Германии и в Дании. Почти все случаи имели место у летучих мышей, обитающих в общественных домах в Европе — E. serotinus. Перекрестная защита антирабической вакцины незначительна

Лиссавирус 2 европейских летучих мышей (EBLV2) | Европейские летучие мыши (вероятно Myotis dasycneme); 5 случаев зафиксировано у людей, включая один со смертельным исходом. Среди домашних животных случаев болезни не выявлено | Впервые идентифицирован в изоляте швейцарских летучих мышей биологом, который умер от бешенства в Финляндии. Перекрестная защита антирабической вакцины незначительна

Патогенные виды «второго эшелона» не фиксируются в эпидемических вспышках из-за относительно небольшого количества вызываемых ими случаев инфекции и сходности ее клинических проявлений с вызываемой доминирующим возбудителем. Однако после «победы» над доминирующим возбудителем они постепенно занимают его место в этой же экологической нише.

Кумуляция резервуаров. Происходит тогда, когда небольшие по численности резервуары перекрывают друг друга и в совокупности ими достигается критический для развития эпидемического процесса или вспышки болезни размер популяции хозяев и переносчиков паразитических видов. Например, орангутаны (Pongo pygmaeus), даже когда плотность их популяций составляет две особи на км2, являются хозяевами двух различных видов плазмодий. Эти же плазмодии находят в небольших популяциях людей, проживающих «по соседству», которых также недостаточно для поддержания существования этих патогенов [Wolfe N.D. et al., 1998].

Наличие хозяев, выполняющих функцию усилителя. Как правило, это промежуточные хозяева, способствующие максимальному распространению возбудителя в среде, в которой возрастает его эпидемическая значимость или способствующих инфицированию переносчиков. Например, для возбудителя псевдотуберкулеза такими хозяевами будут домашние грызуны, которые вводят его в непосредственное окружение человека, но при этом сами инфицируются, поедая в хранилищах овощи, обсемененные иерсиниями. Другой, более сложный, пример — поддержание эпидемического потенциала R. rickettsii — риккетсии, вызывающей в США пятнистую лихорадку Скалистых гор. По данным K. Gage et al. (1995) для этой риккетсии весьма эффективны трансовариальный и трансстадийный пути передачи между клещами-переносчиками; по-видимому, она не может поддерживаться в природе без ее хозяев-млекопитающих. Экспериментальные исследования показали, что инфицирование самок клещей R. rickettsii оказывает вредное воздействие на их жизнеспособность и плодовитость. Существенные потери в инфицированных линиях клещей компенсируются паразитированием самок на риккетсиемичных млекопитающих-хозяевах, с передачей вновь приобретенной инфекции своему потомству путем трансовариальной трансмиссии.

Смещение резервуара. Примером такого явления может быть смещение в США природного резервуара вируса бешенства. Если 50 лет назад его находили среди домашних собак, то с 1980-х гг., по ряду причин (вакцинация домашних собак, размножение койотов и др.), он переместился в популяции контактировавших с собаками койотов. А затем распространился на популяции скунсов, енотов и летучих мышей [Rupprecht С, Smith S., Fekadu M. et al., 1995]. Другой пример — резервуар вируса полиомиелита. Источником возбудителя инфекции считается больной полиомиелитом или вирусоноситель. Высокая эффективность плановой иммунизации против полиомиелита позволила 41-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в мае 1988 г. принять резолюцию о ликвидации полиомиелита в мире [Болотовский В.М., 1993]. Однако антитела к вирусу и сам вирус уже давно находят у завозимых в США обезьян [Douglas J. et al., 1970], а отдельные шимпанзе, возможно, являются его бессимптомными носителями [Branck M., 1987]. Длительные исследования J. Goodal (1983), выполненные на диких танзанийских шимпанзе, задокументировали возможность заноса вируса в их популяции. Осталось неясным, была ли описанная им эпидемия частью природного цикла вируса в шимпанзе, либо вирус был занесен в их популяции из человеческого резервуара [Wolfe N. et al., 1998]. В связи с этим отметим следующее обстоятельство. Если резервуар возбудителя полиомиелита действительно переместился в популяции приматов, то после победы над ним в «глобальном масштабе» и отмены вакцинации (как это сделано в отношении вируса натуральной оспы), через местные человеческие популяции, контактирующие с приматами, он неожиданно вернется в глобальном масштабе.

«Вакуум вирулентности» в резервуаре. Понятие «вакуум вирулентности» предложено В.А. Лашкевичем и соавт. (1996) в отношении ситуации, сложившейся в человеческих популяциях в результате вытеснения из них вирулентного полиовируса невирулентными вакцинными штаммами. По их мнению, изменение существовавшего веками экологического баланса между людьми и вирулентными энтеровирусами породило ситуацию, при которой этот баланс восстанавливается за счет проникновения в чувствительную популяцию другого патогена, способного использовать ее как территорию для своего обитания и размножения. Этими вирусами стали вновь возникшие особо вирулентные варианты вирусов из других неполиомиелитных групп энтеровирусов, в частности ЕСН011 и ЕСН193, ранее считавшиеся малозначимыми патогенами, т. е. «вакуум вирулентности» в природном резервуаре образуется в случае вытеснения из него вирулентного возбудителя, если между ним и его хозяином существовали экологические связи. Данное явление находится в полном соответствии со вторым началом термодинамики. Оно не может долго терпеть существующего перепада ни в чем, даже в вирулентности. Однако будет неправильным ожидать появление во всех случаях вместо вытесненного возбудителя другого, но использующего туже стратегию паразитизма. Например, если возбудитель использует первую стратегию (вирус натуральной оспы), то совсем не обязательно, что его место займет возбудитель с этой же стратегией паразитизма (вирус оспы обезьян), если продолжают действовать те же факторы, которые привели к элиминации из природного резервуара паразита «первого эшелона» (см. выше). В первой части книги мы уже обратили внимание читателя на то, что о вирулентности мы судим через фактор времени, но у паразитических микроорганизмов время имеет совсем иное измерение, чем у людей. В этом причина того, что мы не всегда можем улавливать причинно-следственные связи между отдельными эпидемическими процессами, значительно отстоящими друг от друга во времени (в нашем восприятии) и даже в пространстве.

Почвенный резервуар. Почва и растения — единый резервуар. Растения в нем служат звеном, выносящим возбудителей из почвы, где они постоянно обитают; в наземные экосистемы, где растения служат источником инфицирования наземных животных [Бухарин О.В., Литвин В.Ю., 1997]. Эти же авторы обосновывают первичную резервуарную роль растений по отношению к теплокровным животным и человеку. В табл. 13 приведены результаты исследований микробных ассоциаций почв и диких грызунов в природных экосистемах, не затронутых деятельностью человека.

Таблица 13

Распространение потенциально патогенных бактерий в природных экосистемах и агроценозах [6]

Дикие грызуны

Род бактерий | Почвы | Растения | Кишечник | Субстрат нор

Yersinia | + | + | + | +

Salmonella | + | — | + | +

Escherichia | + | — | + | +

Enterobacter | + | + | + | +

Klebsiella | + | — | + | +

Proteus | + | — | + | +

Citrobacter | + | + | + | +

Hafnia | + | + | + | +

Serratia | + | + | + | +

Pseudomonas | + | — | + | +

Acinetobacter | + | — | + | +

Они свидетельствуют о том, что практически все патогенные роды бактерий присутствуют в почвах, растениях, субстрате нор грызунов и в кишечнике грызунов. Ниже мы остановимся на эпидемической роли этого резервуара применительно к тем возбудителям инфекционных болезней человека, для которых его роль либо недавно доказана, либо остается спорной.

Чумной микроб (Yersinia pestis). Природный резервуар возбудителя чумы уже несколько десятилетий вызывает ожесточенные споры между чумологами. Их причиной послужила безрезультативность поисков возбудителя чумы среди грызунов и их блох в межэпидемические периоды, внезапность и одномоментность возникновения эпизоотий на разных очаговых территориях, независимые одиночные заражения грызунов при возрождении эпизоотии и ряд других [Дятлов А.И., 1988; Домарадский И.В., 1998]. Однако постепенно стали накапливаться сведения, позволяющие утверждать, что механизм энзоотии чумы носит сапронозный характер. По данным С.В. Никульшина и соавт. (1992), ряд амеб способны фагоцитировать чумной микроб и сохранять его в предцистах. По мнению И.В. Домарадского (1998), с эпидемиологической точки зрения этот факт особенно интересен, поскольку в инцистированном состоянии одноклеточные животные выдерживают низкие температуры, обезвоживание, жару, воздействие других абиотических факторов и могут сохраняться годами. Следовательно, внутри цист чумной микроб имеет шансы на выживание при самых неблагоприятных условиях окружающей среды и вместе с цистами может разноситься на огромные расстояния. И.В. Домарадский (1998) также считает, что сходство условий существования чумного микроба в одноклеточных организмах с таковыми в фагоцитах, объясняет то, каким образом слабовирулентные штаммы Y. pestis сохраняются в природе. О.В. Бухарин, В.Ю. Литвин (1997) описывают ряд собственных экспериментов, показывающих возможность резервуарной роли вегетативных органов растений. По их мнению, исчерпывающе полной можно признать следующую жизненную схему чумного микроба: «почва — растения (?) — грызуны — блохи — грызуны — почва». При этом устойчивое сохранение возбудителя обеспечивается, главным образом, почвой, а его циркуляция в наземной экосистеме природного очага в принципе конечна и может прерваться по разным причинам в любом звене (растения, грызуны, блохи). В отношении же человека растения и грызуны играют роль усилителя природного резервуара чумы.

Сибиреязвенный микроб (Bacillus anthracis) — типичный обитатель почв, который можно обнаружить в любом регионе планеты. Однако вопрос о том, в какой форме он в ней присутствует — вегетативной или споровой и способен ли он в ней размножаться или только сохраняться между эпизоотиями, порождает споры уже более столетия. Известна точка зрения Р. Коха (1876), что бациллы сибирской язвы в болотистых местах, на берегах рек в жаркие месяцы размножаются и образуют споры. При повышении уровня воды или при усиливающемся течении, споры вместе с илом могут разноситься водой и попадать в траву затапливаемых выпасов. В те же годы Л. Пастер и его последователи придерживались противоположной точки зрения, в соответствии с которой почва не является активной средой, и возбудитель сибирской язвы может лишь сохраняться в ней в споровой форме. В дискуссии одержала верх школа Пастера. В нашей стране сходную точку зрения на невозможность размножения в почве В. anthracis высказывал Л.И. Громашевский (1949). Он считал, что в почве паразит не может найти благоприятных условий для своего существования. Это противоречило даже уже сделанным ранее наблюдениям. Еще в 1946 г. Ф. А. Терентьев обнаружил обильное размножение B. anthracis на пастбищах в трех стационарно неблагополучных пунктах за 2–4 недели до вспышки инфекции. Но и тогда победил «сильнейший». Только в начале 1980-х гг., после многочисленных экспериментов, было признано, что в оптимальных условиях возбудитель пребывает в почве не в анабиотической споровой форме, а совершает определенный цикл: вегетативные клетки — споры — вегетативные клетки и т. д. [Ипатенко Н. Г. и др., 1996]. Способность к «сапрофитному существованию» в почве и к спорообразованию, позволила возбудителю сибирской язвы не зависеть от восприимчивых животных и, в какой-то степени, от неблагоприятных для него условий внешней среды. Установлено, что размножению и проникновению В. anthracis в верхние слои почвы, а также в организм животных, способствуют некоторые культивируемые человеком травы (житняк, картофель, хрен, редис, турнепс) и беспозвоночные [Ипатенко Н. Г. и др., 1996]. Т. е., они, так же как и могильники, в отношении человека и домашних животных играют роль усилителей природного резервуара.

Теперь вернемся к вопросу времени для паразитических организмов. Из представленных данных следует, что жизненный цикл сибиреязвенного микроба можно разделить на две стадии — паразитическую и сапрофитическую [Ипатенко Н. Г. и др., 1996]. Какая из них сколько занимает по продолжительности? Обычно первая у чувствительного животного тянется не дольше 5 суток по нашему восприятию времени. Вторая стадия — это длительное пребывание в почве, в нашем восприятии — десятки, а то и сотни лет, в действительности — не поддающиеся восприятию миллионы лет. Возбудитель в течение всего это времени, в отличие от теплокровных, не умирает, так как размножается делением вегетативных клеток. Соотношение между стадиями по времени (в нашем восприятии) не в пользу первой. Нужна ли она вообще В. anthracis? Какая системная связь может образоваться между погибшей от сибирской язвы овцой и человеком, если он не употреблял в пищу мясо этой овцы? И можно ли все это вместе назвать «системой», а тем более «паразитарной»? Видимо, нет.

Об участии простейших в поддержании природных резервуаров сибирской язвы, не известно. Однако есть косвенные признаки возможности и задействования их в этом процессе. Например, появление капсулы у вегетативной формы сибиреязвенного микроба, проникшего в организм животного или человека. Для теплокровных организмов он случайный паразит и эволюционно они не могли быть тем фактором естественного отбора, который бы закрепил такой важный адаптационный признак. Да этого и не могло произойти в принципе, так как В. anthracis представляет собой более древний организм, чем позвоночные животные. Капсула, это элемент стратегии защиты микроорганизма от переваривания при фагоцитозе простейшими. Другим косвенным признаком является странная и необъяснимая периодичность эпизоотии в отдельных регионах, когда ее не удается связать с климатическими или какими-то иными факторами. Возможно, их удастся связать с биологическими циклами простейших.

Возбудитель лепры (Mycobacterium leprae) — микобактерия, вызывающая болезнь, уже тысячи лет известную под названием проказа, имеет природный резервуар в сфагнуме мохового болота [Литвин В.Ю и др., 1995]. Больной же человек — это только усилитель природного резервуара.

Патогенные для людей эрвинии (E. carotovora), псевдомонады (Р. сераеае, P. fluorescens, P. putida, P. aeruginosa) одновременно являются фитопатогенами. Патогенные иерсинии, листерии, сальмонеллы постоянно присутствуют в почвах и растения. Последние инфицируют домашних животных и грызунов, которые становятся вторичными резервуарами этих возбудителей в окружении человека [Литвин В.Ю и др., 1995].

Водный резервуар. Вода, это та среда, в которой произошло зарождение жизни. Водный резервуар, видимо, необычайно богат неизвестными и патогенными для наземных животных микроорганизмами, имеющими уникальные механизмы адаптации в обеих средах.

Псевдотуберкулезный микроб (Yersinia pseudotuberculosis) существует в водном резервуаре в гидробионтах. Зоопланктон (дафнии, циклопы) и бентосные животные (кольчатые черви, моллюски, личинки насекомых) обеспечивают циркуляцию возбудителя псевдотуберкулеза в водной экосистеме и поддерживают его численность на более высоком уровне, чем в почве или в воде, откуда иерсинии быстро исчезают в отсутствие хозяев. Высшие водные растения способны инфицироваться иерсиниями через корневую систему и сохранять их в вегетативных органах [Бухарин О.В., Литвин В.Ю., 1997].

Патогенные микобактерии являются этиологическими агентами большого количества разнообразных болезней, называемых микобактериозами. Давно известно, что инфицирование ими возможно не только от человека (М. tuberculosis), но и от птиц (M. avium), и от крупно рогатого скота (M. bovis). Однако из какого резервуара инфицируются птицы и скот, не ясно. Частичный ответ на этот вопрос можно найти в работе P. M. Ермаковой и соавт. (1995). По их данным у личинок кровососущих комаров наблюдается трансфазовая передача атипичных микобактерий, а сами они являются хорошей средой для развития и сохранения микобактерий в природе. Поскольку личинки развиваются в водоемах, расположенных вблизи от животноводческих помещений и на пастбищах, то инфицированные личинки через воду могут попадать в организм животных и птиц. Полученные данные согласуются с сообщениями о выделении патогенных и атипичных микобактерий из проб воды, взятых из прудов, канав и луж, и используемой для поения крупно рогатого скота, а также из опилок, соломы и сена.

Холера. В России традиционно появление холеры связывают с «завозом» вибрионаэль тор из эндемичных по холере стран паломниками или туристами. Остаются «незамеченными» многочисленные, приходящиеся на вторую половину лета, сообщения об обнаружении холерного вибриона в водоемах российских регионов, которые, как правило, туристы не посещают и «паломники» из них дальше своих 6 соток не ездят. По мнению О. В. Бухарина, В. Ю. Литвина (1997), существующие научные данные позволяют рассматривать возбудитель холеры и ряд близкородственных вибрионов как природноочаговые сапронозные инфекции, первично связанные с естественными водными экосистемами. Вибрионы, обитая в воде, имеют биоценотические связи с водными организмами, в том числе и растениями. Показано, что водный гиацинт способствует размножению холерных вибрионов. Их концентрация в его стеблях и листьях была в 300 раз выше, чем в воде. А. С. Марамович и М. И. Наркевич (1993) считают водный гиацинт природным резервуаром холеры эль тор, обеспечивающим существование вибрионов в межэпидемические периоды и способствующим реализации водного пути передачи возбудителя. К аналогичным выводам пришли Islam и соавт. (1990) при исследовании другого водного растения — ряски. Они также выявили активное размножение и длительную (до 15 мес!) персистенцию некультивируемых вибрионов эль тор в культуре сине-зеленых водорослей, которые также признаются ими возможным резервуаром в межэпидемические периоды. Высокую концентрацию холерного вибриона могут поддерживать низшие ракообразные [Голубев, 1993] и зоопланктон [Islam et al., 1990]. Эти и другие данные позволили В. И. Пушкаревой и В. Ю. Литвину [Пушкарева В. И., Литвин В. Ю., 1994; Пушкарева В. И., 1994], выдвинуть гипотезу о клонально-селекционном механизме изменения бактерий в почвенных и водных сообществах, способном обеспечивать формирование эпидемически значимых вариантов возбудителей сапронозов в их природных резервуарах. Гипотеза весьма интересная, поэтому ее стоит привести подробно.

В процессе естественной циркуляции холерных вибрионов среди гидробионтов — хозяев возбудителя в водоемах, имеет место селекция токсигенных клонов и их накопление в бактериальной популяции при благоприятных условиях (активном пассировании через хозяев). Всего же у холерных вибрионов в водной экосистеме формируется, как минимум, две экологические ниши. Одна из них (непосредственно водная среда), наиболее характерна для авирулентных штаммов. Вторую нишу (сообщество водных организмов) населяет преимущественно вирулентная часть микробной популяции, устойчивая к перевариванию в организме гидробионтов — первичная функция токсигенности холерных вибрионов, возможно, как раз и состоит в защите бактериальной популяции, обитающей в водоемах, от хищничества простейших и других гидробионтов. Их объем относительно друг друга меняется. Например, при изменении численности хозяев или сдвигах в структуре водного сообщества. В разных условиях и в разные сезоны в водной популяции вибрионов могут доминировать то токсигенные, то атоксигенные клоны холерных вибрионов. Изменение уровня токсигенности всей популяции вибрионов во времени происходит за счет выхода в водную среду нарастающего числа токсигенных вибрионов из организма погибших инфузорий, где они накапливаются благодаря селективному преимуществу перед атоксигенными и слаботоксигенными вибрионами. Прогревание воды до температуры 20 °C и резкое увеличение трофности водоемов в июле — августе определяют пик численности холерных вибрионов, тесно сцепленный с пиком численности планктона. Интенсивно пассируясь среди гидробионтов, вибрионы окончательно выходят из покоящегося состояния (число бактериологически высеваемых культур максимально); численность и вирулентность водной популяции вибрионов резко возрастает, достигая эпидемически значимых показателей (рис. 38). Именно к этому периоду неизменно приурочен пик заболеваемости людей в очагах умеренных широт. Первичные и независимые случаи инфицирования холерой людей, связаны с водоемами, после чего распространение холеры может принять и вторичный (эстафетный) характер, в виде классической вспышки [Бухарин О. В., Литвин В. Ю., 1997].

Рис. 38. Сопряженность сезонных колебаний температуры воды, численности планктона и концентрации холерных вибрионов в водоемах умеренных широт.1. Температура воды оз. Огайо, США; 2. Численность (особи/литр) фито- и зоопланктона в водохранилище, Огайо; 3. Средняя частота (%проб) изоляции культур вибрионов эль тор из водоемов Поволжья, Россия, в 1970–1987 гг. [Бухарин О. В., Литвин В. Ю.,1997; по материалам разных авторов].

Техногенный резервуар. В урбоценозах возбудители инфекций занимают новые экологические ниши, часто не свойственные им в природных сообществах. О. В. Бухарин и В. Ю. Литвин (1997) выделяют несколько основных типов очагов, различающихся по условиям существования возбудителей, путям их циркуляции и закономерностям эпидемического появления инфекций.

Система водоснабжения кондиционированного воздуха, вентиляции, охлаждения вод, где существование возбудителей связано с водной средой, а инфицирование людей осуществляется водным или аэрозольным путем (легионеллез, ряд кишечных инфекций, псевдомонозы, микозы и др.).

Системы тепличных хозяйств, централизованного хранения и переработки продуктов общественного питания, где патогенные микроорганизмы могут накапливаться как в самих продуктах, так и на оборудовании или различных поверхностях, обуславливая инфицирование людей алиментарным путем (иерсиниозы, листериоз, кишечные инфекции и др.).

Системы медицинского обслуживания: стационары, родильные дома, амбулатории, в которых, помимо двух предыдущих каналов циркуляции возбудителей, создаются дополнительные условия для инфицирования людей, связанные с хирургическими и инвазивными процедурами, существованием бактерий в растворах и т. п. (стафилококковая и синегнойная инфекция, оппортунистические инфекции, гепатит В, ВИЧ и др.).

Системы замкнутого жизнеобеспечения человека: подводные лодки, бункеры ракетных установок, космические корабли и другие объекты, в которых создаются условия для длительной, самостоятельной циркуляции патогенных микроорганизмов.

Разумеется, техногенный резервуар черпает возбудителей инфекций из природных резервуаров. Однако люди, проживающие в больших городах, фактически имеют дело только с техногенными очагами инфекций, играющими роль усилителей природных резервуаров [Бухарин О.В., Литвин В.Ю., 1997].

Насколько сложна и опасна взаимосвязь между ними, можно увидеть на примере легионелл.

Легионеллы (Legionellapneumophila) и легионелло-подобные амебные патогены (Legionella-likeamebalpathogens— LLAP). Наиболее часто встречаются в природных водоемах, населенных водорослями. Эксперименты выявили сателитный рост легионелл за счет продуктов метаболизма водорослей Fischerella sp., причем динамика размножения легионелл часто коррелировала с активностью фотосинтеза растений. Описано активное размножение легионеллл в биопленках водорослей в системах охлаждения воды [Литвин В. Ю. и др., 1996].

Механизм их поддержания в природных экосистемах, видимо, в общих чертах сходен с таковым для холерных вибрионов. В одной амебе может находиться более 1000 микробных клеток. Их контакт с человеком осуществляется, как правило, благодаря водоемам с водой, используемой в системах кондиционирования воздуха рециркуляционного типа. Механизм передачи — аспираторный. Большинство вспышек связано с замкнутыми системами охлаждения воды и технологическими циклами, при функционировании которых образуется высокодисперстный аэрозоль, содержащий легионеллы [Коротяев А. И., Бабичев С. А., 1998].

Рис. 39. Легионелла-подобный патоген в цитоплазме амебы. Трансмисионная электронная микрография Sarcobium lyticum в цитоплазме амебы Acanthamoeba castellanii [Adenike A. et al., 1996]

В отличие от легионелл, легионелло-подобные агенты не культивируются на искусственных питательных средах. Единственной средой, в которой их можно культивировать, являются сами амебы. По этой причине их роль в развитии пневмоний длительное время недооценивалась. Первый легионелло-подобный амебный микроорганизм (Sarcobium lyticum), был найден в амебе Acanthamoeba castellanii в 1954 г., т. е. за 23 года до того как Дж Мак-Дейд и С. Шепард выделили из легочной ткани умерших людей L. pneumophilla (рис. 39). Однако их участие в развитии пневмоний у людей обнаружено значительно позже — в конце 1980-х гг. До сих пор эта группа микроорганизмов неклассифицирована, хотя филогенетический анализ показал формирование LLAP отдельного кластера среди других членов семейства Legionellaceae (табл. 14).

А. Adenike и соавт. (1996), считают, что их роль в развитии пневмоний, особенно у детей, большая, чем у L. pneumophilla. Легионелла-подобные агенты преподнесли своеобразный урок современному здравоохранению. Ведь даже открытие L. pneumophilla в 1977 г. было неожиданностью для специалистов. В те годы считались уже найденными и описанными все патогенные для людей бактерии. Однако оказалось, что в матрешке есть еще одна, а в ней еще и т. д. И каждую находили при каком-то методическом скачке в выделении и культивировании патогенов. До сих пор, приблизительно в 50 % случаев пневмоний у детей, выявляемых в США, не удается установить их этиологию [Garibaldi R., 1985]. Видимо LLAP составляют только верхушку айсберга некультивируемых на питательных средах бактериальных патогенов различных семейств и родов, обитающих в природных экосистемах и урбоценозах.

