Вас мучает тошнота. На лбу выступил жирный пот, но одновременно бьет озноб. В животе зловещее урчание. Если повезет, вы успеете добежать до туалета и извергнуть содержимое своего желудка через рот и нос. Вас мутит. Вам очень, очень нехорошо.

Староанглийское (а прежде старонорвежское) слово sick, означавшее «болезнь вообще», стало использоваться в англоязычном мире для обозначения дурноты в XVII веке. Есть самые разные проявления скверного самочувствия, но когда вас «вот-вот вырвет» (или, выражаясь мягче, «вам дурно»), игнорировать это, прямо скажем, очень нелегко.

В XXI веке мы находим много соответствий тому, что это означает – «мне дурно». Когда человек заболевает, наука ищет объяснения в его органах, тканях и клетках. Теперь-то мы понимаем, что всё это – часть одного суперорганизма. Поэтому специалисты исследуют, какую роль наш микробиом может играть в развитии всевозможных недомоганий. Собственно говоря, большинство наших недугов уже удалось как-то соотнести с нашим микробиомом. Иногда эта связь прямая, и мы уже сейчас начинаем в деталях отслеживать ее причинно-следственные цепочки. Но гораздо чаще связь эта оказывается косвенной, и трудно определить, являются изменения в микробиоте причинами или же следствием заболевания; а может быть, они лишь проявляются одновременно с ним. В этой главе мы кратко обсудим, что нам уже известно о роли микробиома в нашем самочувствии, а также направление исследований, ведущихся в этой области. Подавляющее большинство наших микробов обитает в толстой кишке. Существует ряд очень неприятных ее заболеваний. Может быть, они как-то связаны с ее микробиомом?

 

Огонь внизу

Пытаясь разобраться в том, какую роль микробиом играет в возникновении заболеваний, мы должны постоянно учитывать вероятность того, что иммунные реакции (особенно воспаления) общие для различных недугов.

В случае синдрома воспаленного кишечника (СВК) такая связь очевидна: нетрудно догадаться, что речь идет о воспалении участков кишечника. Но почему оно возникает и как от него избавиться?

Ответ на эти вопросы хотелось бы получить многим. Болезнью Крона и язвенным колитом (это наиболее серьезные заболевания, относящиеся к категории СВК) страдают, к примеру, четверть миллиона британцев и не менее полутора миллионов жителей США. Острые кишечные расстройства могут вызывать чрезвычайно сильный дискомфорт и приводить к печальным последствиям. Комик Стюарт Ли ярко описывает худшую форму язвенного колита – дивертикулит. Он вспоминает «мою кровоточащую задницу, мою оранжевую мочу, мой искривленный желудок», он «наблюдал, как моя кровь пузырится вокруг иглы установки для вливания, и потом чувствовал, как прохладный соляной раствор вливается в мои вены, как я теряю и вновь набираю вес, я ощущал себя трубкой вопящего мяса, чья единственная цель – перерабатывать всякую дрянь, которую я ем, и испражняться ею с другого конца».

Эти расстройства, так угнетающие человека, могут служить хорошей отправной точкой для выявления микробиомных воздействий, поскольку некоторые особенности таких заболеваний хорошо изучены. Мы немало знаем об участии определенных типов иммунных клеток и сигнальных молекул в организации атак, приводящих к воспалению толстой кишки. Механизмы, которые здесь работают, представляются многообещающей моделью того, как воспалительные процессы контролируются организмом и как они выходят из-под контроля; всё это можно описать как составную часть процессов поддержания или нарушения гомеостаза в более обширной системе, куда входит и толстая кишка, и ее содержимое.

Можно понять, как действенны Т-лимфоциты для снижения активности иммунной системы, изучая, что происходит, когда их нет. Одна из разновидностей регуляторных Т-лимфоцитов производит интерлейкин-10 (ИЛ-10) – сигнальные молекулы, относящиеся к классу цитокинов и несущие другим иммунным клеткам одно и то же послание: «Сохраняйте спокойствие, продолжайте выполнять свою работу». Опыты на мышах, проведенные в 1990-е годы, подтвердили, что модифицирование или блокирование выработки этих клеток приводят к воспалению кишечника подопытных мышей, сходному с тем, что наблюдается у человека. Это стало настоящим прорывом в науке: удалось создать модель для соответствующего заболевания, которая в свою очередь помогла разобраться в некоторых молекулярных взаимодействиях, происходящих в «контролирующей» системе организма. Сегодня многое известно о том, какие виды иммунных клеток отправляют и получают сигналы, регулируя воспалительные процессы в кишечнике посредством выработки цитокинов, способствующих или препятствующих воспалению. Мы многое знаем и о том, как эта система выходит из-под контроля. Благодаря этим знаниям в наши дни удалось создать мощные средства для лечения острой формы болезни Крона и острого колита: эти средства блокируют цитокины, чтобы уменьшить воспаление. Такие лекарства следует тщательно тестировать, поскольку необдуманные игры с цитокинами часто вызывают совершенно незапланированные эффекты. А вот тонко настроенные ингибиторы синтеза воспалительных цитокинов, возможно, действительно способны помочь больным.

Долгое время предполагали, что изменения в составе наших колонистов способствуют обострению болезни Крона. Впервые это подметили на примере паразитических червей, от которых до сих пор страдает значительная часть человечества (возможно, они сосуществовали с человеком всегда). Поскольку эти существа оказывают негативное воздействие на человеческий организм в самых разных аспектах, страны, которым посчастливилось иметь современную систему санитарии и здравоохранения, от глистов давно избавились. Однако примерно в это же время медики зафиксировали резкий всплеск случаев болезни Крона. Некоторые ученые поспешили заключить, что это не просто совпадение. Возможно, паразитические черви или их яйца тренируют иммунную систему, обучая ее не атаковать кишечный эпителий? Среди страдающих болезнью Крона нашлись и такие, кто в отчаянии решился проверить эту гипотезу и намеренно заразил себя паразитами, надеясь ослабить симптомы недуга.

Но теперь мы вправе задаться вопросом: какова роль бактерий, находящихся на микроскопическом расстоянии от нежных тканей кишечного эпителия и его иммунных сетей? Существует масса свидетельств в пользу того, что бактерии весьма глубоко вовлечены в эти процессы. Об одном впечатляющем направлении исследований сообщила в 2010 году лаборатория Саркиса Мазманяна, входящая в состав Калифорнийского технологического института. В этих необычных экспериментах задействованы молекулы, имеющиеся на поверхности клеток (например, ЛПС – липополисахариды, упомянутые в прошлой главе как пример вещества, которое способствует выработке антимикробных пептидов, помогающих в профилактике энтерококковой инфекции у мышей).

