Иммунная система

Иммунная система вездесуща, ни на секунду не прекращает работы и критически важна для выживания.

Как и в случае с нервной системой, иммунная обладает и тем, что можно назвать инстинктами, и более сложными, усвоенными моделями поведения. Уже при рождении ваши иммунные клетки вполне способны распознать самые разные внешние угрозы, но, взрослея и набираясь опыта, они становятся более компетентными и разборчивыми. С каждым вторжением вируса, бактерии или грибка, с каждой новой потенциальной раковой клеткой ваше тело становится все искуснее в отражении угроз.

Как и в случае с нервной системой, несмотря на то, что обучение продолжается в течение всей жизни, работа иммунной системы ограничивается постепенной и неотвратимой потерей памяти. Молодая иммунная система наивна, но энергична, а старая иммунная система знает больше, но вот работает медленнее и более неуклюже. Одряхление иммунной системы выражается не в том, что она не распознает незваного гостя – например, пневмококковую пневмонию, – а в том, что она реагирует слишком медленно и невнятно, чтобы справиться с инфекцией раньше, чем она убьет весь организм – например, заражением крови. Судьба стареющей иммунной системы трагична и напоминает старую шутку о патологоанатомах: «Они все знают, все умеют, но помочь пациенту уже ничем не могут».

Клетки иммунной системы вырастают из стволовых клеток костного мозга, как и эритроциты. Их «родословная» разделяется на две основные ветви: лимфоциты и миелоциты. Лимфоциты – их так назвали потому, что эти клетки циркулируют не только в кровеносной, но и в лимфатической системе – включают в себя натуральные киллеры (NK-клетки), T-клетки и B-клетки. Вместе эти лимфоциты обеспечивают функционирование большей части иммунной системы. В группу миелоцитов входят тромбоциты (они способствуют свертываемости крови), эритроциты (красные кровяные тельца, переносящие кислород) и различные лейкоциты (белые кровяные тельца – базофилы, нейтрофилы, эозинофилы и макрофаги), тоже являющиеся частью иммунной системы.

У каждого из этих типов клеток есть собственные особые функции, шаблоны поведения и деления клеток; это значит, что каждый из компонентов иммунной системы стареет слегка по-разному. Соответственно, иммунная система не просто отказывает с возрастом – она отказывает сложными и неожиданными способами, а не вся целиком.

Стареющая иммунная система не останавливается: она беспорядочно машет руками, брызгает слюной и, не разбирая дороги, блуждает по телу со все меньшей эффективностью.

Иммунное старение – нередкая причина болезней и смерти пожилых людей, но его редко замечают и еще реже диагностируют. Клинические проявления – то, что мы видим и пытаемся лечить –включают в себя хронические воспаления, ревматоидный артрит, аутоиммунные болезни, повышенный риск развития пневмонии, сепсиса, целлюлита, опоясывающего лишая и, в некоторых случаях, различных форм рака. С возрастом слегка снижается количество лейкоцитов в периферической крови, но само по себе это не повышает риска инфекции. Более того, у большинства пожилых пациентов при инфекции иммунный ответ – повышение уровня лейкоцитов – возникает так же быстро, как и в молодости. Более того, у многих пожилых пациентов лейкоцитов в периферической крови даже больше нормы, и это часто коррелирует с атеросклерозом; у многих пострадавших от инфаркта или инсульта незадолго до события наблюдался повышенный уровень лейкоцитов. Короче говоря, проблема стареющего иммунитета – это не просто слишком малое (или большое) количество лейкоцитов в кровеносной системе, а реакция иммунной системы в целом. Вместо аккуратного, точного ответа на инфекцию старая иммунная система может среагировать, когда инфекции вообще нет – вызвав неуместное и хроническое воспаление, – а может не среагировать на настоящую инфекцию. Дело не в том, что она не отвечает на угрозы, а в том, что ответы часто становятся неверными – либо слишком медленными, либо направленными не на ту цель.

Как и у других активно делящихся клеток организма, у иммунных клеток с возрастом укорачиваются теломеры, хотя не у всех они укорачиваются одинаково. Например, В-лимфоциты обычно делятся в костном мозге, до того, как поступить в кровеносную систему, а вот T-лимфоциты чаще делятся уже после выхода в кровообращение. Кроме того, на самом деле лишь примерно каждая тридцатая иммунная клетка циркулирует в кровеносных сосудах: остальные находятся в тканях, особенно лимфатических, а способ и время выхода в кровеносную систему свой для каждого типа клеток.