Таблица 14

Источники легионелло-подобных амебных патогенов

Штамм | Хозяин | Температура (С) | Источник | Год

S. lyticum | АР | 35 | Почвенный изолят | 1954

LLAP-1 | АР | 30 | Передвижная емкость для колодезной воды | 1981

LLAP-2 | АР | 35 | В смыве выпота со стены гаражной ямы | 1986

LLAP-3 | API | 35 | Слюна больного пневмонией | 1986

LLAP-4 | АР | 30 | Больничный вращающийся душ | 1986

LLAP-5 | АР | 30 | Спрей для ухода за домашними растениями | 1988

LLAP-6 | АР | 35 | Заводская башня с растворителем | 1988

LLAP-7 | АР | 35 | Минеральный источник в отеле | 1991

LLAP-8 | HV | 35 | Больничный душ | 1990

LLAP-9 | АР | 35 | Устройство для охлаждения воды | 1992

LLAP-10 | АР | 35 | Корабельная система кондиционирования воздуха | 1994

LLAP-11 | АР | 30 | Заводская башня для охлаждения воды | 1993

LLAP-12 | АР | 30 | То же | 1994

Примечание: АР — A. polyphaga; API — изолят получен после совместного культивирования с A. polyphaga; HV — H. vermiformis [Adenike A. et al., 1996].

Наземный резервуар. В наземном резервуаре возбудители отдельных инфекций, чувствительные к ним хозяева, переносчики возбудителей инфекций и носители этих инфекций, настолько тесно связаны между собой, что их можно условно объединять в системы. Основным системообразующим фактором наземных резервуаров, является облигатный характер паразитизма населяющих их микроорганизмов. Т. е. возбудитель инфекционной болезни на любой стадии популяционного цикла, должен быть связан со своими хозяевами, переносчиками или носителями, и единственной средой его обитания является чей-то организм. Если исходить из того, что количество таких организмов в данной экосистеме для конкретного микроорганизма конечно, и всегда меньше количества составляющих эту экосистему живых существ, то образующаяся между ними связь носит неслучайный, устойчивый характер, т. е. она является системообразующий.

О. В. Бухарин и В. Ю. Литвин (1997) классифицируют такие паразитарные системы на двучленные («возбудитель — носитель») и трехчленные («возбудитель — переносчик — носитель»). Первые характерны для нетрансмиссивных путей циркуляции возбудителя в наземных экосистемах (ВИЧ, гепатит В), вторые — для трансмиссивных (арбовирусы, лейшмании). Если паразит имеет двух хозяев в наземной экосистеме — теплокровного (носителя) и членистоного (переносчика), его популяция в любой момент представлена еще двумя частями — гостальной и векторной.

Трехчленная система. Гостальная и векторная популяции микроорганизма, как правило, образуют региональные эпизоотические комплексы (системы) «переносчик — носитель». Эти комплексы играют важную роль в распространении возбудителя инфекции среди собственной популяции и в его передаче хозяевам, обитающим в соседних регионах, или менее обычным и случайным хозяевам, таким как хищники или человек. Возбудитель циркулирует за счет сложных эпизоотических (усиливающих) и энзоотических (поддерживающих) циклов передачи, в которых участвуют определенные виды носителей и паразитирующие на них артроподы.

Считается, что в таких системах носителями становятся устойчивые популяции животных, находящиеся в контакте с переносчиками — они служат источниками инфицированной крови, которой питаются переносчики. Однако известно, что высоковирулентные микроорганизмы накапливаются в высоковосприимчивых организмах [Беляков В.Д. и др., 1987]. Тогда каким же образом среди них поддерживается вирулентность у возбудителя инфекции? Видимо, это связано с тем, что мелкие грызуны, как правило, очень гетерогенны по чувствительности к возбудителям инфекций, циркулирующим в природных резервуарах. А так как они обладают относительно высокой скоростью воспроизводства, то обеспечивается частое введение в популяцию неиммунных особей. Цикл отбора резистентных носителей повторяется, но одновременно поддерживается вирулентность возбудителя. Повторение таких циклов для возбудителей, использующих первую стратегию паразитизма, не бесконечно. Постепенно соотношение между резистентными и чувствительными особями, а также высоковирулентными и маловирулентными штаммами, станет не в пользу высоковирулентных штаммов.

В целом, эпизоотии происходят наиболее часто в тех местах, где имеется множество популяций и видов эпизоотических хозяев, живущих при относительно высокой плотности в различных и высоко неоднородных местах обитания. Виды хозяев, которые эффективно передают переносчикам возбудителей этих эпизоотии, рассматриваются как компетентные резервуары [Gege К. et al., 1995]. Наибольший риск для человека соприкоснуться с векторной частью такой системы возникает тогда, когда в результате эпизоотии в нее вовлекаются: 1) живущие рядом с ним синантропные грызуны и обитающие на них блохи (чума); 2) размножившиеся в местах обитания человека кровососущие насекомые (клещи, москиты, слепни), инфицированные из эпизоотического очага инфекции (желтая лихорадка, болезнь Лайма, пятнистая лихорадка Скалистых гор, моноцитарный эрлихоз, лихорадка Денге, Конго-Крымская лихорадка и др.).

Двучленная система. В такой системе человек может оказаться единственным носителем паразитического микроорганизма (такие антропонозы как ВИЧ, гепатит В, грипп, коклюш и др.) и его случайной жертвой (зооантропонозы: бешенство, лихорадка Эбола, оспа обезьян и др.).

При рассмотрении таких систем, не всегда можно определить четкую грань между наземным и другими резервуарами, между двучленными и трехчленными паразитарными системами. Человечество уже стало одним глобальным техногенным природным резервуаром ВИЧ и сывороточных гепатитов, в котором шприцевал игла, гемотрансфузии и трансплантации, заменяют переносчиков-артроподов в трехчленных системах. Кроме того, природные резервуары некоторых опасных возбудителей инфекций, неизвестны (например, лихорадки Эбола, сывороточных гепатитов и др.).

* * *

Природный резервуар возбудителя инфекционной болезни — это сложное и трудно познаваемое природное явление. Определение природного резервуара возбудителя инфекционной болезни целесообразно осуществлять путем исключения промежуточных резервуаров из цепочек распространения возбудителя (трофических, эпидемических, эпизоотических) до резервуаров, без которых существование возбудителя инфекционной болезни станет невозможно. Условно можно выделить четыре типа природных резервуаров возбудителей инфекций: почвенный, водный, техногенный и наземный. В первых трех резервуарах возбудители существуют в условиях колебаний разнообразных факторов внешней среды и возможности их резкой смены при переходе из одного резервуара в другой. Отсюда общая черта у входящих в них микроорганизмов — существование в «некультивируемом состоянии», а также высокая экологическая пластичность и способность сохранять свою жизнеспособность в широком диапазоне различных абиотических факторов (влажность, температура, органический состав, рН и др.). Клонально-селекционный механизм изменения бактерий в почвенных и водных сообществах, способен постоянно обеспечивать формирование эпидемически значимых вариантов возбудителей сапронозов (чумы, сибирской язвы, туберкулеза, псевдотуберкулеза, холеры, легионеллеза и др.). Облигатные возбудители инфекций, входящие в наземные резервуары, образуют сложные паразитарные системы, включающие чувствительных к ним хозяев, а так же носителей и переносчиков, способных неограниченно долго поддерживать их вирулентность и эпидемическую значимость. Природные резервуары устойчивы. Это достигается благодаря их эшелонированности, способности к кумуляции хозяев и переносчиков паразитических видов, наличия хозяев, выполняющих функцию усилителя, способности к смещению в другие экологические ниши.

 

Глава 2.2. Как возникают «новые» инфекционные болезни?

Экологические изменения. Изменения климата. Изменения человеческой демографии и поведения людей. Международный туризм и коммерция. Технологии и индустрии. Опасные эксперименты. Пищевые технологии. Улучшение диагностики. Микробные адаптации и изменения. Разрушение общественного здравоохранения и недостаточное развитие его инфраструктуры.

«Новыми» называются инфекционные болезни, недавно возникшие в популяциях людей либо существовавшие там ранее, но количество их случаев начало вдруг быстро расти, либо они распространились в новом для них географическом регионе (табл. 15).

Таблица 15

Примеры недавно появившихся инфекций [7]

Инфекция или агент | Факторы, необходимые для их возникновения

Вирусные

Аргентинская и боливийская геморрагические лихорадки | Изменения в сельском хозяйстве, способствующие увеличению численности грызунов

Бычья спонгиформная энцефалопатия | Изменения в питании животных

Лихорадка Денге | Занос, миграция, урбанизация

Лихорадки Эбола и Марбург | Неизвестны, в Европу и США были занесены с обезьянами

Хантавирусы | Изменения в окружающей среде, увеличивающие контакты людей с природными резервуарами возбудителя (популяции грызунов)

Гепатиты В и С | Переливание крови, трансплантация органов, половое инфицирование, инъекции, вертикальное распространение от инфицированных матерей к детям

ВИЧ | Миграция в города и туризм, сексуальные контакты, вертикальная передача от инфицированных матерей к детям, контаминация через медицинские инструменты (включая внутривенное введение лекарств), переливание крови, трансплантация органов

HTLV | Контаминированные медицинские инструменты, другое

Пандемический грипп | Возможно, сельскохозяйственное разведение уток и свиней, что облегчает пересортировку генов птичьих вирусов и вирусов млекопитающих

Лихорадка Ласса | Урбанизация, способствующая увеличению численности грызунов — природных резервуаров возбудителя; увеличение экспозиции людей (обычно в домах)

Лихорадка долины Рифт | Строительство дамб, развитие сельскохозяйственного производства, ирригация; возможно, изменения в патогенности и вирулентности вируса

Желтая лихорадка в «новых» регионах | Формирование благоприятных условий для москитов — переносчиков возбудителя заболевания

Бактериальные

Бразильская пурпурная лихорадка (Haemophilus influenzae, биотип aegyptius) | Вероятно, появился новый штамм

Холера | Недавние эпидемии в Южной Америке вызваны возбудителем, вероятно, завезенным из Азии с грузом. Его распространению способствовало уменьшение хлорирования воды. Новый штамм возбудителя (тип 0139) был разнесен из Азии путешественниками (т. е. так же как в прошлом распространялась классическая холера)

Helicobacter pylori | Вероятно, уже давно широко распространен, но не был распознан (ассоциировался с другими гастроинтестинальными болезнями)

Гемолитический уремический синдром (Escherichia coli 0157:Н7) | Массовые пищевые технологии, способствующие контаминации мяса

Legionella (легионеллезные болезни) | Охлаждающие и водопроводные системы (микроорганизм растет в биопленках, которые формируются в емкостях со стоячей водой)

Боррелиоз Лайма (Borrelia burgdorferi) | Преобразования природной среды вокруг населенных пунктов, способствующие распространению клещей (носителей заболевания) и оленей (его вторичных резервуаров)

Стрептококки группы А (инвазивные, некротизирующие) | Неизвестны

Синдром токсического шока (Staphylococcus aureus) | Ультраабсорбирующие тампоны

Паразитические

Cryptosporidium и другие, распространяемые с водой патогены | Загрязнение поверхностных вод, плохая очистка воды

Малярия (в «новых» регионах) | Путешествия и миграция

Schistosomiasis | Строительство дамб

S. Morse (1995) считает, что возникновение новой инфекционной болезни происходит в два этапа:

1) агент интродуцируется в новую популяцию хозяина;

2) закрепляется в ней и распространяется дальше в популяции нового хозяина.

Факторы, обеспечивающие один или оба этих этапа, стимулируют возникновение новой инфекции. По мнению этого же исследователя, большинство таких инфекций как, впрочем, и антибиотико-резистентных штаммов известных бактериальных патогенов, обычно возникают в одном географическом регионе, а затем распространяется в другие.

Большинство появившихся за последние годы инфекционных болезней вызваны патогенами, уже существовавшими в окружающей человека среде. Они получили преимущества перед другими паразитическими видами в результате изменения природных условий и образования нового механизма проникновения в популяции новых хозяев (только в очень редких случаях может возникнуть новый вариант микроорганизма, вызывающий новую инфекцию — см. «Микробные адаптация и изменения»).

В табл. 16 обобщены основные факторы, ответственные за появление «новых» инфекционных болезней [Morse S., 1995]. Эта классификация, как и любая другая, произвольна, но, тем не менее, она отражает те основные процессы, которые находятся в основе возникновения новых инфекций у людей.

Таблица 16

Факторы, способствующие появлению «новых» инфекционных болезней у людей [8]

 Факторы | Примеры специфических факторов | Примеры болезней

Экологические и климатические изменения | Сельское хозяйство; дамбы; изменения водных экосистем; наводнения; засуха; голод | Шистозомиаз (дамбы), лихорадка долины Рифт (дамбы, ирригация), аргентинская геморрагическая лихорадка (сельское хозяйство), хантавирусный легочный синдром (Юго-Восточная часть США, с 1993 г.; аномалии климата)

Демография и поведение людей | Социальные факторы: рост численности популяций и миграция (перемещение из сельских районов в города); войны или гражданские конфликты; упадок городов; сексуальное поведение; внутривенное введение лекарств; использование высокоплотного обслуживания (общественное питание и др.) | Проникновение ВИЧ; распространение лихорадки Денге; распространение ВИЧ и других заболеваний, инфицирование возбудителями которых осуществляется половым путем

Международный туризм и коммерция | Перемещение по всему миру товаров и людей; воздушный туризм | Малярия «аэропортов»; распространение москитов; хантавирусы, ввоз холеры в Южную Америку; распространение штамма V. cholerae 0139

Технология и индустрия | Глобализация продовольственного снабжения; изменения в приготовлении и упаковке продуктов питания; трансплантация органов и тканей; использование лекарств, вызывающих иммуносупрессию; широкое распространение антибиотиков | Гемолитический уремический синдром (контаминация E. coli мяса гамбургеров); бычья спондиформная энцефалопатия; трансфузионные гепатиты (В и С); оппортунистические инфекции у иммуносупрессированных пациентов; болезнь Creutzfeldt-Jakob у людей, вызванная введением контаминированного гормона роста

Микробная адаптация и изменения | Микробная эволюция в ответ на селективное давление окружающей среды | Антибиотико-резистентные бактерии, антигенный «дрейф» вируса гриппа

Разрушение общественного здравоохранения | Сокращение профилактических программ; неадекватные санитария и контроль за переносчиками | Возвращение туберкулеза в США; холера в лагерях беженцев; возвращение дифтерии в бывшем Советском Союзе

Возвращение возбудителей «старых» инфекционных болезней может быть результатом ошибок, допущенных в мерах по охране здоровья людей; изменениями, произошедшими в поведении людей; изменениями в обработке пищи и в привычках питания; изменениями во взаимодействии людей с окружающей средой [Lederberg J. et al., 1992].

Конечно, большинство инфекционных болезней у людей возникают из-за комбинации этих факторов. Далее мы рассмотрим каждый из них в отношении тех инфекционных болезней, в распространении которых в человеческих популяциях один из этих факторов играет ведущую роль.

Экологические изменения. Экологические взаимодействия могут быть сложными, ряд факторов часто взаимодействуют вместе или в какой-то последовательности друг за другом. Но они являются наиболее частыми из идентифицированных факторов, способствующих появлению той или иной инфекционной болезни. Особенно часто их отмечают при сопровождающихся большим количеством летальных исходах вспышках ранее нераспознанных инфекций, происходящих из наземного резервуара. Экологические факторы обычно ускоряют появление инфекционной болезни путем создания контакта людей с естественным резервуаром или хозяином инфекции. Последний до наступления эпидемии, может быть неизвестен [Morse S., 1995].

Формирование нового наземного резервуара может осуществляться деятельностью человека в течение столетия и более. Причем современники не способны представить себе отдаленные экологические последствия своих действий. Для их потомков инфекционная болезнь, проникшая в человеческое общество, становится неожиданностью, и они ее называют «новой». Ниже мы приведем пример необычно растянутой во времени «петли обратной связи» для событий, приведших к распространению болезни Лайма в США.

Возникновение болезни Лайма. В начале 1800-х гг. восточные районы США оказались фактически голыми, когда для развития сельского хозяйства были расчищены огромные пространства земли. С уничтожением лесов значительно уменьшилась популяция оленей. Однако в середине 1800-х гг. сельское хозяйство США начало быстро смещаться на запад к Грейт-Плейз (Большие равнины) и фермы были заброшены, в результате этого процесса огромные территории востока США вскоре снова покрылись лесами. В отличие от сравнительно открытого первичного леса, этот новый лесной массив представлял собой мелколесье, и в нем отсутствовало достаточное количество хищников, чтобы регулировать популяции оленей. Олени начали размножаться. Позже в этих лесных и сельских местностях начали останавливаться и жить люди. Данная тенденция продолжается и в настоящее время. Создавшееся в результате соседство людей, мышей, оленей и клещей открыло путь для распространения спирохеты, вызывающей болезнь Лайма, которая передается через укус клещей Ixodes. В настоящее время болезнь Лайма является в США наиболее распространенной болезнью, распространяемой переносчиками [Lederberg J. et al., 1992]. Так нынешнее поколение американцев отвечает перед природой за грехи своих праппрадедов.

Сельскохозяйственное развитие является одним из наиболее общих подходов к изменению людьми среды своего обитания.

Возникновение корейской геморрагической лихорадки. Вирус Хан-таан, ставший причиной почти 100 тыс. ежегодных случаев корейской геморрагической лихорадки в Китае, существует в Азии в течение тысячелетий. Вирус вызывает естественную инфекцию у полевой мыши Apodemus agrarius. Грызун процветает на рисовых полях, люди контактируют с больными грызунами и инфицируются во время сборки риса, т. е. эта болезнь — неизбежное следствие сельскохозяйственного развития, меняющего среду обитания людей [Morse S., 1995].

Возникновение аргентинской геморрагической лихорадки. Возбудитель этой болезни исторически никак не связан с вирусом Хантаан. Переориентация полей в Южной Америке на выращивание маиса, одновременно стимулировала размножение грызуна, который был естественным хозяином этого вируса. Случаи инфицирования людей нарастали пропорционально площади, занимаемой под выращивание маиса [Johnson К., 1993].

Большим сюрпризом для эпидемиологов стало обнаружение доказательств сельскохозяйственного происхождения пандемий гриппа (подробнее см. «микробная адаптация»).

Важную роль в появлении «новых» и возвращении побежденных инфекций, играют переносчики. Как это не покажется необычным, но в конце XX столетия их роль в возникновении вспышек и эпидемий забытых инфекций, по сравнению с первой половиной столетия, значительно повысилась. И, видимо, для этого есть серьезные причины (рис. 40).

Рис. 40. Возвращение комара Aedes aegypti. Географическое распределение переносчика желтой лихорадки и лихорадки Дэнге — комара Aedes aegypti в Южной Америке в 1930-х гг., 1970-м и 1998-м гг. [Gubler D., 1998]. К сожалению, это опять пример необычно растянутой во времени «петли обратной связи». Уменьшение ареала переносчика обеих лихорадок в средине столетия, было связано не только с мерами, предпринятыми для борьбы с ним, но и с глобальным похолоданием 1940–1970 гг. (см. «Изменения климата»). Однако о похолодании стало известно только в конце 1980-х гг., уменьшение же популяций переносчиков современниками субъективно воспринималось как их «победа над врагом». «Возвращающиеся» москиты, как правило, резистентны к инсектицидам.

По мнению D. Gubler (1998) они следующие: резкое повышение устойчивости артроподов к действию инсектицидов; развитие лекарственной устойчивости у паразитов, переносимых артроподами; свертывание программ по борьбе с переносчиками; демографические и социальные изменения в окружающей среде.

Среди последних S. Morse (1995) выделяет водный фактор. Распространение москитов часто стимулирует расширение площадей водоемов со стоячей водой. Имеются многочисленные описания случаев переноса инфекционных болезней носителями, цикл размножения которых осуществляется с участием водной среды. Это вода у дамб, в системах ирригации, или хранящаяся питьевая вода для больших городов. Случаи японского энцефалита у людей исчисляются в Азии почти 30 тыс. заболевших ежегодно, из которых приблизительно 7 тыс. умирают. Количество случаев болезни находится в прямой зависимости от затапливаемых площадей для выращивания риса. Вспышки лихорадки долины Рифт в некоторых регионах Африки связаны со строительством дамб и периодами сильных ливней. Вспышка лихорадки долины Рифт, произошедшая в 1987 г. в Мавритании, имела место именно в деревнях, расположенных около дамб на реке Сенегал. Аналогичный эффект от мелиорации задокументирован и в отношении других инфекций, имеющих зависящих от воды хозяев, например, таких как шистосоматоз.

В табл. 17 приведены факторы внешней среды, способствующие повышению роли переносчиков в распространении возбудителей инфекционных болезней.

Таблица 17

Изменения внешней среды, приводящие к активизации переносчиков инфекционных болезней [9]

 Урбанизация | Уничтожение лесов | Сельскохозяйственная практика

Лихорадка Денге | Лоаоз | Малярия

Малярия | Онхоциркоз | Японский энцефалит

Желтая лихорадка | Малярия | Энцефалит Сан Луи

Чикунгунья | Лейшманиоз | Восточно-Нильская лихорадка

Эпидемические полиартриты | Желтая лихорадка | Оропуш

Восточно-Нильская лихорадка | Киасанурская лесная лихорадка | Восточный лошадиный энцефалит

Энцефалит Сан Луи | Энцефалит Ла Кросс | Венесуэльский энцефалит лошадей

Болезнь Лайма | Восточный лошадиный энцефалит |

Эрлихиоз | Энцефалит Сан Луи |

Чума | Болезнь Лайма |

Изменения климата. Мировой климат, хотя и чрезвычайно изменчивый в масштабах нескольких десятилетий, в целом, за последние 100 лет, стал теплее. Неуклонное повышение температуры было нарушено кратковременным похолоданием в 1940—1970-е гг., после которого потепление возобновилось, не обнаруживая уже никакого отступления. Все разработанные климатические модели предсказывают, что в ближайшие десятилетия потепление значительно усилиться [Джоунс Ф., Уигли Т., 1990]. Кроме того, крупные города представляют собой самостоятельные «острова тепла», населенные сотнями миллионов людей. Их укрупнение неизбежно вызовет рост случаев инфекций, возбудители которых распространяются переносчиками и водой, а также изменение границ регионов, в которых эти инфекции обычно имеют место (рис. 41).

Рис. 41. Прогнозы глобального потепления. Диапазон величин глобального потепления, предсказываемый различными компьютерными моделями (выделена межпунктирными линиями), примерно соответствует тому, что дают архивные данные. Все модели говорят о том, что в ближайшие десятилетия потепление значительно усилится [Джоунс Ф.Д., Уигли Т.Л., 1990].

Перечень инфекционных болезней, на распространении которых скажется глобальное потепление, приведен в табл. 18.

Таблица 18

Инфекционные болезни, распространение которых будет увеличиваться при потеплении климата [10]

 Болезнь | Популяция риска, млн | Распространенность инфекции сегодня, млн | Географический регион | Возможность климатического воздействия

Малярия | 2100 | 270 | Тропики, субтропики | Очень возможно

Шистосомиаз | 600 | 200 | То же | То же

Африканский трипаносомоз | 50 | 25000 новых случаев за год | Тропическая Африка | Возможно

Лейшманиоз | 350 | 12 млн инфицированных + 400000 новых случаев за год | Азия, Южная Европа, Африка, Северная Америка | Неизвестно

Дранкулез | 63 | 1 | Тропики (Африка, Азия) | Невозможно

Арбовирусные инфекции, Денге | — | — | Тропики, субтропики | Очень возможно

Желтая лихорадка | — | — | Африка, Латинская Америка | Возможно

Японский энцефалит | — | — | Восточная и Юго-Восточная Азия | То же

Другие арбовирусные болезни | — | — | Тропические температурные зоны | То же

Холера | — | — | Глобальное распространение морскими течениями | Очень возможно

Разумеется, перечень далеко не полный. Ниже мы остановимся на особенностях климатического воздействия на отдельные инфекции.

Малярия. Возвращение малярии было замечено еще в 1973 г. Тогда же было обнаружено более 50 видов комаров, устойчивых к инсектицидам, используемым для борьбы с ними после 1947 г. Позже выяснилось, что во многих регионах, где малярия считалась почти уничтоженной, болезнь как бы очнулась и уровень заболеваемости превысил исходный [Gilles H., 1993]. Малярия обычно поддерживается в регионах, где зимняя температурная изотерма не опускается ниже 16 °C. Температура и влажность являются важными факторами распространения паразита и управляют продолжительностью его внешнего инкубационного периода (ВИП), т. е. развитием спорогоний. Наиболее оптимальной для ВИП малярии является температура в диапазоне от 20–27 °C. Ниже 16 °C и выше 30 °C спорогония прекращается [Шувалова Е.П., 1973]. Вспышка малярии, связанная с локальными климатическими изменениями, наблюдалась в Руанде в 1987 г. Тогда высокая температура и проливные дожди привели к экспоненциальному распространению малярии на горные популяции людей, ранее никогда с ней не сталкивавшихся [Loevinsohn M., 1994].