Кроме того, именно группа Мазманяна несколькими годами ранее показала, что один неплохо изученный вид бактерий – Bacteroides fragilis – способен побуждать организм безмикробных мышей к развитию нормальной иммунной системы кишечника. Теперь же она продемонстрировала: тот же микроорганизм, действующий в одиночку, может вызывать развитие определенных регуляторных Т-лимфоцитов. Собственно, то же самое может проделывать один-единственный антиген, содержащийся в бактериальной стенке, – полисахарид А (ПСА). B. fragilis делает это не из-за того, что ему небезразлично, воспалится кишечник или нет, а для подавления иммунной реакции на его собственное вторжение: так он может спокойно устроиться на поверхности слизистой оболочки кишечника. Однако в нормальной, разнообразной микробиоте это стало бы лишь одним из взаимодействий, которые создают общее равновесие в иммунной системе. Напрашивалась еще одна проверка, и она дала впечатляющие результаты. Если ввести ПСА мышам, страдающим синдромом воспаленного кишечника, симптомы заболевания ослабнут.

Ранее аналогичные эксперименты показали: другая бактерия, H. hepaticus, настолько эффективно способствует выработке воспалительных цитокинов, что ее можно с успехом использовать для создания другой «мышиной модели» СВК. Однако B. fragilis противостоит губительному воздействию H. hepaticus; и противовоспалительный агент, выработку которого она стимулирует, побеждает в битве цитокинов.

Такие опыты проводились вначале на безмикробных мышах. Для обычной мыши (как и для обычного человека) эти два вида бактерий соседствуют с сотнями или даже тысячами других видов. Маловероятно, что эти два вида – единственные, кто обменивается такого рода сигналами, так что гипотезы, выстраиваемые в результате подобных изысканий, следует интерпретировать в контексте исследований микробиома в целом.

При СВК общий состав микробной популяции действительно меняется. Часто говорят, что СВК – одно из заболеваний, связанных с «дисбиозом». Неоднозначный термин. Иногда он обозначает специфические изменения в микробных популяциях, но чаще используется более широко и небрежно. Похоже, его нередко применяют, ведя речь просто о смеси микробов, которая чуть отличается от обычной.

Как вы могли бы ожидать, ознакомившись с предыдущими страницами, попытка не ограничиваться экспериментами на безмикробных мышах и получить четкие результаты на основании исследований человека погружает нас в неразбериху вечно меняющихся бактериальных популяций, иммунных откликов человеческих тканей, рациона и других факторов (в числе которых стресс).

Нам хотелось бы отыскать «биомаркеры» – уникальные индикаторы заболевания, пригодные для его диагноза или прогноза, а то и определенные компоненты микробиома, которые вызывают данную проблему и которые можно устранить или заменить в целях ослабления симптомов. Вместо этого мы получаем лишь массивы данных, из которых в лучшем случае удается вывести характерные «автографы» данного заболевания. В сущности, такие результаты говорят: «Если у вас болезнь Крона, ваш микробиом выглядит так-то». Отсюда непросто вывести ясное представление о том, что следствие, а что причина, и как с ней бороться.

Хороший пример самых первых попыток перейти от изучения микробиома здоровых людей к пониманию его роли в развитии этой болезни – небольшое исследование выборки близнецов, опубликованное в 2012 году группой под руководством Элисон Эриксон (Теннесси, Окриджская лаборатория).

Ученые уже знали, что существуют различия в кишечном микробиоме у тех, кто страдает болезнью Крона, и тех, кто ею не страдает. Особенно ясно это демонстрируют близнецы: по распределению микробных видов у них обычно схожие микробиомы, даже если эти люди много десятилетий прожили врозь. Однако в микробиомах наблюдаются заметные различия, если у одного из близнецов развилась болезнь Крона, а у другого почему-то нет.

Для более детального изучения было выбрано 6 пар близнецов. Чтобы учесть все возможные случаи, исследователи включили в эксперимент здоровую пару близнецов; пару близнецов с болезнью Крона в области толстой кишки; две пары близнецов, у которых этот недуг затрагивает подвздошную кишку (последний отрезок тонкого кишечника); две пары, где у одного близнеца есть эта болезнь, а у другого нет.

Сравнительный анализ кала, взятого у всех участников эксперимента, проводился по трем направлениям. Ученым хотелось не только идентифицировать присутствующие в образцах виды микробов, но и узнать, на что эти микробы способны и действительно ли они делают то, на что способны. Для подобного метаболического расследования требуется нечто большее, чем просто базовый анализ 16S рРНК. Следовало изучить ДНК-последовательности смеси геномов всех разнообразных микробов, то есть провести полноценный метагеномный анализ. Как мы уже знаем из главы 1, такое исследование помогло бы получить неплохое представление о том, какие белки (в особенности ферментативные) может вырабатывать каждый микробиом, а значит, и о том, протеканию каких химических реакций может способствовать совместная работа этих бактерий.

Всё это очень интересно, но полезно выяснить, какие из белков вырабатываются на самом деле. Тут-то и вступала в действие третья часть плана. Подобную информацию, что не удивительно, дает уже не ДНК-анализ, а еще одна (из множества расплодившихся сейчас разновидностей) – омика – протеомика. Она занимается идентификацией всех разнообразных белков, производимых выбранной клеткой или набором клеток. В данном случае соответствующую процедуру осуществляли при помощи давно устоявшегося метода масс-спектроскопии. Как явствует из названия, при таком анализе молекулы в смеси сортируются по размеру или массе. Если применить стандартный вариант этого метода к экстракту бактериальной жижи, можно сравнить полученные результаты с очередным электронным архивом и получить «моментальный снимок», показывающий, какие белки действительно вырабатываются в данный момент. Эти белковые «снимки» заметно отличаются у здоровых людей и у страдающих болезнью Крона. Те, у кого болезнь затрагивает подвздошную кишку, демонстрируют более выраженные отличия.

Впрочем, ученые получили не четкие результаты, а скорее туманные очертания. Данные оказались сильно загрязнены молекулярным шумом. Так, было выявлено более чем 1200 белков, уникальных для обладателей здорового кишечника, еще 700 белков, уникальных для страдающих болезнью Крона подвздошной кишки, и еще 145, наблюдаемых лишь у тех, кто страдает болезнью Крона толстой кишки. Изменения состояния микробиома приводят к существенным отличиям в экспрессии генов.

