Новый арест Дурылин считал неизбежным. Он и последовал 10 июня 1927 года. «То, что случилось, было суждено, — пишет он Е. В. Гениевой из Новосибирска. — Это ясно. <…> И эта неизбежность чувствовалась во всём, что было и переживалось дальше. Я несколько раз в жизни испытывал, что вот кончается не страница, а глава из книги моей жизни и вопреки всей моей воле начинается новая. Теперь чувствую, что уже не глава, а целая часть (последняя ли, предпоследняя ли — не знаю) этой книги начинается, — а предыдущая закончена».
Новая часть жизни Дурылина начиналась в Бутырской тюрьме.
Ещё в начале июня 1927 года он с Ириной Алексеевной был у Волошина в Коктебеле. Но вдруг сорвался в Москву, узнав из газет (так это объясняет Волошин) об убийстве в Варшаве советского дипломата П. Л. Войкова. Какое отношение это убийство могло иметь к Дурылину, пока не ясно, ни в каких известных источниках упоминания об этом нет. Можно предположить, что Дурылин предвидел последовавшие за убийством Войкова обыски и чистки и торопился в Москву, чтобы уничтожить находящиеся в его комнате опасные бумаги. Арестован он был в день приезда в Москву.
Свой сорок первый день рождения Дурылин встретил в Бутырской тюрьме. Здесь он написал первое стихотворение, посвящённое Ирине Алексеевне: «Сентябрь золотоносный, месяц мой, / Ты в сорок первый раз взгрустнулся надо мной…»
В. Г. Макаров, опубликовавший документы ОГПУ из архива ФСБ, касающиеся арестов С. Н. Дурылина, считает, что поводом для ареста Дурылина в 1927 году послужило его знакомство с В. В. Розановым. В тексте предъявленного Дурылину обвинения 10 августа говорится, что он, «имея отношение к руководителю антисоветской группы почитателей писателя Розанова, Леману, давал последнему справки и устные сведения о настроениях, взглядах Розанова и его биографии; сам же Дурылин пропагандировал некоторые моменты из учения Розанова, являющиеся, несомненно, контрреволюционными». Макаров сообщает об аресте почти одновременно с Дурылиным ряда лиц, обвинённых в причастности к тайному религиозно-философскому обществу «Братство Серафима Саровского», основанному С. А. Аскольдовым в 1923 году. В круг интересов этих людей входило творчество В. В. Розанова и учение Н. Ф. Фёдорова.
По постановлению Особого совещания при Коллегии ОГПУ (статья 58.17) от 16 сентября С. Н. Дурылин выслан из Москвы в Сибирь сроком на три года, считая срок с 10 июня 1927-го. И направлен на поселение в Томский округ.
Когда Дурылин был уже в ссылке, в ОГПУ продолжали поступать доносы на него с обвинениями в контрреволюционных настроениях. Видимо, это явилось причиной сурового отношения к нему местных органов ОГПУ, не дававших ему возможности поступить на службу и иметь в ссылке свой заработок.
В показаниях В. Д. Сысоева от 25 февраля 1928 года по делу «Эмеш Редививус» о Дурылине говорится: «…безусловный монархист, ярый противник советской власти, который неоднократно называл большевиков „бандитами“ и „грабителями“, а на панихидах долгое время после революции поминал „православных воинов, за веру, царя и отечество убиенных“. Был в ГПУ и два раза выслан. Кажется, и теперь в ссылке. Он имел связь с кружком Бердяева на Арбате в доме Бердяева (дома не помню), где собиралась интеллигенция для разных вечеров и докладов. Я один раз был там с Дурылиным на его лекции о смерти Розанова и встретил там Андрея Белого. Доклад этот был личным впечатлением о Розанове, его жизни и смерти».
В ссылку до Новосибирска Дурылина отправляют этапом. Сын Екатерины (Рины) Нерсесовой Георгий Борисович Ефимов, в то время мальчик, вспоминает разговоры взрослых в семье, как они беспокоились за Сергея Николаевича: как же он, «такой беспомощный, близорукий, почти слепой доедет в теплушке с уголовниками. Узнали место и время отправления, пробрались на запасные пути, передали в окошко припасы на дорогу. А он, близоруко выглядывая в окошко из-под крыши, крестил их. Бог помог, всё обошлось благополучно. Всю дорогу Сергей Николаевич читал своим спутникам наизусть Лермонтова, Некрасова, и они его в обиду не давали, „носили на руках“».
Этап имел остановки в Перми и в Омске. Ирина Алексеевна и на этот раз поехала за Сергеем Николаевичем в ссылку, помня наказ Батюшки: «Поезжай с ним, помоги ему, он нужен народу». Она едет в Новосибирск и там ждёт Сергея Николаевича. А он не попал в первую партию этапируемых из Омска в Новосибирск и, сообщая Ирине открыткой от 19 октября 1927 года о непредвиденной задержке в пути ещё на неделю, просит прислать ему пять рублей по адресу: Омск, Трудисправдом, пересыльному Дурылину, а в Новосибирске сразу же добиваться свидания с ним. Переписка была под контролем тюремного начальства, и в открытке Дурылин называет Ирину женой. На открытке поперёк текста росчерк: «Просмотрено» и подпись.
И на этот раз после ареста друзья сразу принялись хлопотать, стараясь облегчить участь Дурылина. И в первую очередь ПОМ ПОЛИТ — Политический Красный Крест — Е. П. Пешковой. Но результаты на сей раз были не так удачны.
Архитектор А. В. Щусев дал Ирине Алексеевне письмо к своему знакомому начальнику новосибирского отделения ГПУ с просьбой перевести сразу же Дурылина из Новосибирска в Томск, так как там была фундаментальная библиотека, где Дурылин мог бы заниматься. Перевод был оформлен оперативно. Переждав дни праздников, получили документы и вечером 8 ноября выехали поездом в Томск.
В своих воспоминаниях Ирина Алексеевна описывает, как в пути загорелся их вагон и в суматохе переселения в другой вагон у Сергея Николаевича вытащили документы. Она стала кричать: «Не поднял ли кто документы на имя Дурылина?!» А он сидел бледный и молился. Документы им подбросили.