Лихорадка Денге. Комары-переносчики возбудителя лихорадки Денге и их личинки не могут существовать в холодной воде, поэтому болезнь распространена между 30° северной широты и 20° южной. Глобальное повышение температуры способно сместить ареал переносчиков и, соответственно, природный очаг возбудителя лихорадки Денге в более высокие широты. Кроме того, обнаружена прямая связь между температурой и количеством укусов комаров, а также скоростью их инфицирования. Например, ВИП для вируса Денге II типа составляет 12 сут. при температуре 30 °C, и только 7 сут. при температуре 32 °C [Watts D. et al., 1987]. Сокращение инкубационного периода на 5 суток увеличивает трехкратно трансмиссионную способность москита, т. е. для распространения лихорадки Денге при данной температуре даже не требуется увеличения количества переносчиков.

Хантавирусный пульмонарный синдром. Вспышка произошла в юго-восточных Соединенных Штатах в 1993 г. Вероятно, в этом регионе вирус длительно поддерживался в популяциях мышей. Необычно умеренная зима и влажная весна способствовали увеличению численности грызунов весной и летом. Тем самым были созданы условия для контакта людей с инфицированными грызунами, а затем и с вирусом. Те же причины могут быть ответственны за вспышки хантавирусной инфекции примерно в это же время в Европе [Rollin P. et al., 1993].

Арбовирусные энцефалиты. Арбовирусы разносятся комарами. Эпидемии арбовирусных энцефалитов обычно возникают южнее июньской изотермы 20 °C, но во влажные годы они могут продвигаться на север [Shope R., 1980]. На Северо-Американском континенте вспышки среди людей энцефалита Сан-Луи совпадают с периодами, когда дневная температура превышает 30 °C, как, например, это имело место в США (Калифорния) в 1984 г. Повышение температуры резко активизирует переносчиков арбовирусов (рис. 42).

Рис. 42. Влияние температуры на скорость переноса комарами арбовирусов. Скорость трансмиссии выражается через процент укусов комаров Culex tarsalis, которые привели к передаче арбовируса. WEE — восточный энцефалит лошадей; SLE — энцефалит Сан Луи [Reeves et al., 1994].

Холера. За последнее столетие средняя температура морской поверхности возросла на 0,7 °C, что привело к размножению фитопланктона и интенсивному цветению водорослей практически во всем мире. В близи крупных городов эта ситуация усугубляется большим количеством сбросов стоков, содержащих питательные вещества, стимулирующие рост водорослей [Patz J. et al., 1996]. Рассматривая в предыдущем разделе природный резервуар холерного вибриона, мы отметили то обстоятельство, что его высокую концентрацию могут поддерживать низшие ракообразные [Голубев Б. П., 1993] и зоопланктон [Islam M. et al., 1990]. Для зоопланктона водоросли являются пищей. Это способствует формированию множества прибрежных очагов холеры во всем мире и уже получены первые экспериментальные подтверждения того, что организмы, живущие в морской среде, являются естественными резервуарами холерного вибриона. Так A. Huq и соавт. (1990), используя флюоресцирующие антитела, обнаружили V.cholerae в оболочках и экзоскелетах морских организмов, которые им затем удалось перевести в культивируемое состояние при оптимальной рН, температуре и питательной среде [Epstein P. et al., 1993]. Следовательно, крупномасштабное воздействие потепления климата на океанические течения, способно привести к увеличению организмов-резервуаров V. cholerae и спровоцировать глобальную вспышку холеры (см. «Международный туризм и коммерция»).

Изменения человеческой демографии и поведение людей. Перемещения населения, вызванные войнами и катастрофами, часто являются важными факторами в возникновении инфекционных болезней. Сложившиеся во многих частях мира экономические условия, вынуждают рабочую силу перемещаться из сельских регионов в города. По оценкам ООН, в результате таких действий до 65 % населения мира к 2000 г. будут жить в городах. Урбанизация позволяет инфекции, возникшей в изолированных сельских районах (которая могла бы остаться неизвестной и иметь ограниченное распространение), проникнуть в большие человеческие популяции городов. Попав в город, возбудитель одновременно приобретает возможность распространяться не только среди его населения, но и дальше, междугородным транспортом по шоссейным дорогам и самолетами [Morse S., 1995]. В качестве примера рассмотрим причины распространения вируса Денге в городах Юго-Восточной Азии.

Лихорадка Денге. Распространению вируса Денге в азиатских городах способствует быстрое увеличение числа открытых контейнеров на улицах и превышение численности населения над возможностями городской инфраструктуры. Как элемент городской среды, заполненная дождем тара и пустые пластиковые бутылки являются благоприятной средой для размножения москитов. «Москитный бум» дополняется высокой плотностью человеческой популяции. В этой ситуации увеличивается риск передачи возбудителя от больных людей здоровым [Morse S., 1995].

Вторжение в чужие экосистемы. Проникновение возбудителей новых инфекций в человеческую цивилизацию может быть вызвано вторжением людей в тропические леса. Среди них возбудители СПИДа, геморрагических лихорадок, оспы обезьян и др. Контакты с обитателями тропических лесов ведут к обмену патогенами по самым различным путям передачи. В обмен могут включаться переносчики-артроподы, вода, охотники за дикими животными. Например, габонская вспышка лихорадки Эбола в 1996 г., была связана с употреблением в пищу шимпанзе, которых местные охотники нашли мертвыми. Имели место случаи, когда во время лабораторных исследований случайно происходила экспозиция людей такими агентами как малярийные паразиты, вирус иммунодефицита обезьян и др. [Escalante A.A. et al., 1998].

Очень большую опасность представляет и обратный процесс — инфицирование от людей диких животных, особенно приматов. Тем самым среди близкородственных видов формируются вторичные природные очаги инфекций, которые среди людей считаются уничтоженными или контролируемыми (например, малярия, полиомиелит, туберкулез, проказа; табл. 19).

Таблица 19

Пути обмена патогенами между людьми и приматами [11]

 Пути обмена | Патоген | Направление обмена

Укус животного | Герпес В, оспа обезьян | От обезьян к людям

Фекально-оральный | Полиовирус | От людей к обезьянам

То же | От шимпанзе к шимпанзе |

Охота, приготовление и поедание пищи | Вирус лихорадки Эбола | От обезьян к людям

Назальные секреты | Лепра | Между обезьянами

Воздушно-капельный | Туберкулез | От людей к обезьянам

Трансмиссивный | Малярия | Оба направления

Филярия | То же |

Водный | Дранкунлиаз | От людей к обезьянам

Шистосоматоз | От обезьян к людям |

Ксенотрансплантация | SV40 | От обезьян к людям

Биологический терроризм и диверсии. Это уже давно существующая практика человеческих отношений. Кому первому пришло в голову мысль преднамеренно инфицировать возбудителями опасных болезней людей и скот, сказать трудно, но древние книги и хроники полны упоминаний об этом. Да и Господь не пренебрегает использованием биологических агентов в своих целях. Например, в Ветхом завете можно прочитать: «И наведу на вас мстительный меч… и пошлю на вас язву, и преданы будете в руки врага» (Левит, 26, стих 25) или «Посещу живущих на земле Египетской, как Я посетил Иерусалим, мечем, голодом и моровою язвою» (Иеремия, 44, стих 13). Особенности возникновения террористических вспышек и эпидемий инфекционных болезней, мы рассмотрим в специально посвященной этой проблеме подглаве 2.3.

Другие известные примеры влияния человеческого поведения на распространение инфекционных болезней — это половая активность и внутривенное введение наркотиков.

Международный туризм и коммерция. И в еще прошлом возбудители инфекций, ранее вызывавших болезни географически изолированных популяциях людей, могли быть перенесены путешественниками, торговцами или во время военных походов. Но в XX столетии миграция людей резко ускорилась. В последние годы возможности для переноса инфекций на большие расстояния стали значительно более разнообразными и многочисленными, что отражает увеличивающиеся объёмы, скорость и возможности перемещения по всему миру. Однако появление инфицированного человека в чужой для него стране, еще не означает укоренения там его болезни. Ниже мы приведем условия, показывающие, каким образом миграция приводит к появлению новых болезней в регионах (рис. 43).

Рис. 43. Рост количества авиапассажиров в мире начиная с 1950-го года. Глобальные перевозки туристов, млн. в год [Altekruse S. et al., 1997].

Для того чтобы болезнь укоренилась в регионе посредством миграции, человек должен нести патоген, который может быть в принципе перенесен другим лицам (сразу или нет; прямо или косвенно). При этом сам возбудитель инфекционной болезни может ничем себя не проявлять (длительный инкубационный период болезни, хроническая или латентная форма инфекционного процесса). Например, вирус гепатита В, ВИЧ, возбудители туберкулеза, лепры, сальмонеллеза и др. Болезнь может приобрести особенно серьезный характер, если патоген проникает в популяцию, которой он ранее не был знаком. Завезенная в Новый Свет испанцами оспа вызвала гибель двух третей индейского населения. Необычайная по силе эпидемия «испанки» 1918 г., завезенная в США из Франции, дала исключительно высокую смертность только среди молодых людей и почти не затронула пожилое население, уже прошедшее «селективный отбор» прошлыми пандемиями гриппа, иначе и без того катастрофические последствия «испанки» были бы намного ужасней.

Критическими условиями распространения патогена в новой популяции являются продолжительность его существования в потенциально инфективной форме, а также способ и возможность его трансмиссии. Например, ВИЧ, гепатит В и малярия могут длительно передаваться с кровью. Но для первых двух инфекций это станет возможным, если здоровый человек использует иглу больного для внутривенного введения наркотика, передача же малярии станет возможной при наличии переносчика.

Кроме инфицированных людей, опасность завоза новых инфекций исходит от транспортных средств, импортируемых продуктов питания, препаратов на основе крови (см. «технологии и индустрия»), животных и растений. Животные могут переносить потенциальные человеческие патогены (возбудители чумы, оспы обезьян, лихорадки Марбург, лихорадки Эбола, туберкулеза, сибирской язвы, сапа и др.) и их переносчиков (клещи, блохи). Животные и артроподы могут путешествовать с людьми «зайцами» (грызуны, комары, клещи) и попав в новый регион, укореняться там вместе с принесенными ими патогенными микроорганизмами, либо включаться в поддержание циркуляции возбудителей инфекций уже имеющихся в регионе. В начале XVI столетия и в XVII столетии, суда, перевозившие рабов из Западной Африки в Новый Свет, перенесли на «новые земли» желтую лихорадку и ее переносчика — москита Aedes aegypti [Morse S., 1995].

Ниже мы приведем несколько примеров, иллюстрирующих многообразие существующих сегодня возможностей глобальной переброски возбудителей опасных инфекций.

Распространение инфекций кораблями. Перенос возбудителей инфекций и инфицированных ими организмов осуществляется поверхностями кораблей, балластной водой и с грузами. Например, 367 различных видов организмов было обнаружено в балластной воде судна, курсирующего между Японией и Орегоном (США) В отдельных регионах завоз чуждых организмов вызывает очень тяжелые последствия. Ввезенные в Черное и Азовское моря днищами судов медузоподробные организмы, называемые стенофорами, вызвали кризис местной рыбной отрасли [Travis J., 1993].

Предполагается, что завоз холерного вибриона в Южную Америку также был осуществлен судами. Исследователи обнаружили холерные вибрионы в пробах, взятых из балластной воды, днища и сточных вод 3 из 14 грузовых судов, стоявших в доках порта Мехико. Эти суда направлялись в Бразилию, Колумбию и Чили. V. cholerae 01, серотипа Inaba, биотипа El Tor, не отличающийся от латиноамериканского эпидемического штамма, был обнаружен в закрытых устрицах из Мобил Бея (Алабама, США) [De Paola A. et al., 19921.

Aedes albopictus (азиатский тигриный москит) был ввезен в США, Бразилию и некоторые регионы Африки в автомобильных покрышках из Азии [Craven R. et al., 1988]. В Азии он участвует в переносе возбудителя лихорадки Денге. Проникнув на территорию США в 1982 г., москит закрепился, по крайней мере, в 21 штате и активно включился в перенос местных вирусов, в том числе вируса, вызывающего восточный энцефалит лошадей [Morse S., 1995]. Москит агрессивен и способен выживать как в лесных, так и в городских ландшафтах. В лабораторных экспериментах было показано, что Aedes albopictus способен переносить вирус лихорадки Ла Кросс, вирус желтой лихорадки и ряд других опасных вирусов [Мооге С. et al., 1988].

Африканский малярийный комар был завезен в Бразилию приблизительно в 1929 г. Хотя малярийный паразит уже был в Бразилии, новый переносчик существенно расширил границы малярийных очагов и увеличил число случаев болезни. Так как он не смог приобрести необходимую в Южной Америке темно зеленую окраску, то постепенно был элиминирован. Однако, по различным оценкам, от перенесенной им малярии погибло до 20 тыс. человек [Wilson M., 1995].

Распространение инфекций самолетами. Артроподы способны перенести самые тяжелые условия воздушного путешествия. Опытным путем было установлено, что они прекрасно выживают при длительном полете при температуре — 42 °C в колесах Боинга 747В. В 12 из 67 самолетов, прилетевших в Лондон из тропических стран, были обнаружены москиты [Russell R., 1987]. По этой причине, из переносимых москитами инфекционных болезней, в неэндемических районах наиболее часто встречается «малярия аэропортов» [Morse S., 1995].

Распространение инфекций наземным транспортом. Переносчик африканского трипаносомоза Glossina palpalis, неспособен проделать путь, превышающий 21 км, однако, благодаря наземному транспорту он распространяется на значительно большие расстояния [Wilson M., 1995].

Распространение инфекций экзотическими животными. Семь человек в г. Марбург (Германия) погибли от геморрагической лихорадки, вызванной инфицированием от угандийских обезьян вирусом, в последствии, получившем название этого города. Отмечены внутри лабораторные заражения людей герпесвирусом В от обезьян и геморрагической лихорадкой с почечным синдромом от грызунов [Wilson M., 1995].

Технологии и индустрия. Быстродействие характеризует не только туризм, но и другие индустрии современного мира. Технологии, применяемые для производства продуктов питания и других продуктов биологического происхождения, как правило, эффективны и недороги, но их использование одновременно увеличивает риск случайной контаминации и приводит к многократному усилению последствий такой случайности. Медицинские назначения — также передняя линия экспозиции людей к возбудителям новых инфекционных болезней. Проблема усугубляется глобализацией, позволяющей микроорганизму распространяться на очень большие расстояния [Morse S., 1995].

Увеличению числа новых инфекционных болезней способствует и улучшение технологий их диагностики. Оказывается, что с возбудителями многих из них мы давно уже знакомы. Проблемой являются условия, при которых их эпидемическая значимость повышается. Ниже мы рассмотрим механизмы появления и распространения новых инфекций препаратами крови, в стационарах и продуктами питания.

Препараты крови. Препараты крови обычно подвергаются контролю, считается, что они не опасны. Однако насколько эффективен этот контроль? И что же, все-таки, контролируется в крови доноров? Поищем ответ на эти вопросы на примере возбудителей инфекций, использующих вторую стратегию паразитизма.

В настоящее время основным способом выявления ВИЧ-инфекции является обнаружение в периферической крови иммуноглобулинов против антигенов вируса (в основном протеинов и гликопротеидов gp 120, gp41, p24). Но так можно диагностировать ВИЧ и другие ретровирусы (например, возбудителей лейкоза HTLV 1, 2) лишь после сероконверсии. Если исследуемый донор инфицирован высокоэкспрессивным штаммом, антитела возникают относительно быстро — до 3 мес. Но «молчащая инфекция» таким способом не выявляется (Медников Б.М., 1993). Насколько эта проблема серьезна, говорят данные сравнительного исследования иммунологическими методами и ПЦР детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей.

Как следует из результатов N. Shaffer и соавт. (1992), после рождения ребенка антитела в его крови появляются через месяц у 60 % испытуемых (рис. 44). Далее, на втором месяце, число серопозитивных младенцев становится ниже 40 %. Это соответствует первой стадии иммунного ответа, когда иммуноглобулины, связываясь с вирусом, «захватываются» макрофагами и продолжают инфицировать организм. В результате после 6 месяцев жизни ребенка сероконверсия достигает только 70 %.

Рис. 44. Несоответствие результатов иммунной реакции данным ПЦР-анализа при обнаружении людей, инфицированных ВИЧ. Диагностика ВИЧ-инфекции у детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей. I — положительный ответ в иммунной реакции, II — в цепной полимеразной реакции [Shaffer N. et al., 1992]. Следовательно, применяемые в повседневной практике иммунологические методы обнаружения ВИЧ не выявляют до трети ВИЧ-инфицированных!

Положительный ответ в ПЦР с момента рождения ребенка неуклонно возрастает, доходя до 100 % к 6 мес. Из этого следует не только факт передачи ВИЧ от матери к плоду через плаценту. Это означает и то, что, по меньшей мере, каждый третий (!) инфицированный ВИЧ не выявляется стандартными иммунологическими методами, а значит, согласно ныне принятой медицинской диагностике может вести без всяких предосторожностей половую жизнь и быть донором [Медников Б.М., 1993]. Заметим, что до сегодняшнего дня нет удовлетворительных иммунологических тестов и на ВИЧ-1 группы О [Chemberland et al., 1998]. Этих нерешенных проблем вполне достаточно, чтобы эпидемия СПИДа поддерживалась и усугублялась гемотрансфузиями.

Та же ситуация с выбраковкой крови лиц, инфицированных возбудителями сывороточных гепатитов. Основная часть хронического носительства, по мнению А.Ф. Блюгера (1989), формируется в результате эмбрионального «привыкания» к антигенам возбудителя, если беременная женщина является носителем вируса. Лимфоциты плода вступают в контакт с антигеном вируса как с материнским антигеном. Поэтому в течение всей жизни человека он уже не воспринимается ими как чужеродный, и антитела на него не вырабатываются. Антитела к возбудителю сывороточного гепатита могут отсутствовать и при различных сопутствующих иммунодефицитных состояниях, не явных для клиницистов. Например, у больных с лейкозами [Константинова Т.С. и др., 1996], алкогольным и аутоиммунным гепатитами [Ryo F. et al., 1996]. Видимо та же ситуация имеет место при других приобретенных и врожденных иммунодефицитных состояниях.

Выбраковка серопозитивной крови при инфицировании популяции потенциальных доноров, создает условия для селекции из неоднородной популяции мутантов штаммов возбудителей, вызывающих эти же инфекции, но без сероконверсии. F. Ryo и соавт. (1996), показали, что большинство (86 %) серологически «глухих» «ни В, ни С» гепатитов, вызываются штаммами вируса гепатита В с делецией 8 нуклеотидов в дистальной части области X генома. Эти мутации формируют трансляционный стоп-кодон, который укорачивает белок X на 20 аминокислот с С-терминального конца. У всех HBV-ДНК также имелась предкоровая мутация у 83-го нуклеотида, что приводило к повреждению синтеза HBeAg и антитела к нему не находили стандартными методами. Следовательно, после изъятия крови сероконвертантов, преимущества в эпидемической цепи получают несероконвертирующие штаммы вируса гепатита В. И мы снова попадаем в растянутую во времени петлю обратной связи.

Возбудители инфекций, использующие стратегию паразитизма II типа, существуют вне наших представлений о времени, поэтому никого не должны обманывать низкие величины обнаружения инфицированных тем или иным паразитом порций донорской крови. У этих паразитов имеется, как правило, возможность использовать другие пути для смены хозяина, например, половой. Эпидемические цепочки паразитов, внесенных в какую-то человеческую популяцию посредством даже единичных гемотрансфузий, будут поддерживаться неограниченно долго, приводя к инфицированию все большего количества людей. Прежде всего, это относится к ВИЧ, вирусам герпеса, цитомегаловирусам, человеческим Т-клеточным лимфотропным вирусам, вирусам сывороточных гепатитов и микоплазмам. Однако, куда более опасная ситуация может возникнуть в отношении паразитов с третьей стратегией паразитизма. Если в отношении возбудителей, использующих вторую стратегию, мы хотя бы думаем, что знаем ситуацию, то в отношении паразитов с третьей стратегией, мы вообще об этой ситуации не задумываемся.

Новые инфекции в стационарах. Сегодня мы можем утверждать, что наблюдаем бесконечный парад внутрибольничных инфекций, когда после прохождения одной колонны внутрибольничных патогенов, шествует другая, еще более опасная. Если в XIX столетии, во времена «до Земмельвейса» (тогда хирурги мыли руки после операции, а не перед ней), основной нозокоминальной инфекцией был стрептококк А, то к средине XX столетия его из стационаров вытеснил относительно устойчивый к средствам антисептики S. aureus фаготипа 94/96. Под воздействием антибиотиков первого поколения стафилококк «уступил» в 1970-х гг. свое место Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriaceae. В течение 1980-х гг. и в начале 1990-х гг. новые поколения антибиотиков (цефалоспорины, ванкомицин) обеспечили в стационарах некоторую передышку. Однако появившиеся в эти же годы метициллинрезистентные S. aureus (MRSA) и ванкомицинрезистентные энтерококки (VRE), свидетельствовали о предстоящем изменении ситуации. В средине 1990-х гг. в стационарах прочно обосновались три группы грамположительных патогенов — S. aureus (преимущественно MRSA), коагулазоотрицательные стафилококки и энтерококки, вместе вызывающие до 34 % всех внутрибольничных инфекций; и четыре группы грамотрицательных патогенов — E. coli, P. aeruginosa, Enterobacter и Klebsiella pneumoniae, вызывающие до 32 % внутрибольничных инфекций [Weinstein R., 1998]. Как правило, все они представлены антибиотико-резистедатными штаммами.

Развитию ситуации во многом поспособствовал новый способ передачи возбудителей инфекционных болезней в стационарах, названный Е.П. Ковалевой (1995) артифициальным (от лат. artificial — искусственный), обеспечиваемый различными видами медицинского вмешательства (табл. 20).

Таблица 20

Артифициальный механизм передачи и связанные с ним инфекции [12]

Процедуры | Передаваемые инфекции

Забор крови | ВИЧ-инфекция, гепатиты В, С, Д, инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями, стафилококками

Зондирование желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкого кишечника | Геликобактериоз, ВИЧ-инфекция, гепатиты В, С, Д (при травмировании слизистой)

Эндоскопии

Бронхо- | Псевдомонозы, клебсиеллезы, стафилококковая инфекция, пневмоцистоз, гепатиты В, С, Д; Геликобактериоз; Инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями; Кишечные бактериальные и вирусные инфекции

Трахео- | — " —

Гастро- | — " —

Цисто- | — " —

Ректо- | — " —

Пункции

Люмбальные | ВИЧ-инфекция; гепатиты В,С,Д; цитомегалия; инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями; стафилококковая и стрептококковая инфекции

Лимфоузлов | — " —

Органов | — " —

Получение биоптатов

Тканей | ВИЧ-инфекция; гепатиты В,С,Д; цитомегалия; инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями; стафилококковая и стрептококковая инфекции; анаэробные инфекции, кандидоз

Органов | — " —

Мануальное обследование

Вагинальное | Трихомониаз, грибковые болезни, ВИЧ-инфекция, гепати ты В, С, Д, цитомегалия

Ректальное | — " —

Трансфузии

Крови | Гепатиты В, С, Д; ВИЧ-инфекция; цитомегалия; сифилис; листериоз; токсоплазмоз; герпетическая инфекция; малярия

Плазмы | — " —

Инъекции

Подкожные | Гепатиты В, С, Д; ВИЧ-инфекция; цитомегалия; стафилококковая и стрептококковая инфекции; инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями

Внутрикожные | — " —

Внутримышечные | — " —

Внутривенные | — " —

Внутрикостные | — " —

Трансплантации

Тканей | Гепатиты В, С, Д; ВИЧ-инфекция; цитомегалия; стафилококковая и стрептококковая инфекции; инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями; Стафилококковая инфекция, инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями, кандидоз, токсоплазмоз

Органов | — " —

Костного мозга | — " —

Операции | Стафилококковая инфекция, инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями, анаэробные инфекции, кандидоз, гепатиты В, С, Д, ВИЧ-инфекция

Катетеризация

Сосудов | Инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями, гепатиты В, С, Д, ВИЧ-инфекция, сифилис

Мочевыводящих путей | — " —

Интубация | Псевдомоноз, стафилококковая и стрептококковая инфекции

Гемодиализ | Стафилококковая инфекция, инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями, анаэробные инфекции, гепатиты В, С, Д, ВИЧ-инфекция

Искусственная вентиляция легких | Инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями, гепатиты В, С, Д, ВИЧ-инфекция, сифилис

Использование аппаратуры искусственного кровообращения | Стафилококковая инфекция, инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями, анаэробные инфекции, гепатиты В, С, Д, ВИЧ-инфекция

Ингаляции лечебных аэрозолей | Легионеллезы, инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями, стафилококковая и стрептококковый инфекции

Лечебные души, ванны, плавание в бассейне | Легионеллезы, псевдомонозы, инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями, грибковые болезни

Среди многочисленных примеров артифициальной передачи есть вторичные случаи инфекций при вспышках лихорадки Эбола в африканских больницах, где вирус был перенесен другим пациентам через контаминированные инструменты; и персоналу в результате контактов с первичными больными. Аналогичные случаи инфицирования работников здравоохранения были описаны для лихорадки Лаоса [Morse S., 1995].