Среди всех этих белков многие наблюдались и раньше, но функция около 30 % из обнаруженных сейчас оказалась неизвестной. Так что при всей хваленой точности этого анализа он говорит главным образом следующее: кишечный микробиом страдающих болезнью Крона подвздошной кишки вырабатывает менее широкий набор белков. К сожалению, в тех случаях, когда функция белка все-таки известна, оказывается, что данную функцию могут выполнять разные типы белков. В список входят ферменты, обеспечивающие перенос и метаболизм углеводов, выработку и сохранение энергии, должное обращение с аминокислотами и липидами, а также выполняющие основную часть других распространенных клеточных функций. В сущности, полученные результаты показывают: если у вас болезнь Крона, затрагивающая подвздошную кишку, ситуация очень запутанная. Но если у вас действительно эта болезнь, то ее проявления и следствия, увы, наверняка уже заставили вас прийти к такому заключению.

Возможно, когда-нибудь более глубокое понимание информации, представленной этими «десятками видов, тысячами метаболитов и сотнями белков, относительное содержание которых меняется», позволит нам разрабатывать более индивидуализированные методики лечения. Пока же эту информацию нужно учиться использовать для постановки точного диагноза, что стало бы огромным благом для множества пациентов: ведь ранние симптомы трудно интерпретировать. Дело в том, что ранние симптомы болезни Крона (в том числе боли в желудке и диарея) часто вызывают у врачей мысль выписать больному антибиотики. Ну так вот это неудачная идея. Более широкое исследование, проведенное в 2014 году на примере американцев, у которых недавно диагностирована болезнь Крона, подтвердило, что у пациентов наблюдается меньшее видовое разнообразие микробов в кишечнике, зато повышено содержание микроорганизмов, которые, по-видимому, способствуют воспалению. Среди детей, у которых не сразу диагностировали болезнь Крона, более «возмущенным» микробиомом обладали те, что принимали антибиотики, а не те, кто обходился без этих препаратов. Более того, от первой стадии лечения, применяемой сразу же после выявления симптомов, боли могли даже усиливааться. Антибиотики всегда следует применять с большой осторожностью!

Так что поиск универсальных, общеприменимых методов вновь возвращается к воспалительным процессам и тому факту, что воспаление может иметь неединственную причину, в частности, возникая как реакция на присутствие или деятельность каких-то бактерий в кишечнике. Служит ли взбудораженная микробиота «причиной» кишечных недугов? Скорее всего нет. Или, во всяком случае, она лишь одна из причин. Дальнейшие опыты на мышах позволили заключить: весьма возможно, что нарушение иммунной реакции нередко создает благоприятные условия для бактерий, способных развиваться в воспаленной толстой кишке, а это в свою очередь способствует усилению воспаления. В организме мышей с иммунными системами, подвергшимися разнообразным изменениям, способствующим развитию у этих зверьков язвенного колита, складывается характерный микробиом. Пересадите этот микробиом нормальным мышам, и они тоже заработают эту болезнь, хотя и не в столь острой форме.

Данная микробная смесь, вероятно, стимулирует воспалительные заболевания двумя путями. В смеси много видов, усиливающих иммунную активность. При этом в ней мало бактерий, способных усваивать сложные углеводы и в результате давать короткоцепочечные насыщенные жирные кислоты, которые оказывают успокаивающее действие на иммунные клетки, как я уже рассказывал в небольшой зарисовке о бутирате (см. главу 5).

Столь примечательная трансформация кишечного микробиома, делающая СВК заразной болезнью, относится к категории экспериментов, которые невозможно ставить на человеке. Однако результаты таких опытов заставляют предположить, что наш собственный микробиом с немалой вероятностью вовлекается в процесс поддержания СВК, едва заболевание начинает развиваться в организме. Из-за этого с недугом труднее бороться.

 

Микроскопический убийца миллионов?

Речь не только о кишечнике как таковом. Оказывается, кишечный микробиом вносит свой вклад в развитие некоторых факторов риска инфаркта и инсульта – сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются наиболее частой причиной смерти в западном обществе. Большинство подобных связей довольно запутанны и имеют отношение к заболеваниям, возникновение которых нельзя объяснить какой-то единственной причиной, – к ожирению, диабету, хроническим воспалениям. Похоже, более непосредственную связь удается выявить благодаря одному недавнему открытию. Связь эта лишь подчеркивает тот тревожный факт, что не все кишечные бактерии приносят нам благо с химической точки зрения.

Некоторые бактерии кишечника, занимаясь своими метаболическими делами, превращают целый ряд потребляемых нами питательных веществ в соединение под названием триметиламин-N-оксид (ТМАО). Стэнли Хейзен из кливлендской клиники и его коллеги показали, что уровень содержания ТМАО в крови – хороший индикатор риска инфаркта и инсульта. Они выявили, что ТМАО способствует образованию тромбов в кровеносных сосудах мышей.

Бактерии синтезируют ТМАО из различных компонентов пищи, в том числе из лецитина (фосфатидилхолина), имеющегося в яйцах и красном мясе, и из карнитина, входящего в состав мясных и молочных продуктов. Исследования Хейзена подтверждают, что бактерии определенно задействованы в синтезе ТМАО; удалось показать, что его концентрация в крови растет после потребления яиц, но не в том случае, когда едок предварительно прошел курс лечения антибиотиками. У вегетарианцев вырабатывается меньше ТМАО, даже если они потребляют карнитин. Это позволяет предположить, что прием в пищу мяса способствует росту численности бактерий, как раз и причиняющих такой ущерб.

Возможно, это объяснит тот факт, что у некоторых людей случается инсульт или инфаркт несмотря на относительно слабое проявление других факторов риска (скажем, незначительное изменение уровня холестерина в крови). Может быть, профиль кишечной микробиоты когда-нибудь удастся применять для того, чтобы давать пациентам рекомендации насчет того, следует ли им избегать продуктов, богатых предшественниками (прекурсорами) ТМАО (хотя, как и в случае с холестерином, такие вещества вообще-то незаменимы, только вот принимать их лучше в скромных дозах). Пробиотики также могли бы сдерживать выработку ТМАО, но нам еще предстоит выяснить, какие именно пробиотики способны оказывать такое воздействие.

Пока же можно сказать лишь, что подобные процессы – нежелательное добавление к тем путям, какими наш микробиом способен влиять на риск развития серьезнейшего заболевания. Впрочем, таких болезней гораздо больше.

 

Я растолстел из-за моих

FIRMICUTES

… Или причина в другом?

Что служит причиной лишнего веса? Мы твердо знаем одно: какая-то причина здесь точно есть. Одна из характерных и, возможно, не для всех приятных черт нашего времени – то, что сейчас впервые в мировой истории на нашей планете больше тучных людей, чем недоедающих. Цифры тревожны. По данным Национальной службы здравоохранения Англии, за 30 лет, с 1978 по 2008 год, доля тучных людей в стране утроилась – с 7 до 21 %. В США за тот же период эта доля выросла с 15 до 30 %.