Различные типы клеток иммунной системы, разделенные на кровяную и лимфатическую ветвь; все они вырастают из стволовых клеток костного мозга.

У В-лимфоцитов есть специфический шаблон старения. Примерно 2% всех В-лимфоцитов в организме обновляются каждый день, хотя с возрастом этот показатель существенно снижается. Количество лимфоцитов остается относительно постоянным, потому что деление клеток уравновешивается их смертью в лимфоузлах и тканях. Даже когда количество лейкоцитов в периферической крови растет, например, при инфекциях, это скорее результат выхода уже существующих клеток в кровеносную систему, чем создания новых лимфоцитов путем деления. В-клетки первоначально появляются из стволовых клеток костного мозга, но эти клетки незрелые и требуют «редактирования»; самые активные В-клетки (те, которые могут вызвать аутоиммунные заболевания) уничтожаются еще до выхода из костного мозга. Лимфоциты, покидающие костный мозг, циркулируют в крови до тех пор, пока либо не встретят свой специфический антиген и активируются, либо умрут. После попадания в кровеносную систему они продолжают делиться, особенно внутри селезенки. Средняя длина теломер В-лимфоцитов в кровеносной системе зависит от баланса между сравнительно новыми и старыми клетками. Новые клетки появляются в результате недавних делений стволовых клеток и, соответственно, их теломеры короче; более старые В-клетки, играющие роль «памяти», живут дольше и имеют более длинные теломеры.

У T-лимфоцитов, с другой стороны, все работает совсем иначе. В-клетки делятся в начале своего жизненного цикла и перестают делиться после столкновения с антигенами, когда превращаются в В-клетки памяти; T-клетки же поначалу, в вилочковой железе, делятся очень нечасто, а вот после активации начинают делиться часто. Общее количество T-клеток остается более-менее постоянным, но скорость деления клеток выше на периферии. В результате у T-клеток, пробывших в кровеносной системе дольше всего, теломеры будут самыми короткими, а у тех, которые появились совсем недавно – самыми длинными.

Более того, измерение длины теломер в лимфоцитах периферической крови может ввести в заблуждение: как уже отмечалось, они составляют лишь 1/30 часть от общего числа. А при повторных измерениях мы очень редко измеряем те же самые клетки: при первом измерении мы можем, например, «поймать» клетки, которые только вошли в кровеносную систему и, соответственно, точно отражают длину теломер в стволовых клетках, а вот следующее измерение может быть уже искажено, если клетки в периферической крови постоянно делятся – мы можем недооценить истинную длину теломер. Оценка старения иммунной системы – или состояния здоровья – по длине теломер лейкоцитов в периферической крови, скорее всего, полезна, но результаты нужно очень тщательно интерпретировать.

Кроме собственно длины теломер, еще один ключевой вопрос в иммунном старении звучит так: как клетки на самом деле функционируют? Если принять, что изменения в функционировании – это результат изменения паттернов экспрессии генов, которое происходит из-за постепенного укорочения теломер, то эти самые функциональные изменения – ключ ко всему. Эти изменения проявляются в большинстве иммунных клеток, но самые очевидные из них происходят в популяции T-клеток. Эти клетки становятся «небрежными» (т. е. сигнальная трансдукция плохо регулируется) и хуже производят критически важную клеточную продукцию (например, лимфокины). С возрастом «наивных» T-клеток становится все меньше, и популяция T-клеток теряет возможность быстро делиться в ответ на инфекцию и антигены. Как и в случае с многими другими системами организма, стареющая иммунная система на некоторые вещи реагирует слишком хорошо, что приводит к аутоиммунным заболеваниям, а на другие – хуже, чем нужно (раковые клетки, вирусы и т. п.). Многие клетки постоянно активируются, вызывая хроническое воспаление, а другие, в частности, натуральные киллеры и другие цитотоксичные клетки, становятся намного менее эффективны.