Если раньше ввести паразитический организм в кровь человека мог только артропод-переносчик, а взаимодействие между этим переносчиком, паразитом и человеком строились в течение миллионов лет совместной эволюции, то инвазивные лечебные и диагностические процедуры в XX столетии стремительно вовлекли в инфекционные процессы микроорганизмы, к которым организм человека эволюционно оказался неподготовленным. Первоначально последствия артифициальной передачи «приглушались» мощными антибиотиками. Но на протяжении жизни одного поколения людей эти антибиотики стали неэффективными.

Например, у двух штаммов возбудителя дизентерии, обнаружены плазмиды, кодирующие новые дегидрофолатредуктазы. Микроорганизмы, содержащие гены этих ферментов, устойчивы к такому количеству сульфониламида триметоприма, которое вообще невозможно создать в органах и тканях организма человека [Barg N.L. et al., 1990]. Исследователями из Fujisawa Pharm. Co., Ltd. (Япония) уже более 10 лет назад обнаружена плазмидообусловленная оксииминоцефалоспориназа из E. coli. Фермент гидролизует современные цефалоспорины: цефуроксим, цефотаксим, цефменоксим, цефтриаксон, цефалоридин, цефотиам, цефпирамид [Yoshimi М. et al., 1988]. Из хромосомы S. marcescens осуществлено клонирование нового гена 6'-N ацетилтрансферазы АА(6'), обеспечивающего устойчивость к действию аминогликозидов нетилмицина и амикацина [Champion H. et al., 1983]. За три года до этих экспериментов, амикацин считался устойчивым к действию всех аминогликозидмодифицирующих ферментов [Bryan L., 1980].

Показана возможность передачи конъюгацией гена устойчивости к ванкомицину между энтерококками. Появление этой устойчивости было связано с синтезом в бактериальной клетке нового мембранного белка [Thalia N. et al., 1989]. Ранее подобный механизм устойчивости к ванкомицину считался невозможным [Bryan L., 1980].

Однако ситуация изменилась не только в сторону наращивания числа полирезистентных бактериальных штаммов в стационарах, т. е. количественно. С начала 1990-х гг. она стала меняться качественно. Это проявилось ростом числа случаев инфицирования иммунокомпромиссных больных вирусными и грибковыми патогенами либо относительно устойчивыми к лечебным препаратам, либо эти препараты у таких больных оказывались бесполезными.

Принципиально новым моментом в данной ситуации стали инъекционное введение препаратов, полученных их тканей других биологических видов, а также органные трансплантантации и ксенотрансплантации, окончательно сломавшие межвидовые барьеры, которые природа возводила миллионы лет. В качестве примера рассмотрим ятрогенное инфицирование людей возбудителем болезни Крейцфельдта — Якоба.

Болезнь Крейцфельдта — Якоба (CJD). Вызывается прионовым белком. Хотя впервые болезнь описали в 1920-х гг., ее инфекционная природа стала известна только 1966 г. На сегодняшний день описано более 100 случаев инфицирования людей CJD в медицинских учреждениях (табл. 21).

Таблица 21

Инфицирование в медицинских учреждениях прионом — возбудителем CJD [13]

Способ инфицирования | Кол-во больных | Проникновение агента в мозг | Средний инкубационный период (интервал)

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЙ

Нейрохирургия | 4 | Интрацеребрально | 20 мес (15–28)

Введение электродов | 2 | То же | 18 мес (16–20)

ПЕРЕНОС ТКАНЕЙ

Роговичный трансплантант | 2 | По оптическому нерву | 15 мес (16–18)

Твердая мозговая оболочка | 25 | С поверхности мозга | 5,5 лет (1,5–12)

ПЕРЕНОС ТКАНЕВЫХ ЭКСТРАКТОВ

Гормон роста | 76 | Гематогенно | 12 лет (5–30)

Гонадотропин | 4 | То же | 13 лет (12–16)

Приведенные в табл. 21 данные не охватывают всех случаев внутрибольничного инфицирования CJD. Недавно в Японии было описано еще 40 случаев передачи болезни через пересаженную твердую мозговую оболочку [Rickett M. et al., 1998]. Возбудитель болезни крайне устойчив к используемым в клинической практике дезинфектантам и не обнаруживается до развития симптомов, т. е. от 15 месяцев до 30 лет. Эпидемическая передача прионов с кровью пока не доказана, однако получены экспериментальные доказательства такой возможности [Rickett M. et al., 1998]. Это открывает CJD и другим прионным болезням возможность стать в XXI столетии рядовыми нозокоминальными инфекциями, какими сейчас являются сывороточные гепатиты и СПИД, а в XIX столетии были стрептококковые гнойные инфекции.

По мнению R. Weinstein (1998), так мы стали входить в «постантибиотиковую эру». Добавлю — микроорганизмы из «доантибиотиковой» и «антибиотиковой», также идут туда с нами.

Опасные эксперименты. Это явление связано с поведением людей, получившим доступ к современным технологиям молекулярной» биологии и трансгенной инженерии. Опасность таких экспериментов заключается в непредсказуемости их отдаленных результатов. Например, в экспериментах, проводившихся на кроликах и мышах сотрудниками компании Bionetics Research Inc. (США) изучалась возможность взаимодействия ВИЧ с вирусом лейкемии мышей Ми LV, который обладает тропизмом ко многим тканям. При совместном инфицировании животных обоими вирусами возросло цитопатогенное действие ВИЧ. Данное явление обусловлено образованием псевдотипов вируса, содержащих в своем составе геномы обоих вирусов. При репликации таких псевдотипов появляются вирусные частицы, способные инфицировать клетки, лишенные специфичного для ВИЧ рецептора CD4 и обладающие тропизмом вируса лейкемии мышей [Therre H., 1990]. В сходных экспериментах Takeucyi и соавт. также расширили специфичность вируса. Ими создана мутантная линия ВИЧ, поражающая фибробластоподобные клетки мозговой ткани человека, не несущие CD 4 рецептор (цит. по статье P. Dimond, 1990). Кроме усугубления тяжести инфекционного процесса, наиболее опасным следствием таких экспериментов может стать создание ретровирусов, использующих наследственный механизм передачи. В этом случае вирус будет существовать столько, сколько и реципиентный вид.

Гибрид ВИЧ и вируса иммунодефицита обезьян, способный вызывать модельную инфекцию у обезьян, был получен в США с помощью генно-инженерных методов [Cohen J., 1992]. Во многих странах создаются трансгенные животные различных видов с иммунной системой человека, обладающие способностью поддерживать персистирование ВИЧ и его производных [Therre H., 1990]. По своей сути они являются искусственными резервуарами ретровирусов человека. Весьма показательно то, что исследователи из Национального института рака (США) и Гарвардского университета (США), независимо друг от друга, создали новые варианты ВИЧ, способные передаваться человеку от некоторых трансгенных мышей, используемых для изучения СПИДа. Эти вирусы, «захватывая» молекулярные фрагменты других вирусов, приобретают повышенную инфекционность. К сожалению, нет никаких международных соглашений, ограничивающих эти эксперименты или хотя бы, предполагающие международный контроль, как это имеет место в отношении возбудителей особоопасных инфекций — потенциальных агентов биологического оружия.

Пищевые технологии. Эпидемиология пищевых инфекций быстро меняется. С пищей в человеческие популяции проникают возбудители новых инфекций, масштабы вспышек достигают небывалых размеров. Даже в такой развитой стране как США, ежегодно через продукты питания инфицируются от 6 до 80 млн. человек, из которых до 9 тыс. гибнет (табл. 22).

Таблица 22

Среднее количество заболевших и умерших от пищевых инфекций в США за год [14]

 Патоген | Количество случаев (10 3 ) | Кол-во смертельных исходов (10 3 ) | Продукты питания

Campylobacter jejuni | 4000 | 0,2–1 | Домашняя птица, сырое молоко, необработанная вода

Salmonella (не тифоидная) | 2000 | 0,5–2 | Яйца, домашняя птица, мясо, свежие продукты, другие сырые продукты

Escherichia coli 0157:Н7 | 725 | 0,1–0,2 | Говядина, сырое молоко, салат-латук, необработанная вода, непастеризованный сидр

Listeria monocytogenes | 1,5 | 0,25–0,5 | Мягкий сыр, паштет, гастрономические продукты

Vibrio sp. | 10 | 0,05–0,1 | Морепродукты

Ущерб от пищевых инфекций оценивается в 5 млрд. долларов в год [Altekruse et al., 1997]. Появлению новых пищевых инфекций способствуют многие взаимосвязанные факторы.

Изменение поведения человека. Люди все меньше питаются дома, все больше в общественных местах. Благодаря концентрации переработки пищи, увеличивается масштабность последствий технологических ошибок. Вспышки такого типа составляли в 1990-х гг. до 80 % пищевых инфекций в США [Collins J. et al., 1995]. Другой причиной проникновения новых инфекций является увеличение потребления свежих фруктов и овощей. Такие продукты часто оказываются инфицированными фекалиями людей и животных. Кроме того, растительные продукты сами могут являться природным резервуаром возбудителей очень многих опасных инфекций (см. «почвенный резервуар»). Произведенные продукты свозятся на общие склады, где при нарушениях технологий хранения присутствующие в них в небольших количествах микроорганизмы, начинают активно размножаться. При нарушениях технологии приготовления пищи создаются условия для инфицирования сразу больших количеств людей. Это происходит из-за того, что патоген, попавший в сырье, может оказаться в конечном продукте, как это произошло с гамбургерами, контаминироваными штаммом кишечной палочки, вызывающим гемолитический уремический синдром. В Соединенных Штатах, благодаря такому механизму, широко распространилась кишечная палочка серотипа 0157:Н7. Подобные серотипы E. coli идентифицированы и в других странах [Altekruse et al., 1997].

Изменения технологий разведения домашних животных и приготовления пищи. Прежде всего, играет свою роль чрезмерная централизация сельскохозяйственного и животноводческого производства. Вспышка сальмонеллеза в 1985 г. в США, вызванная контаминированным молоком, оценивается в 250 тыс. заболевших [Ryan С. et al., 1987]. Недавнее появление в Великобритании нового заболевания крупного рогатого скота — бычьей спонгиформной энцефалопатии, связано с передачей от овец разновидности возбудителя скреппи. Оно стало возможным из-за ошибок в технологическом процессе при централизованной подготовке кормов, получаемых из погибших овец — возбудитель скреппи не был полностью инактивирован [Morse S., 1995]. Другой пример — увеличение птицехозяйств. Если еще несколько десятилетий назад птичники редко насчитывали более 500 птиц, то в 1995 г. нормой стало содержание 100 тыс. птиц [Bell D., 1995]. Это серьезно обострило проблему сальмонеллеза, так как затруднило контроль над здоровьем поголовья и стерильностью яиц. Возбудитель, однажды попавший в содержащееся в таком огромном птичнике поголовье, уже практически невозможно из него элиминировать — кроме вертикальной передачи, он постоянно будет поддерживаться грызунами и в птичьем помете [Altekruse et al., 1997].

Среди причин, способствующих появлению новых пищевых инфекций, называют международные перевозки, микробную адаптацию и др. (табл. 23).

Таблица 23

Отдельные вспышки новых пищевых инфекций в США и вызвавшие их причины [15]

 Патоген/вспышка | Год | Способствовавшие факторы

Гепатит А/Замороженная клубника | 1997 | Международные перевозки, коммерция, технологии и индустрия

Salmonella tiphimurium DT 104/Посещение фермы | 1996 | Микробная адаптация

Cyclospora cayetanensis/Малина из Гватемалы | 1996 | Международные перевозки и коммерция

Salmonella enteritidis PT 4/Продукты, содержащие яйца | 1995 | Международные перевозки, коммерция, технологии и индустрия

Salmonella enteritidis/Распространение инфицированного сливочного мороженного | 1994 | Технологии и индустрия

Норвалк-подобный вирус/Морские устрицы | 1994 | Экономическое развитие и использование земли

Escherichia coli O157:H7/Плохо приготовленный гамбургер | 1993 | Технологии и индустрия Нарушения в общественном здравоохранении

Escherichia coli O157:H7/Сырой яблочный сидр | 1991 | Изменения демографии и поведения человека Технологии и индустрия

Vibrio cholerae Ol, El Tor/Тайское кокосовое молоко | 1991 | Международные перевозки и коммерция Изменения демографии и поведения человека

Trichinella spiralis/Недоваренная свинина | 1990 | То же

Salmonella cheater/Ломтики мускусной дыни | 1989 | То же

Yerginia enterocolitica/Свиной рубец | 1988 | Изменения демографии и поведения человека

На примере E. coli 0157:H7 и ботулинуса мы рассмотрим каким образом проникают такие возбудители в высокотехнологичные пищевые продукты. Кроме того, ботулинический микроб еще наглядно демонстрирует роль микробной адаптации в этом процессе.

E. coli0157:Н7. Штамм распознан как человеческий патоген в 1982 г., после двух вспышек в США, связанных с употреблением недоваренных гамбургеров в пункте быстрого питания. В течение пятнадцати лет после 1982 г. в США было зарегистрировано до 60 крупных вспышек, вызванных E. coli O157:H7 [Acheson D., Keusch G., 1996]. Ежегодно в США от геморрагического колита и гемолитического уремического синдрома, вызываемого данным возбудителем, гибнет до 250 человек [Altekruse et al., 1997]. В основе патогенного действия E. coli 0157:H7 лежит его способность продуцировать цитотоксин, сходный по свойствам с цитотоксинами шигелл. В мире существует много различных серотипов кишечных палочек, синтезирующих шигаподобные токсины и вызывающие диареи с аналогичным симптомокомплексом. Их называют энтерогеморрагическими E. coli (EHEC).

E. coli 0157:H7 имеет низкую для человека инфицирующую дозу — порядка нескольких сот микроорганизмов. Основным резервуаром E. coli 0157:Н7 и других ЕНЕС считается рогатый скот. Хотя ЕНЕС обычно не вызывает болезнь у животных, эти микроорганизмы в большом количестве находят в их фекалиях. Высвобождение ЕНЕС при убое считают основным путем, посредством которого они проникают в пищевые продукты. Меры предосторожности мало эффективны, когда дело касается продуктов из измельченной говядины, поскольку их готовят из мяса, полученного от многих животных. Таким образом, даже если инфицировано одно животное, бактерии проникают во всю партию [Acheson D., Keusch G., 1996].

E. coli 0157:H7 и другие ЕНЕС крайне «технологичны». Современная пищевая промышленность дает им хорошую возможность закрепиться в человеческой цивилизации. Кроме измельченной говядины, ЕНЕС передаются в приготовленных методами сухой ферментации колбасных изделиях, молоке, яблочном сидре, майонезе и различных салатах. Кроме того, они используют традиционные пути передачи — через воду и прямой контакт от человека к человеку, и от рогатого скота к человеку. Однако в большинстве случаев источником инфекции для людей является рогатый скот [Acheson D., Keusch G., 1996].

Необычные нейротоксигенные клостридии. Возбудитель ботулизма C. botulinum является наиболее известным пищевым патогеном. Увеличению количества случаев отравления ботулиническим токсином способствуют плохая термическая обработка консервированной пищи и ее хранение при недопустимых температурах. Однако, как оказалось, C. botulinum не единственный микроорганизм, способный вызывать ботулизм. В фекалиях больных ботулизмом обнаружены и затем из них выделены другие организмы, продуцирующие ботулотоксин В. Этот токсин требовал большого количества антитоксина для его нейтрализации. В двух случаях токсин нейтрализовался только смесью антитоксинов В и F. В четырех случаях возбудителями оказались токсичные штаммы C. barati, С. butyricum [Hathewey C.L., Vc Croskey L.M., 1989]. Оба микроорганизма никогда не считались патогенными и широко использовались в пищевой промышленности. Атипичные вспышки ботулизма описаны в Италии, Китае и Индии [Chaudhry R. et al., 1998]. Эти данные позволяют предположить, что происходит глобальное распространение ботулинических tox-генов в популяциях близкородственных микроорганизмов, сопровождающееся появлением новых серотипов токсинов.

Улучшение диагностики. Положительной стороной прогресса являются достижения диагностических технологий, позволяющие распознавать инфекционный агент, после того как он приобрел широкое распространение. Если такой возбудитель описан недавно, неверно делать вывод, что он является причиной новой инфекционной болезни (гиперссылка на статью «Мифы СПИДа»). Человеческий герпесвирус VIтипа (HHV-6) был идентифицирован только несколько лет назад, но вирус оказался необычайно широко распространенным. Недавно было показано, что инфицирование HHV-6 вызывает давно известную педиатрам болезнь — розеолу (exanthem subitim). Так как розеола была известна, по крайней мере с 1910 г., то, вероятно, что HHV-6 существовал намного дольше. Ещё один новый пример — бактерия Helicobacter pilori, вероятная причина язвы желудка и отдельных онкологических болезней. Мы жили с этими болезнями в течение длительного времени, но не знали их причину [Morse S., 1995].

Микробные адаптация и изменения. Микробы, подобно всем другим живым организмам, постоянно эволюционируют, образуя новые эпидемические варианты, либо изменяя патогенез вызываемой ими инфекционной болезни. По мнению J. Lederberg (1997), одновременно происходит сложный процесс коэволюции очень многих живых организмов, включающий слияние, объединение, бифуркацию и повторное появление новых видов. Различные эволюционные явления могут происходить в любой сдвоенной ассоциации с непредсказуемыми результатами (табл. 24).

Таблица 24

Предпосылки генетической эволюции микроорганизмов [16]

Микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибы, протозоа) — быстрая и непрерывная эволюция, высокая плотность популяций и время генерации в пределах нескольких минут:

а) интраклональный процесс:

репликация ДНК сопровождается мутагенезом, вызванным солнечным светом, химическими веществами (включая имеющиеся в природе);

для репликации РНК характерно большое количество ошибок; гаплоидность — немедленное проявление новых признаков, при этом, из-за участия в генетическом обмене плазмид, не накапливается частичная рецессивность; амплификация;

сайт направленные инверсии и транспозиции (фазовые вариации признаков);

другие специфически вовлеченные механизмы: геномная дупликация, сплайсинг;

б) интерклональный процесс:

беспорядочная рекомбинация, не все механизмы которой известны; конъюгативный процесс между тысячами видов;

универсальность вирусной трансдукции и лизогенной интеграции (классический пример — фаговая трансдукция токсигенности у С. diphtheriae); плазмидный обмен генами и интеграция (токсины B. Anthracis)

индуцированная химическими веществами реассортация и рекомбинация геномов РНК-вирусов;

бактерии и вирусы способны подбирать гены хозяев (антигенная маскировка?);

обмен генами между царствами: P. tumefaciens и растения, Е. coli и дрожжи

Появление антибиотико-устойчивых микроорганизмов — эволюционный урок, демонстрирующий мощь демона Дарвина. Селекция антибиотико-резистентных бактерий и лекарственно-устойчивых паразитов часто не соответствует используемым препаратам. Патогены могут «приобретать» новые гены резистентности и для того, чтобы сохраниться в природе среди непатогенных видов. Здесь они селекционируются, а возможно даже и создаются давлением антибиотиков соперничающих видов [Morse S., 1995].

Многие вирусы обладают способностью мутировать и благодаря этому постоянно образуют новые эпидемические и эпизоотические варианты. Наглядный пример — эпидемический вирус гриппа А.

Образование новых эпидемических вариантов вируса гриппа. Вирус гриппа отличается от других респираторных вирусов своей способностью к значительным антигенным вариациям. Оба поверхностных антигена вируса гриппа подвержены двум типам вариаций: дрейфы и шифты. Антигенный дрейф заключается в минимальном изменении гемагглютинина и нейраминидазы, вызванном точечными мутациями в их генах. Антигенный шифт сопровождается значительными изменениями этих молекул, что является следствием замены сегментов их генов. Регулярные эпидемии вызваны «антигенным дрейфом» ранее уже циркулирующих вирусов гриппа. Изменения происходят в антигенных сайтах их поверхностных протеинов, обычно гемагглютинина, позволяя новым вариантам реинфицировать ранее инфицированных людей, так как из-за изменения антигенов вируса, он не распознаётся иммунной системой хозяина. Пандемии гриппа вызываются «шифтовыми» штаммами, и их появление трудно предугадать [Morse S., 1995].

Считается, что природным резервуаром вируса гриппа А является водоплавающая птица, но возможно, что он поддерживается в природе среди водных простейших. Вирус реплицируется в клетках кишечного тракта уток и попадает в воду с их фекалиями. Молодняк инфицируется и разносит вирус по всему миру, передавая его домашней и одичавшей птице. Через контаминированную фекалиями воду и используемые для кормления животных птичьи тушки и потроха, вирус гриппа А инфицирует свиней и лошадей. Далее основным путем его передачи становится респираторный (рис. 45).

Рис. 45. Появление вируса гриппа H5N1 в Гонконге. Непатогенный штамм вируса поддерживался ржанками и через контаминированную воду был передан уткам. От них он попал в выводки цыплят и вместе с ними обосновался на гонконгском рынке живой птицы. Передаваясь между различными видами, вирус приобрел патогенность для цыплят и случайно проник в человеческую популяцию. Будучи высоко патогенным для цыплят и для отдельных (!) людей, вирус остался непатогенным для уток и гусей [Webster R., 1998].

Данные, полученные R. Webster и соавт. (1992), также показывают то, что утки являются только главным резервуаром вируса, а роль «смешивающего сосуда», в котором формируется новый для млекопитающих вирусный штамм, играют домашние свиньи. Стало понятно, почему вообще все пандемические вирусы гриппа прибывали из Китая. Объединение в сельском хозяйстве уток и свиней, представляющее собой чрезвычайно эффективную систему производства продовольствия и столетиями традиционно осуществляемая в некоторых регионах Китая, создавало естественную лабораторию для получения новых рекомбинантов вируса гриппа. R. Webster и соавт. (1992) также предположили, что условия для рекомбинации вирусов могут сегодня существовать и в некоторых высокоинтенсивных хозяйствах Европы.

Любопытно то, что птичий вирус гриппа, циркулирующий среди водоплавающей птицы, удивительно стабилен. За последние 60 лет неполучено доказательств его эволюции. Такой высокий консерватизм свидетельствует о достижении им определенного оптимума в природном резервуаре, при котором любые нуклеотидные замены не создают вирусу никаких дополнительных преимуществ. Но это также свидетельствует и о том, что предковый вирус, ставший причиной пандемий «испанки» в 1918 г., азиатского гриппа 1957 г. и гонконгского гриппа 1968 г., продолжает поддерживаться в природном резервуаре, и будет поддерживаться еще неограниченно долго [Webster R, 1998].

Образование новых эпидемических вариантов гепатита В. Возбудитель болезни, вирус гепатита типа В (HBV), выявлен сравнительно недавно, в 1970 г. Хотя типы нуклеиновых кислот у него и ВИЧ различны, исследователями отмечается общее сходство структуры геномов обоих вирусов. У HBV ДНК реплицирует как и у ретровирусов — с использованием обратной транскриптазы. В мире по далеко не полным данным, болеют хроническими формами гепатита В более 300 млн. человек. Ежегодно возникает до 1 млн. новых случаев. Несмотря на быстрый прогресс в конструировании вакцин и проведение в ряде стран широкомасштабных программ иммунизации против гапатита В, сохраняется тенденция к его глобальному распространению [Тиолле П., Буэндиа М., 1991].

Попробуем понять, какие последствия массовой иммунизации в отношении вируса гепатита В могут проявиться в XXI веке.

Распространенность и длительность персистентной инфекции HBV позволяет этому вирусу сохраняться в значительно меньших изолированных неиммунизированных группах населения, чем это необходимо, например, для поддержания вирусов натуральной оспы и гриппа. Однако основная часть хронического носительства вируса формируется в результате эмбрионального «привыкания» к антигенам возбудителя, если беременная женщина является носителем вируса [Блюгер А.Ф., 1989].