Почему это происходит? За последнее время для нас стало доступно большее (по сравнению с былыми временами) количество «толстящей» пищи, да еще и новые ингредиенты, вроде кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы. Фастфуд – штука дешевая, вкусная; к тому же его состав хитроумно продуман так, чтобы нажимать нужные эволюционные кнопки, возникшие в ту пору, когда соль, жиры и сахар имелись вокруг человека в куда меньшем количестве. Сейчас же человек живет в среде, которую специалисты по здравоохранению именуют обесогенной, то есть ведущей к развитию ожирения. Термин столь же непривлекательный, как и некоторые последствия ожирения. Но и в наше время толстеют не все. Значит, те из нас, кому удается сохранить стройность, могут похвалить себя за силу воли? Или есть другие причины их великолепных форм?

Возможно, определенную роль играют гены. Многочисленные исследования показали, что у худых и тучных разные генетические варианты проявляются с разной частотой. Однако геном пока позволяет предсказывать, будет ли его обладатель тучным, лишь с точностью 58 % – не намного лучше, чем если бы мы просто подбрасывали монетку.

Все радостно возбудились, когда другое генетическое сканирование – кишечного микробиома – позволило делать более точные предсказания. Видовой состав микробных популяций у толстых и худых различен, причем даже более, чем их гены. Если изучать гены в микробиоме кишечника, можно увеличить точность прогнозов расклада «толстый/худой» до 90 %.

Значит, это ваши микробы делают вас толстым? Как уже нередко бывало, одно громкое открытие становится началом куда более запутанной истории. К сожалению, изучение кишечных микробов тех, кто уже страдает ожирением, не может показать, что случилось вначале – набор лишнего веса или изменение микробного состава.

Поскольку эта область стала активно развиваться лишь десяток лет назад, пока у нас нет результатов долговременного наблюдения за теми, кто набирал либо терял вес, где отслеживались бы изменения в их микробиомах, позволяющие разобраться, где причины, а где следствия. Пока у нас есть лишь результаты некоторого количества разнородных опытов на людях и растущего количества опытов на мышах. Кроме того, проводится переоценка данных, которые получены при долговременном исследовании детского развития; это помогает установить необходимые рамки для дискуссии. Дети, которым регулярно давали антибиотики в раннем возрасте, с большей вероятностью вырастают тучными. Это удалось обнаружить благодаря исследованиям «возрастных когорт», в ходе которых группы людей одного возраста (жителей Дании, Великобритании и Канады) наблюдались в течение десятилетий (начиная с самых ранних лет). Получаемые данные сопоставляли с подробными медицинскими записями. Самые яркие результаты показали канадцы: в изученной выборке у младенцев, которым прописывали антибиотики еще до годовалого возраста, в 12 лет ожирение отмечалось почти вдвое чаще, чем у тех, кому такие препараты не давали (соответственно 32 % и 18 %). Впрочем, это ничего не говорит нам о том, какие изменения в микробиоме могли бы стать причиной подобного результата. И здесь возникает очередная загадка. Когда исследователи провели сопоставление своих данных с другими факторами (в том числе весом при рождении, наличием/отсутствием грудного вскармливания, наличием/отсутствием лишнего веса у матери), для девочек эта разница исчезла, однако для мальчиков по-прежнему оставалась заметна.

Подобную загадку можно разрешить, лишь прибегнув к непосредственному изучению микробиома. В итоге удается получить многозначительные факты и другие результаты, вносящие коррективы в некоторые примитивные гипотезы о связи микробов и массы тела.

Исследование, которое первым привлекло всеобщее внимание, провела лаборатория Джеффри Гордона из Вашингтонского университета. Для начала ученые обратились к изучению мышей, вырастающих тучными из-за того, что их организм не вырабатывает гормон лептин, помогающий регулировать аппетит. Микробный состав их кишечника, как показал анализ, отличается от состава микробов в кишечнике обычных лабораторных мышей. Особенно же заметно, что у них гораздо больше разновидностей Firmicutes (F), значительно меньше видов Bacteroidetes (B) и вообще видовое разнообразное микробов ограниченнее.

Далее ученые стали искать такой же популяционный сдвиг у человеческих микробов – соотношение F/B, которое определяло бы разницу между тучными и худыми и которое, к примеру, снова бы смещалось в сторону «худобы», когда толстяку удавалось бы сбросить вес.

Можем ли мы подтвердить, что обычно именно это и происходит? В некоторых исследованиях эти первоначальные умозаключения вроде бы не опровергаются – изучают ли толстых/худых взрослых, беременных с лишним весом, детей, у которых развивается ожирение, чрезмерно раскормленных крыс или же специально выведенных методами генной инженерии крыс, предрасположенных к ожирению.

Но всмотритесь в результаты этих работ, и вы обнаружите данные, которые не демонстрируют никакой разницы в соотношении F/B между тучными и тощими, и даже такие данные, которые показывают эффект, обратный предполагавшемуся. Так что картинка расплывается.

Кроме того, общий сдвиг состава бактериального населения не имеет очевидного смысла и с точки зрения физиологических механизмов. Пища должна усваиваться. Мы знаем, что бактерии, обитающие в толстой кишке, помогают нам усваивать питательные вещества, с которыми мы иначе не смогли бы справиться. Так что на первом этапе исследований больше всего напрашивалась гипотеза о том, что иной видовой состав кишечных микробов у тучных людей означает следующее: толстяки получают из своей пищи (особенно из сложных углеводов) больше калорий. Это вполне согласуется с тем фактом, что безмикробные мыши должны больше есть, чтобы расти так же, как их нормальные ровесники.

Мы все-таки не можем (по крайней мере из-за этических соображений) заменять у людей один набор бактерий на другой, но мыши против такой операции не возражают. И что бы вы думали? Упомянутая идея не выдержала экспериментальную проверку. Да и вообще она не кажется такой уж логичной. Похоже, люди толстеют не из-за того, что запихивают в себя много сложных углеводов (которые, вероятно, составляли более значительную долю в рационе наших предков), а из-за того, что потребляют больше жиров и рафинированного сахара вместе с продуктами, перед которыми нам сейчас трудно устоять. Но такие вещества, полагаем мы, перевариваются в желудке и кишечнике, причем по большей части без всякой помощи со стороны микробов. Однако возьмите безмикробных мышей и вырастите их на диете с высоким содержанием жиров и сахара – и они не наберут вес, как их собратья с полным набором кишечных бактерий, выращенные на таком же рационе. Значит, наши микробы, возможно, не просто расщепляют крупные молекулы, а делают что-то еще, и это «что-то» как раз и приводит к ожирению? Чем же они таким занимаются?