Кроме того, постепенное укорочение теломер в стволовых клетках приводит к более медленному обновлению гемопоэтических клеток, в том числе эритроцитов, лимфоцитов и других типов клеток. В популяции лимфоцитов клетки начинают обновляться все реже, так что все большее их число начинает функционировать хуже. Если так происходит с эритроцитами, то результатом становится постепенная анемия. Как и анемия, возникающая при хронических болезнях, возрастная анемия, пусть она и редка, случается не потому, что заканчиваются стволовые клетки, а потому, что эти клетки просто перестают размножаться с достаточной скоростью. Короче говоря, в старости может развиться возрастная апластическая анемия из-за перебоев в работе стволовых клеток костного мозга.

Клинические результаты отражают все эти изменения. Старея, мы становимся более уязвимыми для инфекций, рака, хронических воспалений и аутоиммунных заболеваний.

Стареющая иммунная система: краткая справка

Возраст: говоря в общем, чем старше взрослый пациент, тем хуже работает его иммунная система.

Статистика: данные найти трудно, потому что одряхление иммунной системы сложно отделить от других возрастных заболеваний. Например, если пожилая женщина спотыкается из-за плохого зрения, не удерживает равновесия из-за слабых мышц, падает и ломает шейку бедра из-за остеопороза, у нее развиваются осложнения из-за плохой периферической циркуляции, а потом заражается инфекционной болезнью и умирает, что считать причиной смерти? Примерно по той же причине убытки, приносимые одряхлением иммунной системы, трудно изолировать, хотя они, безусловно, серьезны.

Диагноз: конкретный диагноз «одряхление иммунной системы» ставится довольно редко. Вместо того, чтобы выдавать направления на необязательные лабораторные анализы, врачи обычно по умолчанию считают, что у пожилых пациентов работа иммунной системы нарушена.

Лечение: одряхление иммунной системы вылечить невозможно. Врачи-терапевты обычно советуют соблюдать диету и часто делать прививки (хотя прививки реже вызывают адекватный иммунный ответ у пожилых людей, чем у молодых).

Остеоартрит

Остеоартрит – это болезнь, вызываемая отказом хондроцитов. Это единственные клетки, живущие в хрящах наших суставов; они прячутся там, как маленькие семечки. Их работа – производить и поддерживать в рабочем состоянии хрящ, плотную, похожую на желатин соединительную ткань, состоящую в основном из белков, которые формируют две скользкие поверхности сустава, трущиеся друг о друга при движении. Хрящ делает движения сустава мягкими и плавными, минимизируя износ и позволяя нам совершать быстрые, эффективные движения.

Как и в нашем примере с важными белками, производимыми стареющей клеткой, белки хряща – в основном коллаген и протеогликаны – являются важнейшими продуктами хондроцитов. Эти белки относительно стабильны, но, тем не менее, все равно перерабатываются хондроцитами, которые разрушают текущую хрящевую матрицу и выделяют новую матрицу ей на смену. Короче говоря, поверхность суставов проходит постепенную, но очень важную переработку, и именно эта постепенная переработка замедляется с возрастом.

Из-за этого замедления в зрелые годы в матрице начинают накапливаться повреждения. Сама скорость повреждений постоянна – они вызываются нормальным давлением и стрессом, вызываемым движением любого сустава, особенно тех, что поддерживают вес нашего тела, в частности, бедренного и коленного. Но хондроциты постепенно теряют способность ремонтировать эти повреждения. Когда хондроциты стареют, их теломеры укорачиваются, экспрессия генов, кодирующих важные белки, замедляется, обновление белков в хряще становится все медленнее, и хрящ начинает портиться. Из-за этого хрящ истончается и начинает рваться, а хондроциты лишаются физической защиты от сдавливания и растяжения, что приводит к быстрой их потере. К сожалению, укорочение теломер также заставляет хондроциты медленнее реагировать на потребность в замене клеток и медленнее делиться. В результате хондроциты не просто начинают медленнее заменять хрящевую матрицу: самих хондроцитов тоже становится меньше.

Как ни странно, артикулярный хрящ – и хондроциты, живущие в нем, – не имеет кровоснабжения. Питанием его обеспечивает только синовиальная жидкость. Кислород и питательные вещества диффундируют из далеких капилляров и через синовиальную жидкость и хрящи поступают в клетки; отходы жизнедеятельности клеток совершают такое же путешествие, но в обратную сторону. Активное использование суставов – повседневные движения – способствуют этой диффузии, так что оно жизненно важно и для хондроцитов, и, соответственно, для хрящей. Тем не менее, даже при оптимальных нагрузках теломеры все равно постепенно укорачиваются, и хондроциты перестают адекватно функционировать. Новые клетки могут появляться только из уже существующих хондроцитов, а не из кровеносных сосудов, что лишь ускоряет потерю теломер.