Кроме того, отчетливо выражена этническая «разборчивость» вируса, затрудняющая полную ликвидацию его очагов в Юго-Восточной Азии и особенно в Африке. Так же обнаружено то, что показатель положительных серологических реакций на введение вакцины у взрослых африканцев значительно ниже такого же показателя среди взрослых в западных странах, получивших ту же вакцину в такой же дозе [Тиолле П., Буэндиа М., 1991]. Следовательно, иммунизация в принципе не в состоянии решить проблему распространения гепатита В, какого бы типа не использовалась вакцина.

В последние годы существенно изменились первоначальные представления об исключительном сродстве вируса к гепатоцитам. Оказалось, что он способен встраиваться в геномы лимфоцитов, моноцитов, клеток эндотелия сосудов, эпителиальных клеток кожи, поджелудочной железы и даже сперматозоидов [Блюгер А. Ф., 1989].

Теперь посмотрим, что же происходит с вирусом гепатита В в организме, иммунизированном плазменными или генно-инженерными вакцинами.

Наиболее иммуногенным компонентом таких вакцин является рге-s2участок поверхностного антигена вируса. Он представляет собой рецептор к особому белку сыворотки крови человека — полимеризованному альбумину. Аналогичный рецептор есть на гепатоцитах. Поэтому альбумин притягивает вирус к клеткам печени и тем самым, способствует его проникновению преимущественно в гепатоциты [Блюгер А. Ф., 1989]. Иммунизация небольших коллективов такими вакцинами действительно препятствует их инфицированию, однако глобальная иммунизация создает совершенно определенное селективное давление на неоднородные популяции HBV, направленное на отбор подтипов вируса, содержащих структуры, узнающие рецепторы тканей о которых упомянуто выше.

А. Ф. Блюгером (1989) высказано предположение, что HBV может оказаться причиной различных системных инфекций. П. Тиолле и М. Буэндиа (1991) выявили один из возможных механизмов их формирования — включение HBV в различные участки клеток хромосом индуцирует генетические перестройки, такие как делеции, транслокации, амплификации. Подобные аномалии — общее явление для раковой патологии человека. В лаборатории авторов была обнаружена вставка ДНК HBV в ген, кодирующий рецепторы стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы. Аналогичная интеграция HBV выявлена в гене, кодирующем циклин А. При ненормальной экспрессии этого гена нарушается регуляция пролиферации клеток.

Следовательно, широкомасштабная иммунизация против гепатита В при невозможности устранения первичных очагов инфекции, в отдаленной перспективе может способствовать изменению патогенеза данной болезни в крайне нежелательном для вида Homo sapiens направлении.

Новые клинические проявления болезни. В редких случаях и более часто с невирусными патогенами чем с вирусами, эволюционные изменения, приведшие к созданию нового варианта, могут обернуться и новыми клиническими проявлениями болезни. Эпидемия бразильской пурпурной лихорадки, произошедшая в 1990 г., связана с появившимся новым клональным вариантом Hemophilus influenzae биогруппы aegyptius. В эту же категорию возбудителей можно включить некоторые инвазивные штаммы Streptococcus группы А, вызывающие быстрые и сопровождающие некрозом фасций, инфекции [Morse S., 1995].

Разрушение общественного здравоохранения и недостаточное развитие его инфраструктуры. Традиционно общественное здравоохранение и санитария предназначались для минимизации распространения патогенов и экспозиции ими людей обычными путями, например, с водой, а также для их предотвращения с помощью иммунизации и контроля за носителями. Тем не менее, патогенные микроорганизмы часто сохраняются, хотя в значительно меньших количествах (хозяин-резервуар, окружающая среда). Следовательно, они могут вернуться вновь, если произойдут сбои в профилактических мероприятиях.

Повторно возникшие болезни, это те которые подобно холере уже «побеждались», но потом появлялись снова. Как правило, они хорошо изучены, и исходящая от них опасность общественному здравоохранению осознана. К сожалению, как в развивающихся странах, так в городах промышленного мира и в России, все чаще принятые меры оказываются недостаточными. Например, быстрому распространению холеры в Южной Америке способствовало уменьшения уровня хлорирования воды в системах водоснабжения; распространению дифтерии в России способствовало снижение популяционного иммунитета населения к возбудителю данной болезни. Следовательно, возвращение такого инфекционного заболевания чаще всего может быть сигналом поломки общественного здравоохранения. Оно должно рассматриваться как предупреждение против самодовольства в войне с инфекционными болезням [Morse S., 1995].

* * *

Большинство появившихся за последние годы в человеческом обществе инфекционных болезней, вызваны патогенами, уже существовавшими в окружающей среде. Они получили преимущества перед другими паразитическими видами в результате изменения природных условий и образования нового механизма проникновения в популяции своих новых хозяев. Сам процесс возникновения новой инфекционной болезни имеет два этапа:

1) агент интродуцируется в новую популяцию хозяина;

2) закрепляется в ней и распространяется дальше в популяции нового хозяина.

Факторы, обеспечивающие один или оба этих этапа, стимулируют возникновение новой инфекции. Среди них выделяют следующие:

1. Экологические изменения — обычно ускоряют появление инфекционной болезни путем создания контакта людей с естественным резервуаром или хозяином инфекции. Наиболее серьезным экологическим изменением предстоящего столетия является глобальное потепление. Оно неизбежно вызовет рост инфекций, возбудители которых распространяются переносчиками и водой, а также изменение границ регионов, в которых обычно наблюдаются эти инфекции.

2. Изменения в человеческой демографии и в поведении людей — позволяют инфекции, возникшей в отдаленных и изолированных сельских районах (которая могла бы остаться неизвестной и иметь ограниченное распространение), проникнуть в большие человеческие популяции городов и распространиться по всему миру. Очень большую опасность представляет и обратный процесс — инфицирование от людей диких животных, особенно приматов. Тем самым среди близкородственных видов формируются вторичные природные очаги инфекций, которые среди людей считаются уничтоженными или контролируемыми.

3. Международный туризм и коммерция — способствуют разносу возбудителей инфекционных болезней по всему миру. Однако, для того, чтобы болезнь смогла укорениться, в новом для неё регионе, должны иметься благоприятные для возбудителя болезни условия (наличие переносчиков и/или чувствительной популяции, определенные поведенческие стереотипы и др.).

4. Технологии и индустрия, применяемые для производства продуктов питания и других продуктов биологического происхождения, как правило, эффективны и недороги, но их использование одновременно увеличивает риск случайной контаминации и приводит к многократному усилению последствий такой случайности.

5. Микробные адаптация и изменения — способствуют образованию новых эпидемических вариантов возбудителей инфекционных болезней, либо изменяют патогенез вызываемой ими инфекционной болезни.

6. Разрушение общественного здравоохранения и недостаточное развитие его инфраструктуры способствуют проникновению в человеческое общество патогенных микроорганизмов, постоянно сохраняющихся в окружающей среде.

 

Глава 2.3. Чувствительность к возбудителям инфекционных болезней у отдельных этнических групп и человеческих популяций

Главный комплекс гистосовместимости. Вирус иммунодефицита человека. Вирус герпеса saimiri. Вирус Денге. Вирус гепатита В. Вирус гепатита С. Вирус Эпштейна-Барра. Хантавирус Puumala. Возбудитель болезни Лайма. Возбудитель туберкулеза. Mycobacterium leprae. Малярия. Шистосоматоз.

Восприимчивая популяция является третьим звеном классической эпидемической цепи. Для того чтобы возникла и распространилась новая инфекционная болезнь, недостаточно наличия природного резервуара возбудителя и возможностей для его передачи. Эпидемический процесс будет развиваться в том случае, если в популяции имеются восприимчивые к возбудителю инфекционной болезни люди.

Генетическая природа восприимчивости к возбудителям инфекционных болезней еще только начинает изучаться. Устойчивость и восприимчивость относятся к пороговым признакам. Чаще всего они носят полигенный характер. Такой генетический контроль не дает возможность разграничить фенотипы вследствие маскирующего действия условий среды и небольшого эффекта отдельных генов. Частоты отдельных генов в инфицированной популяции варьируют. Поэтому наблюдается множество переходных вариантов патологии между типичными формами проявления инфекционной болезни (рис. 46).

Рис. 46. Клинические признаки инфекционной болезни при полигенной устойчивости и восприимчивости к микроорганизму. А. Разнообразие стертых и субклинических вариантов, которые образуют непрерывный переход от нормы до выраженных форм типичного проявления инфекционной болезни; Б. Множество переходных вариантов патологии между типичными формами проявления инфекционной болезни (по В.Л. Петухову и соавт., 1996).

Люди, наследственно восприимчивые к возбудителю инфекционной болезни, не заболевают, если не было их экспонирования этим возбудителем. Поэтому вне эпидемического процесса такие признаки могут рассматриваться как нейтральные. Однако при контакте с возбудителем инфекционной болезни, они становятся селективными и их носители подпадают под действие естественного отбора.

В качестве примера такого отбора приведем систему групп крови у человека. Раньше принималось, что группы АВО нейтральны. Однако, как оказалось, это не так. Среди коренного населения Пиренеев практически нет носителей гена В. По мере продвижения к древним очагам оспы и чумы они встречаются все чаще. В районе Астрахани их уже около 35 %. По направлению к Индии, Китаю и Индокитаю процент носителей гена В еще выше. Оказывается люди с группой крови В, труднее инфицируются возбудителями чумы и натуральной оспы, и легче переносят вызываемые ими болезни (рис. 47).

Рис. 47. Распространение групп крови В в Европе. По мере продвижения к азиатским очагам оспы и чумы процент носителей гена В возрастает [Медников Б.М., 1975]. Это своего рода генетический шрам великих моров прошлого.

На примере генетической устойчивости людей к туберкулезу Lurie и Dannenberg выделяют следующие ее виды для микроорганизмов:

1) устойчивость к возникновению инфекции, т. е. устойчивость в первоначальной стадии размножения микроорганизма в хозяине (например, способность альвеолярных макрофагов эффективно фагоцитировать микобактерии);

2) устойчивость к дальнейшему развитию болезни, т. е. удержание инфекции в состоянии латентности (например, торможение размножения микобактерий в хилусных лимфатических узлах) [цит. по В.Л. Петухову с соавт., 1996].

Виды генетической устойчивости к простейшим приведены ниже (см «малярия»). Сейчас рассмотрим связь главного комплекса гистосовместимости (МНС от «major histocompatibility complex») с генетической устойчивостью (предрасположенностью) к возбудителям инфекционных болезней, а также механизмы генетической устойчивости (предрасположенности), которые не реализуются непосредственно через иммунную систему.

Главный комплекс гистосовместимости. У человека МНС имеет второе название — система HLA (от англ. Humanleucocyteantigens) в связи с тем, что контролируемые ею трансплантационные антигены хорошо представлены на лейкоцитах. Гены главного комплекса гистосовместимости расположены у человека на 6-й хромосоме в диске р21.3 и занимают значительный участок ДНК, включающий до 4*106 пар оснований (50 генов). Основными особенностями комплекса являются: 1) его значительная полигенность — наличие нескольких неаллельных генов; 2) ярко выраженный полиморфизм — присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу. Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого количества аллельных форм определенного гена, как МНС. У человека наибольшее число аллельных вариантов (от 20 до 70) известно для генов I класса и Dрбета, Dqбета и Dгбета генов II класса. У разных этнических групп число аллелей различается. Из-за большого количества аллелей изоантигенов МНС, вероятность подбора двух людей с одинаковыми трансплантационными антигенами крайне незначительна. Кодоминантное наследование, сочетающее полигенность и полимофизм МНС, определяет индивидуальную чувствительность особей данного вида к возбудителям инфекционных болезней [Галактионов В.Г., 1998] (рис. 48).

Рис. 48. Схема кодоминантного наследования генов МНС. Полиморфизм генов МНС определяет наличие многих аллельных вариантов одного и того же гена (А1, А2 и т. д.). Под полигенией понимают наличие нескольких неаллельных, близкосцепленных генов, контролирующих изогенные признаки (А1, В1, С1 или А2, В2, С2) [Галактионов В.Г., 1998].

Кодируемые генами комплекса белки взаимодействуют с антиген-специфическими клеточными поверхностными рецепторами Т-лимфоцитов, вызывая активацию лимфоцитов и иммунную реакцию.

Молекулы I класса экспрессируются на поверхности всех ядросо-держащих клеток организма и представляют собой гетеродимеры, включающие тяжелую альфа-цепь и однодоменный бета2-микроглобулин, нековалентно связанный с основным полипептидом. Связывание антигенного пептида молекулой I класса происходит в антигенсвязывающей щели, образованной альфа-спиральными участками альфа- и альфа2-доменов. Антигены I класса определяют индивидуальную антигенную специфичность, они представляют любые чужеродные антигены Т-цитотоксическим (CD8+) лимфоцитам. При вирусной инфекции они вызывают гибель инфицированных вирусом клеток-мишеней [Галактионов В.Г., 1998].

Молекулы IIкласса представляют собой гетеродимеры, состоящие из двух нековалентносвязанных цепей: альфа и Р, каждая из которых включает два домена (альфа1 альфа2 и бета1бета2, соответственно). Назначение МНС класса II заключается в том, что они обеспечивают взаимодействие между макрофагами и В-лимфоцитами. Антигены класса II участвуют в формировании всех видов иммунного ответа: противомикробного, трансплантационного, противоопухолевого и др.

Связь между свойствами МНС и классами генов представлена в табл. 25.

Таблица 25

Связь между свойствами МНС и классами генов

Свойства | Гены класса I | Гены класса II

Интенсивное отторжение трансплантанта | ++++ | +

Образование антител | ++++ | ++++

Стимуляция бласттрансформации | + | ++++

Реакция «трансплантант против хозяина» | + | ++++

Клеточная реакция аллогенного лимфолиза | ++++ |

Контроль силы иммунного ответа | + | ++++

Уровень рестрикции | Лизис клеток-мишеней | Антигенпредставляющая клетка

Распределение антигенов по тканям | Повсеместно | Преимущественно макрофаги и В-лимфоциты

Причины, способствующие ассоциации между отдельными факторами МНС и возбудителями инфекций, еще только выясняются. Однако их наличие уже не вызывает сомнение.

Например, с полиморфизмом антигенов МНС связано такое явление, как генетический контроль иммунного ответа (см. табл. 25). В тех случаях, когда аминокислотные остатки, образующие щель у антигенов II класса, не в состоянии связать пептидный фрагмент чужого антигена, Т-хелперы остаются ареактивными и их помощь В-клеткам не реализуется. Это обстоятельство и является причиной генетически детерминированного дефекта в иммунном реагировании на возбудитель инфекционной болезни [Галактионов В.Г., 1998].

Так как люди с таким генетическим дефектом не реагируют на некоторые критические эпитопы патогенов, то инфекционная болезнь у них развивается значительно легче, чем у тех лиц, у которых Т-хелперы активируются. По сходному механизму развивается инфекционная болезнь у людей с неадекватной аллелью антигена I типа. Поэтому при анализе распределения аллелей МНС, люди с аллелью, неспособной к связыванию данного антигена, обнаруживаются среди больных в статистически значимых ассоциациях.

Другая известная причина ассоциации МНС с отдельными инфекционными болезнями заключается в том, что антигенные структуры возбудителя имитируют или моделируют молекулы МНС. Это приводит к развитию аутоиммунитета против молекул МНС и к дисфункции и истощению Т-клеток. В результате иммунная система утрачивает способность противодействовать возбудителю, развивается болезнь. Учитывая то, что комплекс МНС играет универсальную роль во всевозможных реакциях распознавания и взаимодействия на клеточном уровне, то можно предположить существование намного большего количества генетически опосредованных механизмов влияния комплекса на сопротивляемость организма к инфекционным болезням.

В табл. 26 перечислены ассоциации, установленные между различными факторами МНС и некоторыми инфекционными болезнями. Указаны лишь антигены, обнаруживаемые в статистически значимой ассоциации. Некоторые возбудители инфекционных болезней ассоциируют с одними и теми же факторами МНС, что частично объясняет ассоциации этих возбудителей в эпидемических процессах, протекающих в отдельных этнических группах (например, ВИЧ, возбудители гепатита В, проказы и туберкулеза среди представителей негроидной расы).

Таблица 26

Связь между человеческим лейкоцитарным антигеном и некоторыми инфекционными болезнями [19]

 Болезнь | Связь с HLA

Бактериальные

Анкилозирующий спондилоартрит | В27

Болезнь Рейтера | В27

Острый передний увеит | В7

Микобактериальные

Туберкулез и лепра | DR2

(мультибациллярные формы) | (DRB1*1501, 1502)

Лепроматозная лепра | DR2 и DQ1

с небольшим количеством бацилл, напоминающая туберкулез | DR3

Вирусные

Лихорадка Денге | DR15

СПИД (ВИЧ 1) | DR13, DRB1*1301, 1302, 1303), DR2, (DRB1*1501), DRB1*03011

Гепатит В | DR13

Гепатит С | А2, DR5

Вирус Эпштейна — Барра | В35.01, А11, В7

Паразитарные

Малярия | В53

Чесотка | А11

Диффузный кожный лейшманиоз | А11, В5, В7

Локализованный кожный лейшманиоз | A28, BW22, DQw8, BW22, DR11, Qw7, Bw22, Dqw3

Шистосомоз | B5, DR3

Висцеральный лейшманиоз | А26

Вирус иммунодефицита человека. С конца 1970-х гг. от СПИДа умерло более 8 млн. человек и конца этой эпидемии не видно. Пока оказываются бессильными все попытки создать надежные средства лечения и профилактики вызываемой ВИЧ болезни. Бессильны и противоэпидемические мероприятия. В связи с этим неизбежно возникает вопрос, а может ли вообще вид Homo sapiens сохраниться после завершения этой пандемии? Можно сформулировать вопрос мягче — есть ли у человека генетическая устойчивость к ВИЧ?

Роль хемокиновых рецепторов в устойчивости к ВИЧ. Совсем недавно, в 1997 г., исследователи обнаружили протективное действие гомозиготности по делеции в 32 bp (bp — пара оснований) в гене хемокинового рецептора CCR5 [Zimmerman P. et al., 1997]. Было описано более 60 человек из групп повышенного риска, гомозиготных по делеции в CCR5, которые оставались неинфицированными при многократном экспонировании к ВИЧ. У гетерозиготных по делеции CCR5 лиц, развитие клинических симптомов болезни наступало значительно позже, чем у лиц гомозиготных по «дикому» типу гена. Чтобы понять механизм этого явления, посмотрим, что из себя этот рецептор представляет.

Хемокиновые рецепторы — поверхностные белки, связывающие небольшие белковые молекулы, называемые хемокинами. Хемокины по количеству и расположению консервативных цистеиновых остатков могут быть классифицированы на три группы — С, СС и СХС. На основе способности связывать различные хемокины, хемокиновые рецепторы делятся на связывающие СС, СХС или оба типа лимфокинов одновременно (табл. 27).

Таблица 27

Связь рецепторов хемокинов человека с инфекционными болезнями

 Лиганды

Рецепторы (старое наименование) | СС хемокины | СХС хемокины| Предоминантная экспрессия/распределение по тканям | Патогены, использующие данный рецептор для инфицирования | Локализация на хромосоме

СС-рецепторы CCR1 (СС CKR1) | МIР-1а, b RANTES МСР-3 | — | Моноциты, Т-клетки | — | Зр21

CCR2A (МСР-1Ra) | МСР-1 | — | Т-клетки, базофилы, моноциты | — | Зр21

CCR2B (MCP-1Ra) | МСР-1, 2, 3 | — | — | ВИЧ-1 (NSI) | —

CCR3 (CKR3) | Эотаксин, RANTES, МСР-2, 3, 4 | — | Базофилы, эозинофилы, микроглиальные клетки, и, возможно, моноциты; небольшая экспрессия в дендрических клетках или Т-лимфоцитах периферической крови | ВИЧ-1 (NSI) | Зр21

CCR4 | TARC | — | Базофилы, Т-клетки | — | Зр24

CCR5 (СС CKR5) | MlP-la, P RANTES | — | Моноциты, дендрические клетки, макроглиальные клетки, Т-клетки | ВИЧ-1 (NSI), ВИЧ-2 | Зр21

СХС рецепторы CXCR1 (IL-8 RA) | — | IL-8 | Нейтрофилы, НК-клетки | — | 2q35

CXCR2 (IL-8 RA) | IL-8, MGSA, gro-альфа, NAP-2, IP-10, ENA-78, Mig | — | — | — | —

CXCR3 | — | IP-10, Mig | Активированные Т-клетки | — | —

CXCR4 (фузин, LESTR, HUMSTR) | — | SDF-1 | Очень распространен: CD4+- и CD4– клетки, моноциты, макрофаги, дендрические клетки, В-клетки; другие ткани, например, мозг, легкие, селезенка | ВИЧ-1 (SI), ВИЧ-2 | 2q21

СС/СХС рецептор DARC (Duffy-антиген) | RANTES, MCP-1, TARC и т. д. | IL-8, MGSA, gro-альфа и т. д. | Эндотелиальные клетки, эритроциты | Plasmodium vivax | 1

Другие STRL33 | Неопределены | Неопределенны | Лимфоидная ткань и активированные Т-клетки | — | —

HCMV-US28 | MlP-l альфа, бета, RANTES | — | Фибробласты, инфицированные CMV | ВИЧ-1 | Нет

ChemRl | Неопределены | Неопределенны | Т-лимфоциты, полиморфно-ядерные клетки | — | Зр21-24

CMKBRL1 | Неопределены | Неопределенны | Нейтрофилы, моноциты, мозг, печень, легкие, скелетные мышцы | — | Зр21

TER1 | То же | То же | Тимус, селезенка | — | Зр21

V28 | То же | То же | Нервная и лимфоидная ткани | — | Зр21

D2S201E | То же | То же | Распространен широко, включая клетки гемопоэтического происхождения | — | Зр21

BLR1 | То же | То же | В-лимфоциты | — | —

ЕВН | То же | То же | То же | — | —

GPR 1,2,5 | — | — | — | Неопределены | —

Сокращения: BLR1 рецептор 1 лимфомы Буркитта; CMKBRL1 — хемокин подобный бета-рецептор 1; DARC — duffy-антиген/рецептор для хемокинов; ЕВН — рецептор, индуцируемый вирусом Эпштейна — Барра; ENA78 — полученный из эпителия нейтрофилактивирующий пептид-78; GPR — G-хемокин, присоединяющий рецептор; gro — связанный с ростом продукт гена; HCMV — цитомегаловирус человека; HUMSTR — рецептор человеческого сывороточного трансмембранного сегмента; IL — интерлейкин; IP-10 — интерферон-гамма индуцибельный 10 кд белок; LESTR — сегмент лейкоцитэспрессируемого трансмембранного рецептора; МСР — белок хемотаксиса лимфоцитов; Mig — монокины, индуцируемые гамма-интерфероном; MIP — макрофаговый воспалительный белок; NSI — не индуцирующие синтиций вирусы; NAP2 — нейтрофилактивирующий белок 2; RANTES — регулируемые при активации, нормальные Т-клеточные экспрессированные и секретированные хемокины; SDF-1 — фактор 1, производный из клеточной стромы; STRL33 — рецептор, включающий 7 трансмембранных доменов, полученный из 33-го лимфоцитарного клона; TARC — хемокины, регулируемые тимусом и активацией [McNicholl J. еt al., 1997]

Первыми ключ к разгадке роли хемокиновых рецепторов в развитии ВИЧ-инфекции подобрали исследователи знаменитой лаборатории д-ра Галло, обнаружившие, что высокий уровень хемокинов ингибирует репликацию ВИЧ в условиях in vitro [Cocchi F. et al, 1995]. Вскоре публикации работ о роли хемокиновых рецепторов в развитии ВИЧ-инфекции и, в частности, рецепторов CXCR4 и CCR5, приобрели взрывной характер. Установлена связь этих рецепторов с возбудителями инфекционных болезней (рис. 49).

Рис. 49. Предполагаемая структура и аминокислотная последовательность CCR5. Обычно этот рецептор представлен тремя внутриклеточными, тремя внеклеточными и семью трансмембранными доменами. Горизонтальная окрашенная полоса соответствует клеточной мембране. Аминокислотные остатки, соответствующие CCR1b, окрашены в черный цвет. Светлого цвета консервативные структуры [McNicholl J. еt al., 1997].

Точный механизм, благодаря которому ВИЧ проникает в клетку посредством CXCR4 и CCR5, и роль рецептора CD4 в этом механизме, неизвестны. Предполагается, что пенетрация вируса осуществляется посредством взаимодействия VЗ-петли и других участков его наружного оболочечного белка gp120 и внеклеточных доменов CCR5- и ССR2b-рецепторов, и может включать многоэтапное взаимодействие с CD4 и другими клеточными поверхностными компонентами. Хемокины могут блокировать проникновение вируса посредством блокирования рецептора, снижения его афинности или ингибирования последующих этапов процесса пенетрации [Oravecz Т. et al., 1996].