Чтобы сохранить ясность взгляда, можно применить такую стратегию: сосредоточимся на более мелких классификационных подразделениях бактерий. Все-таки Firmicutes – это целый филум, крупная эволюционная категория. Может быть, особую роль в данном случае играет какой-то класс или даже вид, входящий в состав этого филума? Здесь может оказаться полезным проследить за изменениями кишечной микробиоты у людей, теряющих вес.

Да-да! У тучных людей, которым удается похудеть, меняется кишечный микробиом. Это наблюдается при уменьшении веса, достигаемом самыми разнообразными методами, в числе которых всякого рода диеты (иной раз довольно жестокие) и даже операции по созданию обходного желудочного анастомоза, меняющие саму анатомию пищеварительной системы для снижения уровня абсорбции питательных веществ.

Изменения здесь не всегда одни и те же. Некоторые индивидуальные случаи поражают. Устрашающе тучный человек, за четыре месяца скинувший 51 килограмм из своих 175 в ходе широко разрекламированного исследования, проведенного в Шанхайском университете Джао Тонг, продемонстрировал резкий сдвиг микробиомного состава – от 35 % Enterobacteria до пренебрежимо малых их количеств после потери веса.

Те же Enterobacteria, скармливаемые безмикробным мышам, также заставляли их набирать больше веса при высокожировой диете по сравнению с контрольной группой мышей, хотя при обычном мышином рационе такого различия не наблюдалось. Здесь мы сталкиваемся с неожиданным (возможно) влиянием иммунной системы на процессы регуляции массы тела. Данная бактерия вырабатывает один из липополисахаридов, входящих в состав клеточной стенки и распознаваемых системой врожденного иммунитета. Помимо прочего, это вещество может при введении в мышиный организм увеличивать его инсулинорезистентность (невосприимчивость к инсулину) и приводить к ожирению в рамках реакции, связанной с воспалительным откликом.

Итак, этот конкретный пациент мог набрать лишний вес из-за того, что в нем обитал данный вид бактерий, и мог похудеть, избавившись от этого микроба, отчасти благодаря строго контролируемой четырехмесячной диете из «цельнозерновых, традиционной китайской целебной пищи и пребиотиков», которая способствовала выведению Enterobacteria из организма.

Такая же диета, применяемая на протяжении 9 недель в ходе эксперимента на более чем 100 участниках, привела к некоторой потере веса и к бактериальным изменениям, однако первый объект все-таки оказался пока наиболее ярким подтверждением действенности такого метода (впрочем, и диета, по западным меркам, применялась довольно радикальная).

Но это лишь одно исследование из многих, пусть и весьма интригующее. Микробиом – сложная система, и за ожирение вряд ли отвечает какой-то один-единственный вид бактерий. Вероятно, не существует некой единственной причины ожирения ни для людей в целом, ни для отдельного человека. Любая попытка составить схему причинно-следственных связей для таких случаев оканчивается путаницей и неразберихой.

Мартин Блейзер и Лаура Кокс предпочли упростить картину, сведя ее к четырем основным влияниям. По их мнению, ожирению способствуют высококалорийное питание, гены, физиологические сдвиги и состав микробиома. Сложности возникают из-за того, что любые из первых трех факторов могут действовать независимо от микробных особенностей, однако они могут меняться (к лучшему или к худшему) под воздействием микробиоты. Когда развитие нормальной кишечной микробиоты нарушается (скажем, при родах с помощью кесарева сечения или при пичкании новорожденных антибиотиками, чем особенно интересуется Блейзер), организм может быть склонен к развитию ожирения в более поздние годы.

Эти разнородные причины приводят к главному результату посредством многообразных эффектов. В рамках данной схемы авторы без особого разбора именуют процессы, протекающие независимо от микробов, «множественными механизмами, работающими в организме-хозяине». К другим процессам, на которые микробиом все-таки влияет, относятся получение энергии, метаболическое сигнализирование, а также (из-за воздействия на иммунную систему) воспалительные процессы.

Авторы подытоживают свои умозаключения довольно красивой диаграммой. Но эффекты в каждом из трех классов могут меняться, к тому же они не обязательно независимы, так что пока получается чрезмерно упрощенная картина, не отражающая всей сложности происходящего.

Впрочем, имеет смысл отметить один сценарий, когда непредсказуемость выходит за рамки возможностей, указанных авторами. Речь идет об одной из главных причин, по которым избыточная масса тела так беспокоит вашего лечащего врача, – о комплексе изменений, который именуется метаболическим синдромом. Его часто связывают с тучностью, особенно в области талии. Он проявляется как сочетание высокого уровня содержания в крови жирных триглицеридов и сахаров, низкого уровня содержания липопротеина высокой плотности (известного в широких кругах общества как «хороший холестерин») и высокого кровяного давления. Совместно это весьма мощный набор факторов риска для диабета второго типа, инфаркта и инсульта. Синдром в целом опять-таки связан с воспалительными процессами, особенно с теми, в которые вовлечены клетки, накапливающие жир и являющиеся источником целого ряда активирующих цитокинов. В данном случае слабое воспаление может являться следствием метаболического синдрома.

И наоборот: воспаление, вызванное иными причинами (в том числе изменением состава кишечной микробиоты), может стать прелюдией к развитию метаболического синдрома – скажем, препятствуя воздействию инсулина. Это согласуется с результатами некоторых исследований, показывающими, что микробная популяция меняется у пациентов с выраженным диабетом второго типа – весьма распространенной его разновидностью, возникающей из-за того, что клетки организма отказываются реагировать на инсулин. Впрочем, при диабете происходят масштабные метаболические сдвиги, несомненно, отражающиеся и на составе микробиоты.

Диабет первого типа возникает из-за снижения содержания клеток, производящих инсулин в поджелудочной железе. Это происходит, когда они подвергаются атаке со стороны иммунной системы. Как и в случае ряда других аутоиммунных заболеваний, некоторые ученые также связывают эти процессы с изменениями в микробиоме. Вот как новые представления об иммунной системе, вкратце описанные в предыдущей главе, могут собирать воедино результаты множества других исследований, призванных разобраться в особенностях заболеваний, чьи причины зачастую установить очень трудно.

 

Огонь по своим

Обсуждавшиеся в прошлой главе новые представления об иммунной системе, возникшие благодаря изучению ее (обычно мирного) сосуществования с триллионами микробов, естественным образом вызывают вопрос: а если что-то пойдет не так? Воспаление не в том месте или не в то время (возможно, вообще в любое время, то есть постоянное) – один из вариантов вредоносной реакции организма на какие-то нарушения в передаче иммунных сигналов. Другой вариант может возникать, когда клетки наших собственных органов и тканей становятся мишенью активизировавшегося иммунного оружия. Такого рода неверное наведение системы, предназначенной для защиты организма от различных опасностей, становится причиной многих аутоиммунных заболеваний. Диабет первого типа – лишь один пример.