Чем больше мы требуем от наших хондроцитов – посредством сильных ударов, травм или избыточного веса, – тем быстрее клетки стареют и тем раньше и тяжелее наступает остеоартрит. Суставы рук несут на себе меньший вес, чем колени, но чаще травмируются у людей, чья профессия связана с повторяющимися движениями, особенно ударными или травматичными, как, например, в боксе. Позвонки, бедра, колени и лодыжки постоянно испытывают стресс от давления по всей поверхности сустава, и этот стресс опять-таки только ухудшается из-за постоянной ударной нагрузки – чаще от этого страдают бегуны, баскетболисты и футболисты, а также все те, чья работа связана с повторяющимся или травматическим использованием суставов.

В целом остеоартрит вызывается не «старением» в смысле увеличения возраста; кроме того, он развивается неодинаково, труднопредсказуем и не слишком коррелирует с другими возрастными заболеваниями. Начало и течение остеоартрита связано с укорочением теломер, но вместе с тем он является и результатом действия факторов, контролирующих укорочение теломер в пораженных клетках, – генетической предрасположенности, образа жизни, качества и количества принимаемой пищи, травм, инфекций и множества других факторов окружающей среды. Как обычно, теломеры не столько «вызывают» остеоартрит – они скорее являются единственным объединяющим фактором в огромном и сложном каскаде патологий, приводящих к этому заболеванию. Именно по этой причине теломеры – более эффективная и результативная точка клинического вмешательства, чем любой другой фактор, тоже играющий роль в развитии болезни.

Остеоартрит: краткая справка

Возраст: болезнь обычно развивается в возрасте 40-З0 лет.

Статистика: остеоартрит – самая распространенная форма артрита; она встречается намного чаще, чем ревматоидные разновидности. Примерно 14% взрослых страдают остеоартритом, среди пожилых людей (старше 65 лет) эта цифра увеличивается до ⅓. По оценкам Центров по профилактике и контролю заболеваний США, в этой стране остеоартритом больны 27 млн человек. Среди факторов риска – большой вес, травмы суставов и любая деятельность (спорт или профессия), связанная с периодической ударной нагрузкой на сустав. У женщин риск остеоартрита выше, чем у мужчин, особенно после менопаузы. Чаще всего он развивается в суставах коленей, бедер, кистей рук, ступней и спины.

Убытки и затраты: в США на эту болезнь тратят более 185 млрд долл. США в год; 29 млрд из них – на замену коленных суставов, 14 млрд – на замену бедренных. Финансовые потери, связанные с работой, составляют от 4 до 14 млрд. Остеоартрит часто приводит к инвалидности. Издержки растут: люди живут все дольше, а ожирение встречается все чаще, из-за этого растут и частота, и тяжесть болезни.

Диагноз: симптомы – боль в суставах, нередко сопровождающаяся воспалением, – служат достаточно надежными индикаторами. Лабораторные анализы и рентгеновские снимки могут показать, что остеоартрита на самом деле нет; подтверждается диагноз обычно рентгеном (или, реже, компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ) или артроскопией).

Лечение: При остеоартрите обычно назначают обезболивающие средства, амплитудные упражнения, а также рекомендуют избегать ударной нагрузки на сустав. Впрочем, ни один из этих подходов не смог замедлить развитие остеоартрита, как и пищевые добавки вроде глюкозамина сульфата. Лучший из существующих методов терапии, полную замену сустава, избирают лишь около 5 % пациентов. Крупные суставы (коленные и бедренные) действительно можно заменить, но вот саму болезнь этим не остановишь.

Остеопороз

Остеопороз – это постепенное ослабление костей с возрастом. Большинство людей, видя название болезни, считают, что кость при ней становится более пористой; это действительно так, но настоящей клинической проблемой является не пористость как таковая, а резкое ослабление костей. Кости с остеопорозом легко ломаются. Есть немало правдивых историй о пожилых пациентах, которые, например, ломали поясничные позвонки, когда слишком резко садились, или ребра после сильного приступа кашля. У здорового молодого человека бедро может сломаться разве что в результате тяжелой травмы, например, полученной в автомобильной аварии, а вот пожилой человек с остеопорозом может получить подобный перелом, просто упав с высоты собственного роста на покрытый ковром пол. Очень немногие пациенты реально умирают от остеопороза, но многие страдают от неожиданных и болезненных переломов; немало пожилых людей умирает от осложнений после подобных переломов – пневмонии, тромбов, заражения крови и т. д.