Делеция в 32 bp образуется в участке повторяющегося мотива гена CCR5. В результате сдвигается рамка считывания в кодирующей рецепторный белок нуклеотидной последовательности, и синтезируемая дефектная форма рецептора утрачивает три из 7 трансмембранных доменов, 2 из 3 наружных петель и внутриклеточный сигнальный домен [McNicholl J. et al., 1997] (рис. 50, 51 и 52).

Рис. 50. Предполагаемая структура и аминокислотная последовательность мутантной формы рецептора CCR5. Мутантный белок утрачивает, по крайней мере, три трансмембранных сегмента CCR5 из 7 трансмембранных доменов, 2 из 3 наружных петель и внутриклеточный сигнальный домен — в результате ВИЧ не может «узнать» клетку-мишень [McNicholl J. еt al., 1997].

Рис. 51. Хемокиновые рецепторы и клеточный тропизм к ВИЧ. На схеме показаны три типа клеток — пассированные Т-клеточные линии (Т1), моноцит/макрофаг (М) и циркулирующие Т-клетки (Т). Т-клеточные линии экспрессируют CXCR4, но не CCR5; макрофаги и циркулирующие в периферической крови Т-клетки экспрессируют оба рецептора, хотя количество CXCR4 у них меньше чем на макрофагах. М-тропность у ВИЧ вызвана способностью белковых структур его оболочки связываться с CCR5 и проникать в оба типа макрофагов, а также в циркулирующие в крови Т-клетки. Т-тропный ВИЧ преимущественно связывается с CXCR4 и проникает в Т-клетки или Т-клеточные линии. После связывания с рецепторами хемокинов и рецептором CD4, вирус сплавляется с клеточной мембраной. Клетки с 32 bр делецией в гене CCR5 не экспрессируют кодируемый им белок и, хотя М-тропный ВИЧ может связываться с CD4, он не может проникнуть в клетку. Если клетки экспрессируют CXCR4, они могут быть инфицированы Т-тропным вирусом [McNicholl J. еt al., 1997].

Рис. 52. Участок CCR5 гена и аминокислотная последовательность с делецией в 32 bр. Повышенную частоту встречаемости 32 bр делеций гена CCR5 в человеческой популяции, можно рассматривать как своеобразный генетический шрам, оставленный прошлыми эпидемиями СПИДа. Интересно, что африканцы, которые непосредственно контактируют с природным резервуаром возбудителя СПИДа среди африканских приматов, оказывается, менее знакомы с ним, чем европейцы. Рисунок J. McNicholl и соавт., 1997.

Является ли резистентность к ВИЧ у людей, гомозиготных по мутации в рецепторе CCR5, абсолютной? К сожалению, нет.

Другие рецепторы, например, CCR3 и CCR2b также являются кофакторами проникновения в клетки отдельных серотипов ВИЧ. Т. е. Люди с генотипом CCR5 ▲32/▲32 лишь относительно резистентны к ВИЧ. Однако эта относительная устойчивость может быть довольно значительной. По крайней мере, описан один пациент, у которого болезнь не развилась даже после переливания инфицированной крови [O'Brien Т. et al., 1997]. У лиц с одной копией мутантного гена развитие болезни затягивается на два года по сравнению с лицами, гомозиготными по гену дикого типа [McNicholl J. et al., 1997].

Распределение в популяциях риска мутации гена рецептора CCR5, имеет четко выраженный этнический и расовый характер. По данным различных авторов у кавказцев гомозиготные лица в популяции могут составлять 1 % при 10–20 % гетерозиготных [McNicholl J. et al., 1997]. Этот ген встречается у 20 % людей белой расы [Garred P., 1998]. У афроамериканцев в популяции до 6 % гетерозигот, у испанцев до 7 %, у азиатов менее 1 %. Среди африканцев, таиландцев, японцев и корейцев практически не встречаются даже гетерозиготы по делеции в гене CCR5 [McNicholl J. et al., 1997]. Наличие большого количество таких гомозигот и гетерозигот среди европейцев свидетельствует о том, что они уже сталкивались с эпидемиями СПИДа. Они и привели к «отбору» генотипов, относительно устойчивых к ВИЧ. Следовательно, повышенную частоту встречаемости 32 bр делеций гена CCR5 в популяции можно рассматривать как своеобразный генетический шрам, оставленный прошлыми эпидемиями СПИДа. Остаются не ясными причины, благодаря которым африканцы, контактировавшие с природным резервуаром ВИЧ среди африканских приматов, оказывается, менее с ним знакомы, чем европейцы. Этот вопрос мы рассмотрим в главе 3.

Из генов других хемокиновых рецепторов, мутации в которых снижают восприимчивость человека к ВИЧ, исследователи отмечают производные CCR2. Замена в 64 позиции гена валина изолейцином приводит к тому же эффекту, что и делеция 32 bр в гене CCR5. Эффект обоих мутаций на прогрессирование ВИЧ-инфекции является аддитивным [McNicholl J., 1998].

Роль МНС в устойчивости к ВИЧ. Было показано, что на передачу ВИЧ-1 от инфицированной женщины ее потомству во время беременности и родов влияют аллели DRB1 МНС класса I младенца. Сорок шесть ВИЧ-инфицированных и 63 сероревертирующих младенцев, родившихся с пассивноприобретенными анти-ВИЧ антителами, и не ставших инфицированными, типировали, используя автоматический метод ДНК-диагностики. Одна или более DR-13-аллелей, включая DRB1 5*01301, 1302 и 1303 были обнаружены у 15,2 % детей, ставших ВИЧ-инфицированными и у 31,7 % сероревертирующих младенцев (р = 0,048); эта ассоциация зависела от этнического происхождения ребенка. После аналогичного исследования в отношении других аллельных ассоциаций, выяснилось, что только DR2-аллель DRB1 5*0 1501 ассоциировалась с серореверсией у относящихся к кавказской расе детей. Среди этих младенцев аллель DRB1 5*0 03З011 положительно ассоциировалась с ВИЧ-инфекцией [Singh N. et al., 1997].

По предварительным данным Multi Center AIDS Cohort Study, CCR5 и МНС генотипы влияют на устойчивость к ВИЧ независимо друг от друга. По оценкам специалистов Центра влияние МНС на этот процесс значительно большее, чем у мутаций хемокиновых рецепторов [Kaslow R. et al., 1997].

Таким образом, чувствительность к ВИЧ у различных популяций людей сильно варьирует. Наиболее чувствительными к вирусу являются азиатские и негроидные этнические группы. В тоже время устойчивость к инфицированию вирусом других рас носит относительный характер. Это предполагает невозможность торможения эпидемии СПИДа в результате формирования устойчивых к ВИЧ популяций.

Вирус герпеса saimiri. H. saimiri — онкогенный лимфотропный гамма-герпесвирус — трансформирует человеческие и обезьяньи Т-клетки в условиях in vitro и вызывает лимфомы и лейкемию у различных видов приматов Нового Света. Открытая рамка считывания генома H. saimiri кодирует сильно гликозилированный белок, который выделяется и связывается с гетеродимерными HLA-DR-молекулами МНС класса II. Эти результаты показывают, что открытая рамка считывания может функционировать как иммуномодулятор, способный приводить к иммунопатологии при инфекции H. saimiri [Singh et al., 1997].

Вирус Денге. Исследования L. Zeng и соавт. (1996) позволяют предполагать, что реакция Т-клеток на вирус Денге ограничивается аллелью HLA-DR15.

Вирус гепатита В. Поскольку HLA-антигены класса I содержат сходные с вирусными пептиды, они могут быть важными мишенями для иммуноопосредованного гепатоцитолиза CD8+ CTL при гепатите В. Davenport и соавт. (1995) показали, что HLA-DR13 ассоциируется с резистентностью к гепатиту В.

Вирус гепатита С. У больных, инфицированных вирусом гепатита С, прогноз может быть совершенно разным: у половины пациентов наблюдается хроническая болезнь печени, тогда как у другой половины признаков гистологических изменений, связанных с повреждением печени, не обнаруживают. Иммунные реакции хозяина могут играть важную роль при таких разных результатах. К. Кигоkochi и соавт. (1996) идентифицировали цитотоксический Т-клеточный эпитоп, представленный HLA-A2 в NSS-области вируса гепатита С. В исследовании, проведенном G. Реапо с соавт. (1994), было установлено, что антиген HLA-DR5 выступает как защитный фактор против тяжелого исхода болезни, вызванной вирусом гепатита С.

Вирус Эпштейна — Барра. Предположение о влиянии реакции CTL на эволюцию вируса Эпштейна — Барра было впервые высказано на основании обнаружения того факта, что вирусные изоляты от высокопозитивных на HLA-A11 людей азиатского происхождения, специфически мутировались в двух иммунодоминант-АИ-ограниченных CTL-эпитопах. Кроме того, В35.01-ограниченные реакции CTL у белых доноров воспроизводимо картируются до одного пептидного эпитопа. Однако большинство изолятов вируса Эпштейна — Барра от людей, живущих там, где преобладал аллель В35.01 (в Гамбии), либо сохраняли последовательность эпитопа CTL, либо несли мутацию, которая сохраняла антигенность. Изменения, ведущие к пониженной антигенности, были обнаружены лишь в небольшом количестве случаев [Singh N. et al., 1997]. Два эпитопа, специфичных для вируса Эпштейна — Барра CTL, идентифицированы общим аллелем HLA-B7 [Hill и соавт., 1995].

Хантавирус Puumala. В то время как в США хантавирусы проявляют себя преимущественно легочными симптомами, в Северной Европе их основным патологическим проявлением является почечный синдром. Хотя большинство инфекций, вызываемых этими вирусами, вероятно имеют субклинические или мягкие формы, у 10 % людей болезнь может прогрессировать и приводить к шоку, 5 % больных нуждаются в диализе, а некоторые могут даже погибнуть. У тех, кто перенес болезнь в форме почечного синдрома, повреждения почек впоследствии могут проявиться хронической гипертензией. Так как хантавирусы являются вариабельными и обычно передаются «роями», исследователями было предположено, что такие факторы людей, как HLA-гены, сильно влияют на спектр клинических проявлений болезни [McNicholl J., 1998].

Действительно, это было показано в конкретных случаях. Лица, которые экспрессировали гены HLA-B8, переносили болезнь более тяжело. У них болезнь проявлялась пониженным кровяным давлением, повышенным содержанием креатинина в крови. Одновременно наблюдалось большее количество вируса в моче и крови, определяемого с помощью ПЦР. У лиц с HLA-B27 болезнь протекала в мягкой форме. Почти все больные с гаплотипом HLA-A1-B8-DR3, у которых прогрессивно развивался шок, экспрессировали аллель TNF2. Аллель была связана с повышенной продукцией фактора некроза опухолей [Wilson A. et al., 1997].

Возбудитель болезни Лайма. B. burgdorferi — человеческий патоген, передаваемый переносчиками. Вызывает мультисистемную болезнь, поражающую кожу, нервную систему, сердце или суставы. Артриты являются главным поздним проявлением болезни. Хотя все клинические проявления болезни Лайма поддаются лечению антибиотиками, приблизительно 10 % больных с артритами имеют хронические воспаления суставов, длящиеся месяцы и даже годы после антибиотикотерапии. У таких пациентов после проведения курса антибиотикотерапии, ПЦР-тесты на ДНК B. burgdorferi в жидкости суставных сумок были отрицательными. Этот факт позволяет предположить, что воспаление сустава может продолжаться даже после того, как спирохеты будут из него удалены, поэтому оно носит не инфекционный характер [McNicholl J., 1998].

Исследование аллелей HLA класса II показало, что аллель HLA-DRB1*0401 связана с хроническими артритами и отсутствием у организма реакции на антибиотикотерапию. Эта аллель связана также с повышенным риском развития тяжелых ревматоидных артритов. При исследовании антительных ответов у пациентов, перенесших болезнь Лайма, реакции иммуноглобулина G (IgG) на поверхностный наружный белок A (OspA) и OspB спирохеты часто обнаруживались в самом начале длительно текущих артритов. После проведения курса лечения у пациентов с HLA-DR4 и антительными ответами на OspA и OspB, артриты продолжались значительно дольше, чем в тех случаях, когда ответы на данные белки отсутствовали [Kalish R. et al., 1993]. Это вызвано тем, что лица, переболевшие болезнью Лайма и страдающие устойчивыми к лечению артритами, обычно имеют Т-клетки, которые взаимодействуют со многими эпитопами OspA, в то время как у лиц, хорошо отвечающих на лечение, они обычно отсутствуют. Т. е. Т-клеточный ответ на OspA у больных с артритами, устойчивыми к лечению, может перекрестно распространяться и на собственный антиген в суставной сумке. И тогда ответ на этот собственный антиген может продолжать вызывать воспаление сустава в течение месяцев или даже лет после удаления из него спирохет [McNicholl J., 1998].

Возбудитель туберкулеза. Устойчивость к туберкулезу (ТВ) сильно варьирует у этнических групп.

Врожденная недостаточность функции фагоцитоза. На хромосоме 2q35 человека был идентифицирован ген NRAMP1, гомологичный мышиному Bcg-гену, который придает мышам резистентность к бациллам Кальмета и Герена и к возбудителю лепры (палочка Гансена). Хотя все четыре мутантных типа этого гена были связаны с ТВ, два из них обнаружены у больных туберкулезом в особенно большом количестве. Отдельные аллели гена с необыкновенно высокой частотой преобладают в восточно-африканской популяции, но редко встречаются в европейских. Это наблюдение может частично объяснить более высокую, в сравнении с другими этническими группами, чувствительность африканцев к туберкулезу. Хотя физиологическая функция гена NRAMP1 точно не определена, она может иметь отношение к функции фагоцитолиза [McNicholl J., 1998].

Врожденная недостаточность системы интерферона. Мутация в гамма-интерфероновом рецепторе 1 (IFNгаммаRl) приводит к диссеминации малопатогенных микобактерий. Ген IFNгаммаRl расположен в регионе хромосомы 6q22q23. Мутация в гене приводит к отсутствию экспрессии рецептора на поверхности клеток. Мутация часто обнаруживается в семьях больных туберкулезом [Newport M. et al., 1996].

Врожденная низкая усвояемость витамина D. В случаях ТВ, но не в контролях, также наблюдается низкая встречаемость генотипа, гомозиготного по мутантному рецептору витамина D. Одновременно этот генотип ассоциируется с повышенным риском развития остеопорозов [McNicholl J., 1998].

Связь восприимчивости с МНС. Выявлена связь между легочной формой ТВ и специфичностью HLA. HLA-DR2 ассоциируется с развитием множественно-палочковидных форм как ТВ, так и лепры. Молекулярное субтипирование DR2 показало, что значительную часть аллеля у больных, но не контролей, составляли DRB1 5+ 01501 и DRB1 5+ 01502. Частота этих молекулярных подтипов DR2 у больных не изменялась, позволяя предположить, что вся молекула DR2 или тесно связанный с ней ген(ы) способны определять восприимчивость больного к легочному ТВ и, в частности, к ТВ резистентному к лекарственным препаратам [Singh N. et al., 1997].

Mycobacteriumleprae. Роль в развитии лепры врожденной недостаточности функции фагоцитоза, связанной с мутантной аллелью гена NRAMP1 на хромосоме человека 2q35, рассмотрена выше (см «Возбудитель туберкулеза»).

HLA-аллели модулируют иммунную реакцию, определяющую форму лепры. На одном полюсе клинического спектра лепры находятся больные с мультибациллярной (multibacillary) лепроматозной лепрой (LL), которые являются иммунологически толерантными к антигенам М. leprae. На другом — больные с туберкулоидной лепрой (ТТ) с малым количеством палочек (paucibacillary), обнаруживающие хорошую клеточно-опосредованную иммунную реакцию. Гуморальный иммунитет присутствует по всему спектру, но, по-видимому, не обеспечивает защиты. Между двумя полюсами находятся больные с промежуточными признаками, как при погранично-лепроматозной, пограничной, и погранично-туберкулоидной формах. Было зарегистрировано увеличение частоты HLA-DR2 и — DQ1 у больных с LL и HLA-DR3 у больных с ТТ. Эти антигены можно еще подразделить на аллели, определенные по их аминокислотным последовательностям. Одна аминокислотная замена может привести к появлению аллелей с различными иммунологическими свойствами. Аллель DRB1 5*01501 больше ассоциировался с больными LL, чем с больными ТТ (р<0,00001). Кроме того, аллели DQB1 5*00601 обнаруживали значительно чаще у больных с LL, чем у контрольных больных (р<0,00001); DQA1 5*00103 чаще встречался в группе с LL, чем в группе с туберкулезной лепрой; и частота DQA1 5*00102 избирательно повышалась у больных с погранично-лепроматозной лепрой. Однако частота аллелей DRB1 5*00701, DQB1 5*00201 и DQA1 5*00201 снижалась у больных LL по сравнению с больными ТТ и контрольными пациентами, а частота DQB1 5*00503 избирательно уменьшалась у больных ТТ, позволяя предположить, что эти аллели могли модулировать иммунную реакцию, которая определяет форму лепры, развивающуюся у каждого больного [Rani R. et al., 1993].

Малярия. Естественная устойчивость к паразитарным болезням носит более сложный характер, чем к бактериальным и вирусным. Известно три вида естественной устойчивости к малярии [Шувалова Е.П., 1973]:

1. Абсолютная устойчивость, например, невосприимчивость обезьян резус к P. vivax.

2. Фазовая устойчивость, относящаяся к определенным стадиям паразита. Тканевые клетки могут быть восприимчивы, а кровь иммунна, как, например, в случае устойчивости обезьяны шимпанзе к P. ovale.

3. Неполная устойчивость, заключающаяся в том, что развиваться могут все стадии паразита, но их размножение ограничено (например, устойчивость у шимпанзе к P. vivax).

Малярийные плазмодии — это первый, ставший известным, фактор отбора, оставивший «генетические шрамы» в отдельных человеческих популяциях.

Роль генетических дефектов гемоглобина в устойчивости к малярии. Duffy-мутация является единственной защитой хозяина против P. vivax, не приводящая к другим серьезным последствиям (Duffy-антиген — рецептор хемокинов; см. табл. 27). Такие гемопоэтические модификации, как талассемия, G6PD-дефицитность и гемоглобин S, препятствуют развитию плазмодия, но у гомозиготных людей они сами становятся причиной развития серьёзных болезней [Lederberg J., 1997].

Наиболее изученным генетическим дефектом гемоглобина, препятствующим развитию малярийного плазмодия, является замена глутамина на валин в шестом положении (бета-цепи гемоглобина; гемоглобин HbS). Указанное замещение серьезно отразилось на функциональных свойствах гемоглобина. HbS в восстановленной форме образует длинные ассоциированные цепи, его растворимость снижается на 50 % по сравнению с растворимостью окисленной формы. Эти особенности гемоглобина определяют укорочение жизни эритроцитов в связи со снижением их толерантности к гемолизу [Бышевский А.Ш., Тарсенов О.А., 1994]. У гомозиготных людей в детском возрасте серповидноклеточная анемия отличается более тяжелым течением и высокой летальностью. Она осложняется калькулезными холециститами, язвами конечностей (в области лодыжек), остеомиелитами, переломами костей, ретинопатией, гематурией, тромбозами сосудов головного мозга и другими тяжелыми клиническими симптомами. Однако у гетерозигот болезнь проявляется в менее тяжелой форме, но при этом люди с HbS формой гемоглобина не заболевают малярией. Даже трудно себе представить цену, уплаченную человеческими популяциями в эндемичных по малярии регионах Африки «демону Дарвина», за частоту аллеля серповидноклеточности в 20 % (рис. 53).

Рис. 53. Распространение серповидно-клеточной анемии в Африке. Малярийные плазмодии — это первый, ставший известным, фактор отбора, оставивший «генетические шрамы» в отдельных человеческих популяциях. В ряде районов Африки распространена наследственная болезнь — серповидно-клеточная анемия. Эритроциты больного человека принимают форму серпа и часто разрушаются, возникает тяжелое малокровие, в результате чего человек отстает в развитии и даже погибает. Казалось бы отбор должен в течение одного-двух поколений устранить этот летальный ген серповидно-клеточности. Но оказалось, что в полной мере эта болезнь проявляется только у гомозиготных по данному локусу людей. У гетерозигот анемия проявляется в менее выраженной форме, но вместе с тем они обладают невосприимчивостью к другой страшной и смертельной в этих местах болезни — малярии. Поэтому там, где есть малярия, естественный отбор поддерживает динамическое равновесие между концентрацией летального серповидно-клеточного аллеля и частотой «здорового» аллеля, или, как принято говорить у эволюционных биологов, поддерживает в популяции балансированный полиморфизм. Частота аллеля серповидно-клеточности: 1–15–20 %; 2–10–15 %; 3–5–10 %; 4 — менее 5 % [Медников Б.М., Яблоков А.В., 1987].

Роль комплекса HLAв устойчивости к малярии. Поскольку существуют значительные различия между экспонируемыми и неэкспонируемыми малярией людьми в частотах HLA-генов по локусам А и В, HLA-комплекс может защищать население на эндемичных по этой болезни территориях от паразитов, вызывающих малярию. Адекватные механизмы могут экспрессироваться HLA-ассоциированными генами, которые контролируют иммунологическую реактивность к антигенам малярии. Хорошо установлена связь между HLA-антигеном класса I, HLA-B53, и защитой от тяжелой формы малярии [Hill A. et al., 1992]. Эта связь может быть опосредованна ограниченными HLA класса I цитотоксическими Т-лимфоцитами на стадии пребывания паразита в печени. Среди иммунных к малярии африканцев НLА-В53-ограниченные CTL распознавали сохраненный неамерпептид из антигена, специфического для печеночной стадии, но ни один НLА-В53-ограниченный эпитоп не был идентифицирован в антигенах из других стадий развития паразита [Нill A. et al., 1992]. Эти данные демонстрируют возможную молекулярную основу для установления связи HLA с болезнью и поддерживают кандидатуру антигена, специфического для стадии печени, в качестве компонента вакцины против малярии [Singh N. et al., 1997].

Роль гена фактора некроза опухолей в клинических проявлениях малярии. Независимо от HLA-аллелей, аллель TNF2 гена фактора некроза опухолей альфа, показана как фактор, способствующий развитию церебральных форм малярии [McGuire W. et al., 1994]. От распространенного аллеля TNF1, TNF2 отличает более сильный транскрипционный активатор, способствующий увеличению экспрессии TNF-альфа. Видимо по этой причине у больных с церебральными формами малярии обычно находят повышенное содержание в крови TNF-альфа [Miller L., 1996]. Эта же аллель способствует более тяжелому течению инфекции, вызываемой хантавирусом Puumala (см. «Хантавирус Puumala»).

Роль гена внутриклеточного фактора адгезии 1 в клинических проявлениях малярии. Отдельные аллели гена ISAM-1 способствуют повышенной адгезии паразита к клеткам красной крови в эндотелии небольших сосудов, это сопровождается повышением чувствительности людей к церебральным формам малярии [Fernandez-Reyes D. et al., 1997].

Шистосоматоз. В исследованиях, проведенных с помощью сегрегационного анализа, показано, что среди населения Бразилии ген SM1 несет ответственность за 66 % случаев тяжелого течения болезни (рис. 54). Приблизительно 3 % бразильцев гомозиготны по этому гену и предрасположены к тяжелым формам течения болезни (АА-лица), 68 % гомозиготны по резистентности шистосоматозу (аа-лица), 29 % гетерозиготны и имеют промежуточный уровень резистентности к паразиту (Аа-лица).

Рис. 54. Распределение гена, определяющего чувствительность популяции к возбудителю инфекционной болезни. На схеме показана частота аллеля А гена SM1, предрасполагающего к развитию шистосоматоза, среди населения Бразилии [Abel L., Desseint A., 1998].

Ген SM1 картирован в регионе хромосомы 5q31-q33, ответственном за контроль дифференциации Т-лимфоцитов [Marquet S. et al., 1996]. В дальнейших исследованиях этот регион был связан и с локусом, отвечающим за синтез иммуноглобулина Е (IgE) и образование эозинофилов. В регуляции устойчивости человека к шистосоматозу ген SM1 участвует через регулирование лимфокинами популяций Th2. Резистентные гомозиготы усиливают Th0/2-ответ, в тоже время чувствительные гомозиготы проявляют в отношении паразита Th0/1-ответ [Abel L., Desseint A., 1998].

* * *

Восприимчивость к возбудителю инфекционной болезни человеческой популяции или этнической группы всегда носит полигенный характер и определяется частотами встречаемости генов, продукты экспрессии которых способны усилить инфекционный процесс. Частоты таких генов в популяциях варьируют. Поэтому в любой популяции наблюдается множество переходных вариантов патологии между типичными формами проявления инфекционной болезни.