«Аутоиммунные процессы» – понятие весьма общее. Их последствия бывают чрезвычайно многообразными. Список аутоиммунных заболеваний в 1980–1990-е годы удлинялся по мере того, как ученые начинали подозревать всё новые и новые наборы симптомов в том, что они несут в себе аутоиммунный компонент. В наши дни этот ярлык применяется примерно к 80 различным заболеваниям, и в их числе – волчанка, болезнь Аддисона (хроническая недостаточность коры надпочечников), синдром Гийена – Барре (острый полирадикулит), некоторые разновидности анемии (малокровия), а также более распространенные недуги вроде ревматоидного артрита. Некоторые заболевания сами по себе весьма изменчивы и разнообразны, так что среди специалистов не всегда царит согласие относительно того, следует ли относить эти болезни к аутоиммунным. Наименее противоречивы в этом смысле заболевания, при которых в организме вырабатываются антитела к его собственным клеткам, специфичные для определенного их типа, – они, эти клетки, в результате и оказываются поврежденными.

Причины таких болезней кроются в самой сути адаптивной иммунной системы. При подобных недугах выращивание и отбор лимфоцитов идут не так, как полагается. Каким-то образом среди огромного набора возможных антител, предлагаемых лимфоцитами для того, чтобы иммунная система решила, следует ли пустить какие-то из них в дело, оставляется в строю разновидность антител, которую надо бы отвергнуть. Эти антитела начинают циркулировать на поверхности иммунных клеток. Антитела затем могут активироваться или не активироваться при встрече со своим антигеном, который в таких случаях часто (но не всегда) представляет собой молекулу, находящуюся на поверхности клеток уязвимой ткани. Некоторые аутоиммунные заболевания вспыхивают и угасают самым непредсказуемым образом. Пока их невозможно ни вылечить путем непосредственного воздействия, ни даже спрогнозировать. Обычно врачи пробуют различные терапевтические методики для облегчения симптомов или для того, чтобы всплески заболевания происходили реже.

Мы не очень-то понимаем, как возникают аутоиммунные расстройства. Введение целого набора новых факторов (например, состава микробиома, особенностей его метаболических и сигнальных сетей) пока не породило в умах специалистов внезапного озарения. Как мы уже знаем, микробиом играет существенную роль в развитии системы врожденного иммунитета и адаптивной иммунной системы. Мы знаем, что баланс их взаимной регуляции может иногда резко нарушаться, приводя к воспалительным реакциям там, где от них нет никакой пользы. Но специфичность аутоиммунных реакций, нацеленных на определенные типы клеток наших собственных тканей, не очень-то вписывается в такой сюжет.

Многие аутоиммунные заболевания связаны с мутациями в генах, кодирующих маркеры поверхности клеток, именуемые антигенами лейкоцитов человека. Такие мутации увеличивают вероятность аутоиммунных реакций – по-видимому, из-за того, что они как бы устраняют одну из линий обороны организма. Развитие же полноценного заболевания может провоцироваться каким-то вторичным воздействием. Похоже, именно здесь играют роль микробные эффекты.

Можно сразу же сделать две догадки (которые кажутся весьма правдоподобными), даже не обращаясь к литературе по конкретным аутоиммунным заболеваниям и микробиому. Высока вероятность того, что здесь всплывут какие-то связи: такое ощущение, что аутоиммунные заболевания влияют почти на всё – и на них влияет почти всё. Однако вряд ли стоит ожидать обнаружения каких-то простых и очевидных связей, выявление которых привело бы к прорыву в понимании этих проблем. Во всяком случае, такие связи пока не найдены. Диабет первого типа служит здесь показательным примером отчасти из-за того, что о нем несколько проще размышлять, чем о некоторых других аутоиммунных недугах.

К счастью, человек научился управляться с такой разновидностью диабета, хоть и ценой необходимости постоянно нести ответственность за поддержание гомеостаза в собственном организме, обрекая себя на инъекции в течение всей жизни, так что бремя приходится тащить нелегкое. Эта болезнь возникает еще в раннем возрасте, к тому же сейчас она, похоже, распространяется все шире. Поэтому ведется множество исследований, призванных отыскать более удачные способы жизни с этим заболеванием, чем измерение уровня сахара в крови и регулярные впрыскивания инсулина.

Существует множество теорий о происхождении аутоиммунных заболеваний. Все они могут содержать крупицу истины или же просто служить выражением излюбленных представлений того или иного теоретика об иммунной системе. Эти теории, похоже, предполагают два правдоподобных пути, какими кишечная микробиота могла бы влиять на развития диабета первого типа.

Одна версия опирается на наблюдение, согласно которому кишечные микробы играют важную роль в нормальном созревании иммунной системы и воздействуют на процессы ее регуляции. Если сдвиги в составе микробной популяции приводят к тому, что иммунную систему становится труднее контролировать, это может приводить к тому, что ребенок, генетически предрасположенный к диабету первого типа, в дальнейшем будет страдать от разрушения важнейших клеток, вырабатывающих инсулин. Одно из направлений дальнейших исследований – попытаться прояснить маршруты межмолекулярных взаимодействий, заставляющие такие иммунные клетки делать то, что они делают: в данном случае – замечать, а затем атаковать расположенные в поджелудочной железе островковые клетки, вырабатывающие инсулин.

Другой возможный вариант влияния – более общий. Он подразумевает рост числа «течей» в кишечнике. Как мы уже видели, барьерная функция кишечника зависит главным образом от единственного тонкого слоя эпителиальных клеток с прочно запечатанными участками межклеточных соединений между ними. Иногда эти соединения ослабляются, позволяя большему, чем обычно, числу молекул просачиваться сквозь эпителиальный слой. Такие процессы также могут служить элементом функционирования иммунной системы, например, позволяя доставлять в нужное место группу антител. Но подобное ослабление межклеточных контактов, кроме того, позволяет другим молекулам двигаться в этом направлении, а антигенам (принимаемым с пищей или оказавшимся в организме иными путями) – встречаться с иммунными клетками. Ученые полагают, что такое может происходить, например, при воспалениях или в случае приема ибупрофена, болеутоляющего препарата, который иногда вызывает побочный эффект – раздражение кишечника. Есть данные, подтверждающие, что такие явления могут быть как-то связаны с синдромом воспаленного кишечника или с различными видами диабета, однако (знакомая ситуация, не правда ли?) мы пока не знаем, где здесь причина, а где следствие. То же самое касается связей между ростом проницаемости кишечника и изменениями в кишечном микробиоме. Получается, мы просто увеличиваем число параметров, которые могут оказаться соединены причинно-следственной связью, причем непонятно даже, в каком направлении эта связь идет.