Генетическая устойчивость к развитию микробной инфекции может включать устойчивость к возникновению инфекции, т. е. устойчивость в первоначальной стадии размножения микроорганизма в хозяине и устойчивость к дальнейшему развитию болезни, т. е. Удержание инфекции в состоянии латентности. Генетическая устойчивость к паразитарным болезням носит более сложный характер, чем к бактериальным и вирусным, и предполагает наличие фазовой устойчивости, относящейся к определенным стадиям развития паразита.

Генетическая устойчивость (предрасположенность) к отдельным возбудителям инфекционных болезней может реализовываться непосредственно через иммунную систему и минуя её. Среди факторов иммунной системы, специфически связанных с развитием отдельных инфекций, наиболее изучена роль факторов, кодируемых генами МНС, ассоциации с инфекциями отдельных аллелей которых имеют универсальный характер. Показана роль в развитии инфекционных болезней мутаций генов регулирующих функцию фагоцитолиза (например, NRAMP1 для возбудителей ТВ и лепры); регулирующих активность иммунной системы (например, врожденная недостаточность системы интерферона при ТВ); контролирующих дифференциацию Т-лимфоцитов (например, дефектный ген SM1 при шистосоматозе) и др.

Среди генетических факторов, специфически влияющих на чувствительность к возбудителям инфекций, но не реализующихся через иммунную систему, можно выделить следующие: мутации в рецепторах, нарушающих механизм лиганд-рецепторного взаимодействия возбудителя с клеткой-мишенью (например, Duffy-мутация повышает устойчивость эритроцитов к малярийным плазмодиям, мутации гена рецептора CCR5 снижает риск инфицирования ВИЧ); мутации в субстратах, метаболизируемых узкоспециализированным паразитом (например, генетические дефекты гемоглобина определяют устойчивость к плазмодиям, вызывающим малярию); мутации в генах рецепторов, нарушающих взаимодействие клетки с витамином D и др.

Устойчивость к инфицированию возбудителями инфекционных болезней у рас, этнических групп, отдельных популяций, всегда носит относительный характер. После каждой крупной эпидемии из-за элиминации отдельных генотипов, чувствительность популяции меняется в отношении нескольких возбудителей инфекционных болезней одновременно.

 

Глава 2.4. Биологический террористический акт

Биологический террористический акт. Эпидемиология террористического акта при однократном применении биологического агента. Эпидемиология террористического акта при многократном применении биологического агента. Расследование биологического террористического акта. Вспышка сибирской язвы в Свердловске в 1979 году — бактериологическая диверсия?

Чтобы свести к минимуму нежелательные последствия биологического нападения или террористического акта, медицинские работники и работники правоохранительных органов должны сознавать опасность биологической войны и терроризма. Они должны иметь соответствующее представление о возбудителях болезней, которые могут быть приспособлены для военных целей, и об их воздействии на организм жертвы, о закономерностях развития искусственных эпидемических процессов и тех его признаках, знание которых позволит заподозрить биотеррористический акт или диверсию.

Биологический террористический акт. Биологические агенты воспринимаются террористами в качестве «атомной бомбы бедных». При этом они исходят из опасной иллюзии того, что поражающие возможности биологического оружия (БО) сопоставимы с ядерным, но его стоимость значительно меньше, а технология производства доступнее (рис. 55).

Рис. 55. Мистифицируемая сравнительная эффективность ядерного и биологического оружия. Теоретические оценки поражающей способности биологических агентов породили опасные иллюзии в странах третьего мира. Многим политикам в этих странах кажется, что обладание собственным БО придаст им больший вес в ядерном мире. Для террористов биологические агенты представляются тем инструментом, с помощью которого они могут поставить на колени мощные в военном отношении государства [Siegrist D., 1999].

В качестве биологических поражающих агентов террористами могут быть использованы бактерии, вирусы или биологические токсины. Специалисты из U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID, Fort Detrick, США) в качестве примеров микробных агентов и токсинов, которые могут быть использованы в террористических актах, называют: В. anthracis (сибирская язва), ботулинический токсин, стафилококковый энтеротоксин В (SEB), возбудители чумы, Ку-лихорадки, туляремии, мелиоидоза, бруцеллеза и ряд других. Обзор нескольких биологических агентов; синдромов болезней, вызываемых ими; и лечебных мероприятий, доступных клиницистам, представлен в табл. 28.

Таблица 28

Краткое описание биологических агентов, синдромов болезней и лечебных мероприятий [20]

Агент | Инкубационный период | Диагностические пробы (BSL) | Диагностический анализ | Меры изоляции больного | Химиотерапия | Химиопрофилактика | Вакцинация

Сибирская язва | 1–5 дней | Кровь (BSL-2) | Окрашивание по Граму. Ag-ELISA. Серология: ELISA | Стандартные меры | Ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8–12 ч. Доксициклин 200 мг в/в, затем 100 мг каждые 8–12 ч. Пенициллин 2 млн. ед. в/в, каждые 2 ч + стрептомицин 30 мг/кг в/м, каждый день (или гентамицин) | Ципрофлоксацин 500 мг перорально 2 раза в день в течение 4-х нед. Доксициклин 100 мг перорально 2 раза в течение 4-х нед. + вакцинация | Вакцинация групп риска

Бруцеллез | 5–60 дней (иногда месяцы) | Кровь, костный мозг, сыворотки от больных в острой фазе и от выздоравливающих (BSL-3) | Серология: агглютинация Культивирование | Стандартные меры | Доксициклин 200 мг в день перорально + рифампицин 600–900 мг/день перорально в течение 6 нед. | Доксициклин и рифампицин в течение 3-х нед. | Эффективной вакцины нет

Чума | 2–3 дня | Кровь, мокрота, материал

из лимфотического узла (BSL-2/3) | Окраска по Граму или по Райт-Гимза Ag-ELISA. Культивирование

Серология: ELISA, IFA | Легочная форма: предупреждение воздушно-капельного заражения, если больного не лечили 3 сут. | Стрептомицин 30 мг/кг в/м каждый день в 2 дозах в течение 10 дней (или гентамицин). Доксициклин 200 мг в/в, затем 100 мг в/в каждые 12 ч в течение 10–14 дней. Хлорамфеникол по 1 г в/в каждые 6 ч в течение 10–14 дней | Тетрациклин 500 мг перорально 4 раза в день в течение 7 дней. Доксициклин 100 мг перорально каждые 12 ч в течение 7 дней | Вакцинация групп риска

Лихорадка Ку | 10–40 дней | Сыворотка (BSL-2/3) | Серология:

ELISA, IFA | Стандартные меры | Тетрациклин 500 мг перорально каждые 6 ч в течение 5–7 дней. Доксициклин 100 мг перорально каждые 12 ч в течение 5–7 дней | Тетрациклин после экспонирования в течение 5 дней. Доксициклин после экспонирования в течение 5 дней | Вакцинация групп риска

Туляремия | 2–10 дней | Кровь, мокрота, сыворотка, ЕМ тканей (BSL-2/3) | Культивирование. Серология: агглютинация | Стандартные меры | Стрептомицин 30 мг/кг в/м каждый день, 10–14 дней. Гентамицин 3–5 мг/кг в день в течение 10–14 дней | Доксициклин 100 мг перорально каждые 12 ч в течение 14 дней. Тетрациклин 2 г/день перорально в течение 14 дней | Вакцинация групп риска

Оспа | 7–17 дней | Мазок из зева, струпья (BSL-4) | ELISA, ПЦР, выделение вируса | Предупреждение аэрогенного заражения | Цидофовир (эффективен in vitro) | Иммуноглобулин к вирусу вакцины 0.6 мл/кг в/м в течение 3 дней после экспонирования, лучше всего в течение 24 ч | Вакцинация до и после экспонирования. Рекомендуется по прошествии трех лет после последней вакцинации

Вирусные энцефалиты | VEE, 2–6 дней EEE/WEE, 7–14 дней | Сыворотка VEE (BSL-3) ЕЕЕ (BSL-2) WEE (BSL-2) | Выделение вирусов. Серология: ELISA или ингибирование гемагглютинации | Стандартные меры (борьба с комарами) | Поддерживающая терапия: анальгетики, препараты от судорог при необходимости | Нет | Вакцины мало эффективны (за исключением YE)

Вирусные геморрагические лихорадки | 4–21 день | Сыворотка, кровь. Большинство вирусных геморрагических лихорадок (BSL-4). RVF, KHF и YF (BSL-3) | Выделение вирусов Ag-ELISA RT-PCR. Серология: Ab-ELISA | Предупреждение контактов. Рассмотрение дополнительных мер в случае обширной геморрагии | Поддерживающая терапия: рибавирин (CCHF/аренавирусы) 30 мг/кг в/в первоначальная доза 15 мг/кг в/в каждые 6 ч 4 дня, 7.5 мг/кг в/в каждые 8 ч 6 дней. Пассивные антитела к AHF, BHF, лихорадке Ласса и CCHF | Нет | Малоэффективные вакцины против ANF и RVF. В России разработан иммуноглобулин для экстренной профилактики лихорадки Эбола

Ботулизм | 1–5 дней | Мазок из носа (возможно) (BSL-2) | Ag-ELISA. Биопроба на мышах | Стандартные меры | Семивалентный антитоксин DDD для серотипов A-G (IND): лошадиный, ампула (10 мл) в/в. Трехвалентный лошадиный антитоксин для серотипов А, В, Е (лицензир.) | Нет | Иммунизация групп риска

Стафилококковый энтеротоксин В | 1–6 ч | Мазок из носа, сыворотка, моча (BSL-2) | Ag-ELISA. Серология: Ab-ELISA | Стандартные меры | Вспомогательное дыхание и заместительная терапия | Нет | Нет

Сокращения: BSL — уровень биобезопасности; Ag — антиген; IFA — количественный иммнофлуоресцентный анализ; IND — новый лекарственный препарат, проходящий клиническое испытание; ЕМ — электронная микроскопия; ПЦР — полимеразная цепная реакция; VIG — иммуноглобулин к вирусу вакцины; DDD — Министерство обороны; VEE — венесуэльский энцефалит лошадей; ЕЕЕ — восточный энцефаломиелит лошадей; WEE — западный энцефаломиелит лошадей; RVF — лихорадка долины Рифт; KHF — корейская геморрагическая лихорадка; YF — желтая лихорадка; RT-PCR — ПЦР с обратной транскриптазой; Аb — антитело; CCHF — конго-крымская геморрагическая лихорадка; AHF — аргентинская геморрагическая лихорадка; BHF — боливийская геморрагическая лихорадка.

Несмотря на очень разные характеристики этих микроорганизмов и токсинов, как террористические средства они имеют некоторые общие характеристики. Они могут быть переведены в мелкодисперсный аэрозоль с размером частиц около 1–5 мкм, способный проникнуть в дистальные бронхиолы и терминальные альвеолы незащищенного человека. Доставка аэрозолей к цели может осуществляться террористами при помощи простых технологий, включая промышленные распылители с соплом и источник энергии, модифицированный для генерирования частиц такого размера. Аэрозоль может быть распылен с линейного источника (самолет или корабль), двигающегося против ветра от намеченной цели; или с наветренной стороны от района-цели из точечного источника (стационарный распылитель или ракетные кассетные боеприпасы). Другими возможными способами экспонирования к биологическим агентам являются пероральный (преднамеренное заражения пищи и воды) и чрескожный (инъекции) [Franz D.R. et al., 1997].

Формы и способы осуществления биологических террористических актов чрезвычайно разнообразны. Некий B. Stewart в январе 1999 г. был осужден в США за умышленное инфицирование своего 11 месячного ребенка кровью больного СПИДом. Как он сам объяснил суду — для того, что бы не платить за его содержание. Канадский аспирант-паразитолог E.Kranz в 1970 г. пытался убить своих соседей по арендуемой квартире, заразив их пищу паразитом Ascaris lumbris coides [Atlas R.M., 1999]. Мотивы и убеждения террористов, а также обстоятельства совершения отдельных биологических террористических актов, приведены в табл. 29.

Таблица 29

Мотивы и обстоятельства совершения отдельных биотеррористических актов [21]

Организаторы | Мотивация | Идеология | Объект (ы) | Агент (ы) | План террористического акта | Противодействие террористическому акту

Weather Underground (1970) «Гроза под землей» | Временная инкапситация жителей американских городов для демонстрации «неспособности федеральных властей» | Революционное движение, оппозиционное американскому империализму и войне во Вьетнаме | Жители городов США | Биологические агенты пытались получить в USAMRIID путем шантажа военнослужащего-гомосексуалиста | Подбросить инапситирующие биологические и химические агенты в питьевую городскую воду | Возможно, это недостоверный случай

R.I.S.E. (1972) Террористическая организация «Райс» | Уничтожить большинство людей для предотвращения разрушения природы и создать расу сверхлюдей | Преступники были студентами колледжа, подвергшимися влиянию идеологии экотерроризма и наркокультуры 1960-х гг. | Сначала планировалось совершить действие в отношении «мировой популяции», затем сузить круг жертв до постоянных жителей 5 штатов вокруг Чикаго | Восемь микробных патогенов, включающие агенты, вызывающие дифтерию, дизентерию и менингиты | Аэрозольная атака с самолета и контаминация запасов городской воды | Атака сорвалась, когда были обнаружены микробные культуры; два главных подозреваемых бежали на Кубу

Red Army Fraction (1980) «Фракция Красной армии» | Планировалась биологическая атака против ведущих западногерманских политиков и бизнесменов | Марксистская революционная идеология | Конкретные цели неизвестны | Преступники пытались получить ботулинический токсин на явочной квартире в Париже | Неизвестен | Вероятно ошибочные сведения, впоследствии опровергнутые германским правительством

Rajneeshe Cult (1984) Религиозная секта Раджнишистов | Планировалась инкапситацией избирателей выиграть местные выборы | Индийский религиозный культ, возглавляемый харизматическим гуру | Постоянные жители городков Dalles и Wasco County, штат Орегон (США) | Salmonella typhimurium | Использовалось много методов, в основном, инфицировалась пища салатных баров ресторанов. Инфицирован 751 человек | О заговоре стало известно после того, как секта развалилась и ее члены проинформировали полицию. Эпидемиологи предполагали теракт на основе собственных исследований

Minnesota Patriots Council (1991) «Совет патриотов Минесоты» | Нанесение вреда федеральным властям, личная месть | Антиправительственный протест; правое крыло движения «патриотов» | Должностные лица | Рицин, извлеченный из касторовых бобов, приобретенных по почте | Нанесением на кожу рицина, растворенного диметилсульфоксиде и в препарате алоэ или в составе сухого аэрозоля | В группу был внедрен информатор ФБР; четыре члена группы были арестованы

Aum Shinrikyo (1995) «Аум Синрике» | Реализация пророческого предсказания, устранение врагов, соперников, колеблющихся сектантов | Новая жизнь после страшного суда, культ становления теократического государства в Японии с харизматическим сильным лидером | Массовые популяции людей; отдельные оппоненты культу | Биологические агенты (B. anthracis, ботулинический токсин, возбудители Q-лихорадки и лихорадки Эбола), и химические агенты (зарин, VX, синильная кислота) | 10 попыток аэрозольного применения биологических агентов. Все оказались неудачными | Много террактов с применением химических агентов, приведших к гибели, по крайней мере, 20 человек; пострадали более 1000 человек. Разгромлена властями

Larry Harris Ларри Харрис (1998) | Угроза для американцев БО Ирака | Связь с группой «Арийская

Нация» | Неопределенные угрозы в адрес американских властей | Пытался получить возбудители чумы и сибирской язвы (вакцинный штамм) и некоторые другие бактерии | Обсуждал диссеминацию биологических агентов с помощью самолетов-опылителей и другими способами | Арестован после того, как публично заявил о желании совершить биологический террористический акт в отношении американских официальных лиц

У лиц, готовящих биологические террористические акты (диверсии), имеются самые разные убеждения — от религиозных до политических, от левых до правых и даже зеленых. Главное, что их объединяет, это бионегативное восприятие окружающего мира. В тоже время мотивы биологических террористов определяют ряд характерных особенностей таких преступлений:

масштабность и, нередко, бредовость замысла преступления («демонстрация неспособности властей», «истребить большинство людей и создать расу господ», «реализация пророческого предсказания» и др.);

о таких терактах не объявляют и за них не берут на себя ответственность — биологические теракты используют для скрытого удара, как элемент непрямой стратегии;

беспредельная жестокость, стремление уничтожить как можно больше людей и направленность исключительно на гражданское население.

Наиболее масштабным осуществленным биологическим террористическим актом является инфицирование сальмонеллами 751 человека в американском городке Далласе в 1984 г. (ниже мы рассмотрим этот теракт более подробно). Наиболее масштабным удавшимся, но не доказанным терактом (диверсией), видимо, является эпидемия сибирской язвы в 1979 г. в Свердловске вблизи советского военного объекта (мы её тоже рассмотрим). Наиболее масштабными, но неудавшимися биологическими террористическими актами, можно считать попытки японской секты «Аум Синрике» применить различные возбудители и токсины в Токио. Эта секта в апреле 1990 г. оборудовала автомобиль системой для рассеивания ботулинического токсина, и автомобиль распылял токсин вокруг здания японского Парламента. В июне 1993 г. сектанты пытались расстроить свадьбу японского кронпринца путем диспергирования ботулинического токсина с помощью той же автомобильной системы. В конце июня 1993 г. ими была предпринята попытка распространения возбудителя сибирской язвы с крыши одного из токийских зданий (его рассеяние продолжалось в течение 4 сут). А еще раньше, 15 марта, члены секты оставили в метро в Токио три портфеля с целью распространения там ботулинического токсина [Atlas R.M., 1999]. Удивляет та предельная жестокость, с которой осуществлялись эти террористические акты. Мишенью «Аум Синрике» был собственный народ, а в качестве поражающих агентов сектантами были выбраны самые смертельные из них. Видимо, такова особенность психологии лиц, решившихся на акт биологического террора. Неудачи этих террористических актов свидетельствуют о том, что террористы еще не научились полностью использовать заложенный в биологических агентах смертельный потенциал.

Эпидемиология террористического акта при однократном применении биологического агента. Биологические террористические акты и диверсии будут готовиться и осуществляться скрытно. Поэтому экспонированные агентом люди окажутся единственным и наиболее точным детектором биологического нападения. При отсутствии сведений о нападении, возросшее число больных с признаками и симптомами, вызванными диссеминированным возбудителем болезни, является, по всей вероятности, первым индикатором того, что был совершен биологический террористический акт [Franz D.R. et al., 1997]. В развивающемся эпидемическом процессе необходимо выявить еще ряд дополнительных обстоятельств, характерных именно для террористического акта.

Сжатая эпидемическая кривая с пиком, достигаемым для некоторых возбудителей за несколько суток (эпидемиология «точечного источника»). При большинстве естественно возникающих эпидемий наблюдается постепенный рост числа заболевших, так как люди постепенно вступают в контакт со все возрастающим числом больных, переносчиков инфекции или предметов, служащих передатчиками патогена. В противоположность этому, все те, кто подвергся нападению с применением БО, должны вступить в контакт с биологическим агентом примерно в одно и то же время. Сжатая эпидемическая кривая будет наблюдаться в большинстве случаев экспонирования к точечному источнику инфекции, включая вспышки пищевого отравления, которые могут быть естественными или, возможно, умышленно спровоцированными [Franz D. et al., 1997]. Однако эта кривая индивидуальна и будет зависеть от инкубационного периода и течения болезни.

В качестве примера приведем модель, разработанную специалистами Center for Disease Control and Prevention (Atlanta, Geordia, США). Авторы сравнивали воздействие теоретического биотеррористического нападения на пригород крупного города. Они исходят из того, что нападение производится путем генерирования аэрозоля биологического агента вдоль линии поперек направлению ветра. Аэрозольное облако проходит над площадью цели за период времени в пределах 2-х часов. Предполагалось также, что ингалируемая доза составила не менее одной ИД50. Человек, который экспонировался к облаку B. anthracis в любой точке в период 2 часов его прохождения, вдыхал одну ИД50, а человек, который экспонировался к B. melitensis или F. tularensis, вдыхал от одной до 10 ИД50, в зависимости от его близости к источнику аэрозоля.

Эпидемическая кривая для сибирской язвы, рассчитанная по дням после экспонирования, давала 0 % случаев на период менее 1 дня; 5 % — через 1 день; 20 % — через 3 дня; 35 % — через 4 дня; 20 % — через 4 дня; 10 % — через 5 дней; 5 % — через 6 дней; и 5 % — через 7 и более дней (рис. 56).

Рис. 56. Сжатая эпидемическая кривая при однократном применении биологического агента. Эпидемиология «точечного источника» — динамика появления больных сибирской язвой после однократного ингаляционного инфицирования населения спорами B. anthracis. По модели биотеррористического нападения на пригород большого города [Kaufmann A. et al., 1997].

Смертность также варьировала исходя из дня, в который были замечены первые симптомы. Для пациентов с симптомами, появившимися в первый день, она считалась равной 85 %; для пациентов с симптомами на второй день — 80 %; при появлении симптомов на третий день — 70 %; на четвертый, пятый и шестой дни — 50 %; и на седьмой и последующие дни — 70 %. Возросшая смертность среди заболевших при инкубационном периоде 7 и более дней рассчитывалась из допущения запаздывания диагностики и, как следствие, начала лечения.

Эпидемическая кривая для бруцеллеза по дням после экспонирования характеризовалась 4 % случаев в интервале 0 дней, 6 % случаев в интервале 8 дней, 14 % — в интервале от 15 до 28 дней, 40 % — от 29 до 56 дней, 26 % — от 57 до 112 дней и 10 % — от 113 дней и далее. Смертность оценивалась на уровне 0,5 %.

Эпидемическая кривая для туляремии по дням после экспонирования предполагалась следующей: в период менее 1 дня — 0 % случаев; 1 день — 1 %; 2 дня — 15 %; 3 дня — 45 %; 4 дня — 25 %; 5 дней — 10 %; 6 дней — 3 % и 7 и более дней — 1 %. Оцениваемая смертность составляла 7,5 %.

Пик поступления больных сибирской язвой и туляремией придется на третий день после террористического акта; больных бруцеллезом — в интервале от 29 до 56 дней.

При использовании террористами биологических токсинов максимальное количество пораженных появится в течение нескольких часов [Franz D. et al., 1997].

«Невозможная эпидемиология». Например, эпидемиология лошадиных энцефалитов у людей тесно связана с экологией этих вирусов в естественно возникающих эндемических очагах. Сведения о широком распространении случаев инфицирования вирусом венесуэльского энцефалита (ВЭЛ) лошадей среди людей за пределами известных эндемических районов, при отсутствии условий для природной трансмиссии — комаров — переносчиков или заболевания у лошадей, следует рассматривать с подозрением, поскольку они могут свидетельствовать о неестественном попадании вируса в окружающую среду. К невозможной эпидемиологии также нужно относить все случаи появления болезни, которая является необычной для данного географического района, особенно если их появляется сразу несколько [Franz D. et al., 1997].

Локализованностъ эпидемического очага. Эпидемия возникает с подветренной стороны от точки атак. Если появится подозрение, что вспышка вызвана аэрогенным инфицированием людей, то всегда среди заболевших можно определить круг лиц, находившихся в зоне прохождения аэрозольного облака.

К менее важным эпидемическим признакам можно отнести следующие.

Распространенность легочных поражений. По мнению ряда специалистов такие поражения свидетельствуют о террористическом акте [Wiener S.L., 1987]. Однако легочных поражений может вообще не быть, если биологический агент попал в организм человека с пищей (возбудители энтероинфекций) или был введен ему в кровь (ВИЧ, токсины). Кроме того, не у всех инфекций всегда развивается легочная форма болезни после проникновении возбудителя в легкие. Например, возбудитель сибирской язвы из легких попадает в регионарные лимфатические узлы и там размножается, не вызывая в первые сутки болезни первичной пневмонии [Franz D. et al., 1997]. Сама же болезнь быстро переходит в септическую форму, с поражением многих органов и тканей. Среди них и менингиты, и вторичная пневмония. На поздней стадии болезни «легочная» и «кишечная» форма сибирской язвы практически не различаются между собой [Бургасов П.Н., Рожков Г.И., 1984].

Высокие показатели заболеваемости и смертности среди экспонированных лиц, больше имеют отношение к клинике инфекции, чем к ее эпидемиологии. Они зависят от выбранного террористами возбудителя инфекции и условий осуществления террористического акта.

Более высокие показатели заболеваемости и смертности, не характерные для данной болезни. Клинические симптомы возникшей болезни могут быть забыты из-за ее длительного отсутствия в регионе (как это произошло с Конго-Крымской лихорадкой, вспыхнувшей в станице Обливской Ростовской области). По этой причине никто из специалистов сразу не сможет сказать, что характерно для нее, а что нет. Кроме того, многие, если не большинство инфекционных болезней, вызываемых биологическими агентами, не имеют специфических признаков и симптомов в первые дни их проявления.

Более низкие показатели заболеваемости у персонала, защищенного от экспонирования (например, у тех, кто находился внутри здания). Эти показатели можно уверенно сопоставить только после окончания эпидемии и когда станет известно направление движения аэрозольного облака. Терракт может быть осуществлен и непосредственно в здании.

Устойчивость штаммов микроорганизмов к лекарственным препаратам. Действительно, природные штаммы возбудителей чумы, сибирской язвы, туляремии и ряда других болезней, чувствительны к большинству используемых в клинике антибиотиков [Шувалова Е.П., 1973]. Однако обнаружение резистентных штаммов в очаге подозрительной вспышки, свидетельствует о теракте только в совокупности с другими эпидемическими признаками теракта («эпидемиология точечного источника», «невозможная эпидемиология» и др.). В ином случае такая находка может оказаться просто расширением наших знаний о живой природе. Например, в Индии был выделен природный штамм B. anthracis, устойчивый к пенициллинам, обычно используемым для лечения сибирской язвы [Lalitha М., Thomas M., 1997]

Эпидемиология террористического акта при многократном применении биологического агента. Как показало расследование террористического акта в Далласе, на начальном этапе расследования у следователей возникло определенное психологическое препятствие в истолковании собранных ими эпидемиологических данных. Они считали, что преступники совершить такой акт могут только однократно, а дальше их должно заботить только то, как быстрее скрыться с места преступления. Однако, как оказалось, у террористов такого психологического препятствия не возникало. Будучи не удовлетворенными полученными результатами, они повторяли попытки инфицирования людей до тех пор, пока не получили нужный результат [Torok T. et al., 1997]. Кроме того, одновременно могут действовать несколько групп биотеррористов. Поэтому распространенное среди специалистов представление о сжатой эпидемической кривой биологического террористического акта, верно не для всех возможных сценариев.

При многократном использовании террористами биологических агентов возникнет несколько первичных очагов инфекции, появление которых будет растянуто по времени и эпидемиология «точеного источника» в начале эпидемии может не прослеживаться (рис. 57). В этом случае основным критерием искусственного эпидемического процесса остается «невозможная эпидемиология». Однако в последствии, когда картина эпидемии прояснится, можно будет проследить сжатые эпидемические кривые в отдельных локализованных очагах.

Рис. 57. Растянутая эпидемическая кривая при многократном применении биологического агента. Вспышка гастроэнтерита в Далласе имела две волны: с 9 по 18 сентября и с 19 сентября по 10 октября. Разрыва между волнами не было. Первая волна была связана с «испытаниями» агента террористами, вторая предназначалась для срыва выборов. Как правило, террористы применяли агент в каждом ресторане несколько раз. В обоих случаях имела место «неожиданная эпидемиология» — использованный террористами возбудитель обычно не распространяется с готовыми пищевыми продуктами [Torok T.J. et al., 1997].

Характерным для такого террористического акта также будет одновременное появление сразу нескольких инфекционных болезней с «невозможной эпидемиологией».

Расследование биологического террористического акта. Рассмотрим этот процесс на примере расследования террористического акта в Далласе. Для этого будем использовать материалы, опубликованные Center for Disease Control and Prevention, США [Torok T. et al., 1997].

Мотив преступления. В 1981 г. ученики Бхагван Шри Раджниша приобрели большое ранчо в округе Уаско для строительства новой международной штаб-квартиры индийских гуру. Создание общины было спорным с самого начала; основными вопросами конфликта были культурные ценности и проблемы землепользования. Части ранчо они хотели присвоить статус города Раджнишпучам, но грамота о присвоении статуса города оспаривалась в судах, что очень мешало новому строительству. Члены общины считали, что исход выборов в городке Даллас (население 10,5 тыс. человек) представителей в округ Уаско (население округа 21 тыс. человек) 6 ноября 1984 г. окажет значительное влияние на дальнейшее решение вопроса о землепользовании.

Как был заподозрен террористический акт? В течение месяца сальмонеллезом заболел 751 человек. При эпидемиологическом обследовании были идентифицированы средства передачи возбудителя болезни в виде продуктов в многочисленных закусочных самообслуживания с овощными блюдами и возможные периоды контаминации. Общие механизмы, посредством которых могло произойти инфицирование в закусочных, были исключены. После закрытия всех закусочных с овощными блюдами произошло резкое снижение частоты заболеваний и, возможно, именно это вмешательство положило конец вспышке. Однако данные факты трудно было увязать с тем, что в санитарно-гигиенической практике причастных к вспышке ресторанов не было выявлено грубых нарушений; что участники частных банкетов, пользовавшиеся закусочными с овощными блюдами, не пострадали; и что большинство ресторанов, связанных со вспышкой, не имели общих источников поставок пищевых продуктов. В связи с этим эпидемиологической службой штата Орегон были рассмотрены и другие возможные способы передачи возбудителя инфекции, среди них — умышленное распространение возбудителя болезни. Одновременно ФБР получило информацию от осведомителя о проведенном теракте.

Уголовное расследование. Администрации указанных ресторанов были заданы вопросы по поводу необычных инцидентов или недовольных работников. О подозрительных событиях сообщали в полицию штата Орегон и шерифу округа Уаско. ФБР контролировало действия местной полиции по расследованию. По завершении эпидемиологического исследования и после распада общины учеников Раджниша, ФБР, при техническом содействии санитарно-гигиенической лаборатории штата Орегон, провело расследование в клинических и лабораторных отделениях в Раджнишпураме. Из клинической лаборатории в Раджнишпураме следователи изъяли пробирку, содержащую стандартный штамм S. typhimurium (Американская коллекция типовых культур 14028, Роквилл, штат Мэриленд). Согласно имеющейся в клинике документации, лаборатория получила эту пробирку от коммерческого поставщика биологических продуктов еще до вспышки. Этот штамм S. typhimurium по антибиотикограмме, биохимическим маркерам, плазмидным профилям и рестриктазным переварам плазмидной ДНК ничем не отличался от штамма, выделенного во время вспышки от заболевших жителей городка.

Свидетельские показания осведомителя представили дополнительную информацию о мотивах преступного сговора и об осуществлении намеченного плана. Согласно его показаниям, раджинистами планировалось провести несколько преступных акций в заранее определенных ресторанах, в бакалейно-гастрономическом магазине и на городском водопроводе. Часть задуманных акций, по данным осведомителя, были осуществлены.

Источник инфекции для работников, которые заболели до того, как было документально подтверждено экспонирование посетителей ресторанов, остается неизвестным. Эти случаи болезни могли быть результатом первой неудавшейся попытки контаминации. По словам осведомителя, террористы были разочарованы, когда их первоначальные попытки не вызвали широкого распространения болезни, и в более поздних акциях они увеличили количество бактериальной культуры, вносимой в продукты питания.

Не было установлено никаких обиженных работников, которые могли иметь желание отомстить своим хозяевам. Уголовное расследование подтвердило, что работники ресторанов не участвовали в попытках контаминации.

Исследование окружающей среды. Санитарные врачи местного отдела здравоохранения и представители Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, выявили оптовых торговцев и подлинных поставщиков пищевых продуктов в рестораны, в которых происходило инфицирование людей S. typhimurium. Все эти рестораны были инспектированы санитарными врачами. Были просмотрены записи работы системы городского водоснабжения за сентябрь 1984 г. Во время вспышки для анализа были взяты пробы водопроводной воды в ресторанах. Был проведен анализ температур охлаждения в закусочных. Эти исследования позволили исключить из числа возможных причин вспышки проникновение возбудителя инфекции из внешней среды или с оптовыми поставками продуктов. Стало ясно, что инфицирование пищи происходило непосредственно в ресторанах.

Эпидемиологическое определение места совершения теракта. Эпидемиологи работали независимо от агентов ФБР и не располагали информацией от осведомителя. Однако их данные не только совпали с теми, которые получило ФБР оперативным путем, но и оказались более обстоятельными. Наибольшее количество заболевших жителей городка оказалось связано с ресторанами, в которых имелись закусочные с овощными блюдами. Два ресторана без закусочных были ответственны за самое небольшое количество заболевших. Эти наблюдения позволили предположить, что инфицирование людей осуществлено в закусочных.

В двух ресторанах из числа тех, с которыми связывают наибольшее число инфицированных, были банкетные залы. Но ни одного случая среди посетителей 20 банкетов в период вспышки выявлено не было. Продукты для банкетных закусочных с овощными блюдами готовились в той же кухне, что и продукты для общих закусочных, но банкетные закусочные имели более ограниченный набор продуктов и работали только 1–0,5 ч/день. Источники продуктов, поставляемых в общие закусочные с овощными блюдами, были те же, что и для банкетов. Эти наблюдения эпидемиологов исключили возможность добавления S. typhimurium в пищу непосредственно в процессе ее приготовления.

Затем эпидемиологами были получены доказательства инфицирования пищи посетителями ресторанов. Во время второй волны вспышки болезни, из сливочной добавки к салату с голубым сыром одного из ресторанов, была выделена S. typhimurium, но она не была обнаружена в сухой смеси, использованной для приготовления приправы к этому салату. S. typhimurium также не была выделена из салата латука, который был получен из одной и той же партии, использованной ресторанами во время вспышки. Но ее обнаружили в таком салате, изъятом непосредственно из салат-бара, тогда стал понятен и способ, которым террористы инфицировали продукты. Работники обычно выставляли в закусочной полные контейнеры с каким-нибудь свежеприготовленным пищевым продуктом и не контролировали их в дальнейшем. Этим пользовались террористы.

Исследование выделенных штаммов. Для сравнения штамма, вызвавшего вспышку, с имеющимися изолятами, полученными от людей и животных во время национальных обследований, были проведены лабораторные исследования. Штамм, выделенный во время вспышки в Далласе, до этого не был широко известным. Ни один из изолятов S. typhimurium, выделенных от людей во время двух национальных обследований, за исключением нескольких изолятов, обнаруженных после вспышки, не соответствовал далласскому штамму. Один изолят, полученный от животного, который соответствовал штамму, вызвавшему вспышку, не имел идентифицируемой эпидемиологической связи с далласской вспышкой. Характерная чувствительность к антибиотикам, результаты биохимического анализа и плазмидный профиль убедительно свидетельствовали о том, что причиной вспышки был только штамм, обнаруженный в лаборатории террористов.

Наказание. В марте 1986 г. двум членам общины были предъявлены обвинения в преступном сговоре с целью порчи пищевых продуктов путем их заражения и в нарушении федерального закона против фальсификации продуктов. В апреле 1986 г. обвиняемые признали себя виновными и в июле 1986 г. они были приговорены к 4,5 годам тюремного заключения. По отбытии наказания террористы уехали в Европу.

Таким образом, установление факта террористического (диверсионного) применения биологических агентов и его расследование, чрезвычайно сложная задача, решение которой возможно только при координации действий эпидемиологических служб и правоохранительных органов (рис. 58).

Рис. 58. Схематическое изображение расследования биотеррористического акта

Вспышка сибирской язвы в Свердловске в 1979 г. — бактериологическая диверсия? При всей свободе взглядов и мнений постперестроечного периода нашей истории, почему-то, когда речь заходит о вспышке сибирской язвы в г. Свердловске в 1979 г., авторы многочисленных публикаций с унылым однообразием начинают толковать и перетолковывать только одну версию — Госдепартамента США «о выбросе биоагента с предприятия по производству БО». Любопытно и время появления этой версии.

По данным Н. Зеновой (1991), первое сообщение о вспышке сибирской язвы в западной прессе со ссылкой на анонимный источник было в январе 1980 г., после начала войны в Афганистане. Однако сегодня мало кто знает, что с самого начала этих событии была еще одна версия, о которой упоминают только иногда — версия возникновения вспышки сибирской язвы вследствие широкомасштабной бактериологической диверсии.

Эпидемиология свердловской вспышки не характерна для одномоментного выброса возбудителя из точечного источника. На рис. 59 (схема Б), сделанном профессором Гарвардского университета М. Meselson и соавт (1994) по спутниковой фотографии Чкаловского района Свердловска, показаны предполагаемые места инфицирования людей возбудителем сибирской язвы. Они отчетливо свидетельствуют о гнездном распределении случаев инфицирования людей сибирской язвой, о наличии в Чкаловском районе не одного очага, а нескольких дискретных очагов болезни. При этом очаги расположены вдоль условной, искусственно проведенной ровной линии, имитирующей «направление ветра» на юг.

Рис. 59. Несоответствие эпидемиологии сибирской язвы в Свердловске в 1979 г. версии «выброса» спор сибирской язвы с территории 19-го военного городка. А. Наиболее вероятное распределение на местности людей, подвергнутых экспозиции возбудителем сибирской язвой в случае, если бы «выброс» произошел с территории 19-го городка (см. также рис. 55). Б. Реальное распределение на местности людей, экспонированных возбудителем сибирской язвы (по М. Мезельсону и соавт., 1994). Ο — гипотетическое положение источника «выброса» B. anthracis, — больные сибирской язвой, ↓ — направление, по мнению Госдепартамента США, показывающее «южный ветер» в момент «выброса».

Наиболее вероятное распределение на местности людей, подвергнутых экспозиции возбудителем сибирской язвой в случае, если бы «выброс» произошел с территории 19-го военного городка, показано на схеме А этого же рисунка. Одномоментный выброс из точечного источника большого количества спор сибирской язвы предполагает появление больных, прежде всего там, где концентрация спор наибольшая — в близи источника аэрозоля (как это и показано на схеме D. Siegrist, 1999; см. рис. 55). В действительности же эпидемическая картина сибирской язвы в Свердловске в 1979 г. оказалась противоположной. Чем дальше от предполагаемого «места выброса» (т. е. от 19-го военного городка), тем больше было выявлено людей, пораженных спорами сибирской язвы (см. рис. 59, схема Б).

Не соответствует эпидемиологии «точечного источника» и продолжительность эпидемии. Приведенная нами выше модель террористического нападения на пригород большого города, разработанная специалистами Center for Disease Control and Prevention (США), по своей сути ничем не отличается от модели «массированного аварийного выброса с русского военно-биологического объекта» (выражение М. Meselson и соавт., 1994). Однако она предполагает сжатую эпидемическую кривую вспышки сибирской язвы (см. рис. 56). Но ее не было при эпидемии в Свердловске! Как подтвердили М Meselson и соавт. (1994), эпидемия длилась больше месяца (рис. 60).

Рис. 60. Динамика появления больных сибирской язвой в Свердловске во время эпидемии 1979 г. (по М. Meselson и соавт. 1994). Это ни что иное, как растянутая эпидемическая кривая при многократном применении биологического агента. Приведенные М. Meselson и соавт. (1994) данные полностью не соответствуют динамике эпидемии, рассчитанной американскими специалистами для аналогичного случая [Kaufmann A. et al., 1997]. По их же данным эпидемия в Свердловске длится не 7–8 сут., что было бы характерно для выброса спор сибирской язвы, а 6 недель. Более того, даже этот срок ими был зачем-то сфальсифицирован! По наблюдениям екатеринбургского патологоанатома Л.М. Гринберга (1995), вскрывавшего тела людей, погибших во время эпидемии в Свердловске, последний пораженный умер от сибирской язвы 12.06.1979 г. Получается, что эта эпидемия длилась с 4.04 по 12.06–69 суток (почти 10 недель) и закончилась только в результате полной иммунизации населения.

Крайне любопытно и то, что эпидемия сибирской язвы «южнее» 19-го военного городка развивалась все два месяца при отсутствии связи с направлениями воздушных потоков, но, как мы уже писали выше, вдоль некой условной линии, проведенной на юг! Даже на следующий день после даты, названной М. Meselson и соавт. (1994) в качестве даты «выброса» — 2 апреля, ветер поменял свое направление (рис. 61).

Рис. 61. Схематическое изображение изменения направления ветра в Свердловске после 2.04.1979 г. По данным, предоставленным М. Meselson и соавт. (1994) Национальным центром изучения атмосферы (Боулдер, Колорадо, США), ветер сменился уже 3-го апреля, а эпидемия сибирской язвы южнее 19-го военного городка продолжалась отдельными гнездами в течение еще более чем 2 месяцев!

По архивным метеоданным, полученным М. Meselson и соавт. (1994) из Национального центра изучения атмосферы (Боулдер, Колорадо), в апреле 1979 г. в свердловском аэропорту «Кольцово» северные ветры были отмечены всего лишь в 2 % записей. Попросту говоря, воздушные потоки со стороны 19-го военного городка на территорию Чкаловского района в апреле 1979 г. не перемещались. Даже если бы «выброс» и произошел в указанное ими время, или длился весь апрель (что вообще невозможно допустить), то пораженная территория ограничилась бы только территорией самого 19-го военного городка (и никакого южного направления в распространении спор не было бы в принципе). Но вспышка сибирской язвы охватила районы даже на расстоянии 50 км южнее от предполагаемого «места выброса» и длилась более двух месяцев.

Чтобы сгладить возникшие в связи с этим вопросы, М. Meselson и соавт. (1994) сфальсифицировали для «аэрогенной сибирской язвы» более длинный инкубационный период, объясняя его «необходимостью прорастания спор сибирской язвы в легких»! Причем так долго споры «прорастали» в легких людей, видимо, только в Свердловске в 1979 г. То, что это заурядная фальсификация конформистов от науки, не заботящихся о своей научной репутации, подтверждают публикации других американских специалистов (см. табл. 28 и 30). Приведенные ими данные однозначно свидетельствуют о том, что болезнь у людей развивается в течение 1–5 сут. после аэрогенного инфицирования спорами сибирской язвы [Franz D.R. et al., 1997]. Об этом же свидетельствуют и результаты аэрогенных опытов на обезьянах, выполненные американскими военными учеными с использованием спор различных штаммов и различных инфицирующих доз B. anthracis (табл. 30).

Таблица 30

Моделирование ингаляционного инфицирования B. anthracis в опытах на обезьянах [23]

Номер обезьяны | День гибели | Доза, штамм | Номер обезьяны | День гибели | Доза, штамм

1 (3JH) | 7 | 4·105(8 ЛД50) Vollum 1B | 8 (981 С) | 5 | 4·105(8ЛД50) Vollum 1B

2 (D274) | 8 | 4·105(8 ЛД50) Vollum 1B | 9 (3LP) | 7 | 4·105(8ЛД50) Vollum 1B

3 (47G) | 5 | 4·105(8 ЛД50) Vollum 1B | 10 (3N1) | 6 | 2,6?·105 (50 ЛД50) Vollum 1B

4 (837Т) | 3 | (8 ЛД50) Vollum 1B | 11 (B-13) | 7 | 4·105(8ЛД50) Vollum 1B

5 (128N) | 4 | 4·105(8ЛД50) Vollum IB | 12 (N709) | 4 | 2,8·107 (511 ЛД50) Ames

6 (АО27) | 6 | 4·105(8 ЛД50) Vollum 1B | 13 (G3) | 4 | 2,9·107 (535 ЛД50) Ames

7 (84А44) | 5 | 4·105(8 ЛД50) Vollum 1B | — | — | —

Данное противоречие заметил и химик Л. Федоров. Для его разрешения он, видимо по аналогии с парами зарина, выдвинул гипотезу, что инфицирование людей в более поздние сроки происходило испарением (!?) вторичного бактериального аэрозоля, якобы образовавшегося во время ликвидации последствий никогда не существовавшего «выброса» (передача по ОРТ «Как это было» от 04.07.1998 г.). Аналогичным же образом пытался сфальсифицировать доказательства «выброса» выбравший «свободу», завербованный ЦРУ К. Алибеков [Alibek К., Handelman S., 1999]. Однако здесь возникло другое, уже чисто техническое противоречие, подмеченное еще М. Meselson и соавт. (1994). Не зря же они придумали такой инкубационный период! Выпавший аэрозоль, чтобы он смог инфицировать людей, должен снова быть активно диспергирован до частиц с размером дисперсной фазы менее 5 мк, что возможно, как признают М. Meselson и соавт. (1994), только с использованием специальных генераторов аэрозоля. Добавлю от себя — еще надо собрать рассеявшиеся по немалой площади споры до количеств, достаточных для инфицирования людей, находящихся на этой же площади (человек, чтобы заболеть сибирской язвой, должен вдохнуть до 50 тыс. спор). Теперь круг фальсификаций, подлогов, патологической лживости, вопиющей безграмотности и беспринципности замкнулся. Одно техническое противоречие, при попытке разрешить его с помощью другого подлога, уперлось в другое техническое противоречие. Таким образом, эпидемиология болезни факта «выброса» возбудителя сибирской язвы с территории 19-го военного городка не подтверждает. Множественность и разбросанность отдельных и несвязанных между собой очагов заболеваний людей, имевших место в течение почти 2 мес. в Свердловске, могут свидетельствовать о следующем: инфицирование горожан возбудителем сибирской язвы проводилось многократно и в течение длительного времени (улицы и автобусные остановки в ночное время — на улицах преобладают мужчины); вспышка сибирской язвы прекратилась благодаря проводимой властями «поголовной» иммунизации населения высокоэффективной сибиреязвенной вакциной.

Необычная эпидемиология болезни. Она проявилась тем, что сибирскую язву на Урале вызвали штаммы возбудителя болезни североамериканского и южноафриканского происхождения. По данным американских специалистов, ДНК, обнаруженная в гистологических срезах тканей людей, погибших от сибирской язвы в 1979 г., принадлежит возбудителям сибирской язвы категорий VNTR4 и VNTR6. Первый происходит из Северной Америки, второй из ЮАР [Jackson P.J. et al., 1997].

Для изложенной выше версии не имеет особого значения то, каким путем возбудитель сибирской язвы попал в организм человека. Ведь даже инфицирование животных, использованных потом в пищу, может иметь самые разные причины, в том числе и чей-то злой умысел.

«Диверсионная версия» вполне может считаться нами рабочей, если иметь в виду то обстоятельство, что вспышка сибирской язвы в Свердловске в близи военно-биологического объекта произошла в разгар холодной войны. Эта версия легко объясняет преобладание мужчин в числе заболевших и продолжение информационной войны против советской (российской) стороны в течение почти двух десятилетий.

Ретроспективный анализ открытых источников информации показывает, что сибирская язва в Свердловске в 1979 г. была не единственной массовой эпидемией, вызвавшей подозрения об искусственном характере ее возникновения. В период с октября 1979 г. по март 1980 г. в Зимбабве, в зоне успешно контролируемой просоветскими партизанами, возникла вспышка сибирской язвы (6 тыс. случаев), которую тогда не удалось связать ни с эпизоотиями среди животных, ни с употреблением инфицированного мяса. В 1993 г. в Зимбабве была опубликована книга, автор которой пришел к выводу о преднамеренном использовании БО в этой войне стороной, пытающейся избежать поражения [Martin D., 1993]. Другая «странная» эпидемия — это лихорадка Денге, поразившая Кубу в 1981 г. Эпидемия Денге, как и эпидемия сибирской язвы в Свердловске в 1979 г., началась сразу в нескольких, удаленных друг от друга местах. Как и эпидемия в Свердловске, она была вызвана никогда ранее не встречавшимися в данном регионе штаммами. Следовательно, эпидемия сибирской язвы в Свердловске могла быть только частью масштабной тайной операции, проводимой против СССР и его союзников в конце 1970-х — начале 1980-х гг. с применением БО.

В заключение заметим, что аргументы Свердловска были решающими при возобновлении научной программы по совершенствованию разработок биологического оружия в США. По сообщению американской стороны, на эти цели за первые пять лет после 1979 г., ассигнования увеличились в 5 раз [Берстейн В., 1987].

* * *

Есть основания считать, что искусственно вызываемые эпидемии займут весомое место среди эпидемий XXI столетия. Некоторая задержка в более широком использовании террористическими организациями биологических агентов, вызвана неспособностью террористов использовать их смертоносный потенциал. Однако такая ситуация не будет продолжаться неограниченно долго. Террористические акты в Москве, Волгодонске и в Буйнакске были спланированы таким образом, что бы убить как можно больше людей. Это не оставляет никаких иллюзий в отношении характера возможных террористических актов в России, осуществляемых с помощью биологических агентов. Они также будут направлены не против военных объектов, а против тех, кто ничего не может им противопоставить — мирного населения России. В качестве агентов террористами будут выбраны самые смертельные микроорганизмы и токсины. Выбранный террористами способ применения поражающих агентов исключит обнаружение факта совершения террористического акта до момента появления первых пораженных. Из-за крайнего неприятия в мире биологического терроризма и запрещения биологического оружия, биологические террористические (диверсионные) акты в России будут иметь анонимный характер. Поэтому, если при изучении крупномасштабной вспышки инфекционной болезни эпидемиологами будет выявлен механизм инфицирования, который не похож на известные модели, то в таком случае должна быть учтена возможность террористического (диверсионного) акта и правоохранительные органы должны рассмотреть вопрос о проведении соответствующего расследования.