Но косвенные доказательства все равно довольно весомы. Диабет первого типа – одно из заболеваний, часто встречающихся в последние десятилетия. Судя по всему, оно начинается во всё более юном возрасте. Печальный рекорд здесь принадлежит Финляндии: заболеваемость диабетом первого типа в этой стране с 1950 года выросла впятеро.

А вдруг это как-то связано с изменениями, которые происходят в микробиоме современного человека? Мартин Блейзер полагает, что сие вполне реально. Впрочем, пока доказательства остаются лишь косвенными. Детальное исследование, в 2014 году проведенное в Германии, все-таки выявило некоторые отличия в особенностях кишечного микробиома детей, в крови которых циркулируют антитела к вырабатывающим инсулин островковым клеткам поджелудочной железы, и детей без таких антител. Но разница оказалась незначительной и не затрагивала ни видовое разнообразие бактерий, ни общее их количество в кишечнике: она касалась лишь «сетей бактериального взаимодействия» (как назвали это ученые). Важность такой находки пока остается сомнительной.

Изучение кишечной микробиоты и диабета первого типа на животных дает некоторые любопытные в своей противоречивости результаты. В одном из ключевых абзацев последнего обзора работ, посвященных этой проблеме, сообщается, что у склонных к диабету мышей снижается вероятность развития диабета, если им вводить антибиотики. Значит, кишечные бактерии должны увеличивать вероятность аутоиммунного разрушения островковых клеток? Следующее из упоминаемых исследований вроде бы показывает, что у мышей, страдающих диабетом, но не располневших, с большей вероятностью развивается полноценный диабет в отсутствие бактерий, так что, возможно, кишечные бактерии снижают вероятность аутоиммунного разрушения (как полагает и Блейзер). Но погодите. А может, мы просто пока точно не знаем, что же происходит. Такое впечатление лишь укрепляется, если взглянуть на результаты некоторых опытов на крысах, показывающие, что пробиотические штаммы бактерий могут и увеличивать, и снижать диабетический риск для этих животных (в зависимости от конкретного штамма). Авторы обзора, стремясь продемонстрировать максимальный научный оптимизм, на какой они способны, делают вывод: «В совокупности эти результаты позволяют предположить, что наличие микробов в организме может играть роль в возникновении данного заболевания». Впрочем, авторы проявляют осторожность в выводах, начиная с предположения, что «выявление вклада микробиома в развитие диабета первого типа может оказаться особенно трудным».

Это не значит, что никто не станет предпринимать масштабных попыток на этом пути. Значительная часть обзора посвящена подробному описанию более представительных экспериментов с участием пациентов-людей и проводимых сейчас в Европе, Северной Америке и Австралии. Но их окончательные результаты будут опубликованы, вероятно, лишь через несколько лет.

Современные исследования диабета явно показывают, что воздействие на нашу иммунную систему – один из путей, какими кишечные микробы могли бы повлиять на другие части организма. Отсюда усиление интереса к выявлению связей микробов с другими аутоиммунными заболеваниями. Внимательному изучению в этом аспекте подвергается, например, ревматоидный артрит.

Это еще одно распространенное аутоиммунное заболевание. При таком недуге иммунные клетки ошибочно полагают, что им нужно уничтожать клетки суставов. Здесь тоже можно заподозрить наличие многостадийного процесса. Широкомасштабные исследования позволяют предположить, что тут оказывает свое влияние целый спектр генетических и экологических факторов. В организме некоторых пациентов соответствующие антитела обнаруживаются задолго до первых признаков болезни, так что изыскания направлены на выявление вторичных триггеров.

По меньшей мере одно микробиомное исследование выдвигает любопытную возможность. Группа Дэна Литмана, работающая в Нью-Йоркском университете, обнаружила, что кишечный микробиом пациентов с недавно диагностированным артритом, пока не подвергавшимся лечению, демонстрирует значительное увеличение численности видов Prevotella, в особенности одного – P. corpi. Данный микроб не обнаруживается в таких же количествах при изучении сравнимых групп здоровых людей. Впрочем, ученые не выявили такое его количество и у тех, кто страдает артритом довольно долгое время.

Пока это лишь еще одно выявленное различие – интригующее, но требующее дальнейшего изучения. То же самое можно сказать и о другом открытии: удалось обнаружить, что в кишечном микробиоме страдающих рассеянным склерозом относительно высоко содержание архей. Можно обратиться к работам, посвященным другим заболеваниям, где имеются указания на возможную связь микробиома с развитием их симптомов. Я сосредоточился на диабете первого типа, поскольку в этом направлении ведется сейчас, похоже, больше всего исследований. Во всяком случае, сейчас можно сделать общий вывод: микробиом (вероятно, посредством иммунной системы) может быть как-то связан со многими заболеваниями человека, но пока слишком рано делать конкретные и точные умозаключения.

Конечно, наука не всегда снабжает нас красивыми и точными ответами, пусть это и обидно – иметь дело с кучей предположений, которые в итоге могут оказаться неподтвержденными. Теперь мы хотя бы способны, так сказать, наслаждаться неопределенностью на более высоком уровне. Такой прогресс четко демонстрирует одна идея из разряда общих предположений. Она пытается увязать иммунную систему, особенности современной жизни и рост заболеваемости недугами, о которых так беспокоится Мартин Блейзер. Речь идет о гигиенической гипотезе.

 

Обыкновенная грязь

Сенная лихорадка. Само название заставляет думать, что эта хворь сопровождала человечество всегда. Так и представляешь себе крестьян, которые все лето проводят в поле. Однако болезнь эта довольно-таки современная. Чихание и кашель, спровоцированные пыльцой, с большей вероятностью случаются в городе, чем в деревне. По-настоящему врачи обратили внимание на этот недуг лишь в XIX столетии. С тех пор он стал более распространенным.

Сенную лихорадку можно отнести к еще одной группе малопонятных заболеваний, чья причина – чрезмерно активная реакция нашей иммунной системы: в придачу к аутоиммунным заболеваниям человечество терзают разнообразные аллергии. В развитых странах неумолимо растет заболеваемость астмой, пищевыми аллергиями, экземой. Похоже, особенности современной жизни способствует развитию этих досадных, изнуряющих, а иногда и очень опасных недугов.

В 1989 году Мартин Стрейчен, шотландский ученый, работавший в Лондоне, опубликовал статью, где анализировал статистику по весьма обширному исследованию детского развития, начавшемуся в Великобритании еще в 1958 году. Он отметил, что если ребенок вырастал в небольшой семье, без братьев и сестер или с малым их числом, то вероятность развития аллергий у него, похоже, оказывалась выше. Возможно, предположил ученый, причина здесь в том, что такие дети в раннем возрасте переносят меньше вирусных заболеваний, будучи менее подвержены контакту с носителями, к примеру, свинки, кори или краснухи. Когда он высказал мысль, что это может также быть связано с более высокими стандартами чистоты, его объяснение окрестили гигиенической гипотезой.

Идея состояла в следующем. Если человек избегает подобных инфекций (главным образом вирусных), то работа его иммунной системы нарушается, что позже приводит к ее чрезмерно активной реакции на сравнительно невинные раздражители. Вскоре гипотезу распространили и на аутоиммунные заболевания. Подробности не отличались ясностью, но все это, казалось, укладывается в рамки некоторых простых представлений об нашей иммунной системе как о страстном и своенравном существе, чувствительном к особенностям раннего воспитания. Закаляйте ее регулярными упражнениями, и она вырастет довольной и отлично сбалансированной. Оградите ее от необходимых ранних переживаний, и она вырастет незрелой, болезненной и готовой бурно отреагировать на малейшую провокацию.

Этот карикатурный образ неплохо описывает первые варианты гигиенической гипотезы, однако согласуется и с более недавними данными, подтверждающими, что кишечная микробиота играет важную роль в развитии зрелой иммунной системы. Поскольку изменения в нашем микробиоме шли рука об руку с сокращением заболеваемости детскими вирусными инфекциями, оказалось не так-то просто выделить конкретные факторы современной жизни, влияющие на особенности наших иммунных реакций. Ученые долго размышляли над этим, и в итоге на смену гигиенической гипотезе пришла «гипотеза старых друзей», выдвинутая Грэмом Руком из Лондонского университетского колледжа. В 2003 году он предположил, что рост распространенности аллергических и аутоиммунных заболеваний вызван не избеганием вирусных инфекций, а недостаточным контактом наших современников с микроорганизмами и паразитами, с которыми приходилось иметь дело нашим предкам.

Отсюда один шаг до увязывания гигиенической гипотезы с новыми знаниями о кишечном микробиоме. Впрочем, здесь мы вынуждены снова обратиться к тонкостям устройства нашей иммунной системы как таковой и устройства микробной экосистемы у нас в толстой кишке. Да, за последнее время там явно что-то переменилось. Вероятно, это уже как-то сказалось на развитии вашей и моей иммунной системы. Однако число возможных взаимодействий здесь поистине астрономическое, а количество соответствующих экспериментов пока чрезвычайно мало, так что пока не удается с уверенностью сказать, какие эффекты могут иметь место или как повлиять на них в случае необходимости.

Впрочем, представляется вполне вероятным, что мы видим некоторые последствия таких изменений, наблюдая рост заболеваемости аллергическими, аутоиммунными и воспалительными недугами. Об их конкретных механизмах сейчас, как правило, высказываются лишь догадки. Пока данные, которые ученые успели получить при изучении микробиома, еще не позволяют формулировать четкие медицинские предписания, однако уже позволяют нам перевести наши рассуждения на более высокий уровень.

Тот же Грэм Рук предоставляет нам замечательный пример. По мнению ученого, существует простой способ поддержания иммунной системы в состоянии безупречного функционирования. Этот способ не сложнее прогулки в парке.

Грэм Рук предлагает две линии рассуждений, сходящихся к одному выводу. Первая – его переосмысление гигиенической гипотезы (идея о том, что к ряду болезней приводит нехватка наших старых друзей-микробов). Он размышляет так: в ходе эволюционного развития иммунная система человека всегда сосуществовала с организмами из собственного микробиома, передаваемыми ему членами семьи; кроме того, к этому микробному сообществу могут присоединяться другие микроорганизмы из окружения. По мнению Грэма Рука, есть и третий вид влияния – со стороны потенциальных патогенов, с которыми встречались небольшие изолированные группы охотников и собирателей. Такие патогены обычно вызывают преклинические (не устанавливаемые клиническим наблюдением) инфекции с немногочисленными симптомами или вовсе без них (пример таких патогенов – паразитические черви-гельминты).

Однако на ранних стадиях эволюции человечество не ведало о так называемых «инфекциях толпы» (как называет их Грэм Рук) – массовых инфекциях, которые наблюдаются главным образом у жителей крупных городов. Обычные детские вирусы попадают как раз в эту категорию. В современных городах мы по-прежнему подвергаемся воздействию таких вирусов, активирующих иммунную систему, зато свободны от гельминтов. Кроме того, проживание в зданиях, сделанных из современных материалов, помогает нам меньше подвергаться воздействию окружающей среды, чем когда-либо в прошлом. Грэм Рук подчеркивает: «До недавних пор даже наши дома строили из дерева, глины, шерсти и помета животных, из соломы и других природных продуктов, а вентилировались они просто наружным воздухом».

Добавим сюда еще один любопытный эпидемиологический факт. Жители мегаполисов, обитающие поблизости от лесистых участков, в зеленых пригородах, где много парков и садов, во многих отношениях здоровее других горожан. У этих счастливчиков выше средняя продолжительность жизни и меньше вероятность развития депрессии. Возможно, причина в том, что зеленые пространства побуждают нас к большей физической активности? Или в том, что они способствуют общению? А может быть, они кажутся нам привлекательными просто благодаря тому, что чем-то напоминают былые ландшафты, к которым мы так стремимся? Все это – неубедительные объяснения, заявляет ученый. Но постойте, есть ведь и другой механизм! Эти зеленые зоны обеспечивают биологическое разнообразие микробной среды, которого иначе оказалась бы лишена иммунная система человека.

Рук отмечает, что жизнь вблизи естественной среды, похоже, приносит больше пользы беднякам – вероятно, из-за того, что богачи чаще путешествуют, имеют второй дом где-то за городом, а может, просто порой играют в гольф, а по выходным водят детей в зоопарк.

Пока это лишь умозрительные рассуждения, однако Рук надеется, что они побудят городских ландшафтных дизайнеров объединить усилия с экологами и специалистами по здравоохранению, чтобы придумывать новые подходы к обустройству наших городов. Это могло бы стать неплохим результатом неустанных размышлений о тонкостях устройства иммунной системы – размышлений, на которые наталкивают наблюдения столь же малопонятных тонкостей устройства микробиома.

Обзор заболеваний, теоретически связанных с микробиотой, оказался бы неполон без рассмотрения некоторых других связей, тоже умозрительных, но все-таки весьма любопытных. Речь идет о связи микробов нашего кишечника с самым сложным органом человеческого организма – мозгом.