Остеопороз – это самая распространенная болезнь костей, и, как и многие другие возрастные заболевания, развивался бы абсолютно у всех пожилых людей, если бы они раньше не умирали от других «болезней старости». Большинство неверно полагает, что остеопороз вызывается недостатком кальция. На самом деле можно скорее сказать, что кальция в организме вполне достаточно, только вот совсем не в тех местах. В организме пожилого человека, например, мало кальция в костях, но зато слишком много кальция в виде отложений в коронарных артериях. Точнее будет сказать, что остеопороз вызывается отсутствием каркасных белков – матрицы, которая связывает кальций и другие минеральные компоненты здоровой кости, в частности, фосфор. Это наблюдение – результат клинических экспериментов, показавших, что повышение содержания кальция в диете и другие упрощенные диетологические подходы практически никак не влияют на развитие болезни.

Дело не в том, сколько у вас кальция, а в том, как он распределен по организму.

Да, пациентам с его недостатком в рационе будет полезно есть больше продуктов с кальцием – это может отсрочить наступление остеопороза, но после развития клинического остеопороза повышение содержания кальция в диете уже не приносит практически никакой клинической пользы.

Естественно, проблема не в поступлении кальция в организм. Все дело в сложном взаимодействии кальция, витаминов и гормонов. У людей с врожденным недостатком витамина D, например, кости тоже плохо растут и ремонтируются, но это не является ни остеопорозом, ни его причиной. Остеопороз – это не дефицит кальция, и его нельзя вылечить только приемом минеральных добавок. С другой стороны, женщины, рожавшие несколько раз – и постоянно терявшие кальций, чтобы обеспечить рост костей у плодов, – рискуют сильнее; женщины вообще сильнее, чем мужчины, подвержены остеопорозу, особенно после менопаузы, когда уровень эстрогена падает. Тем не менее, ни одна из этих проблем не является причиной остеопороза, и никакие простые диетические рекомендации или дополнительный прием эстрогенов и витаминов не замедляют и не останавливают развитие болезни.

Остеопороз – это не просто пассивное событие, происходящее в старости; это – болезнь. Из-за остеопороза увеличивается риск перелома, причем если бы мы жили достаточно долго, то этот риск достиг бы ста процентов.

В обновлении костей – и, следовательно, в остеопорозе – участвуют не менее двух типов костных клеток: остеобласты, которые строят кости, и остеокласты, разрушающие их. Возникает вполне оправданный вопрос: почему организм не может просто один раз построить хорошие кости и так их и оставить? Здесь есть два ответа. Первый – такой же, с помощью которого мы объясняли обновление молекул в клетках: организм занимается постоянной переработкой, чтобы гарантировать, что молекулы – или, в данном случае, кости – не накопили слишком много повреждений. Этот процесс чем-то напоминает регулярный ремонт большого дома – что-то приходится постоянно менять, ремонтировать, подкрашивать, но благодаря этому даже старый дом можно бесконечно поддерживать в хорошем, прочном состоянии. Второй ответ еще проще: достаточно спросить, что происходит при переломе кости. Организм заново моделирует ее и залечивает перелом. Для этого нужно избавиться от поврежденных тканей и нарастить на их месте новые. На самом деле, скорее всего, микропереломы у нас случаются постоянно, даже во время простейшей повседневной деятельности, но процесс постоянного обновления исправляет эти микротрещины в костной матрице точно так же, как и тяжелые переломы и другие повреждения.

Обновление костной матрицы замедляется с возрастом, как и обновление молекул в модельной клетке, которую я описывал ранее. Результат точно такой же: чем медленнее процесс обновления, тем выше процент накопленных повреждений и тем больше вероятность катастрофического отказа. Если говорить об остеопорозе, то чем медленнее обновление, тем больше процент ослабленных костей и тем выше вероятность получить перелом. Более того, в стареющих костях появляется и еще одна проблема: растущий дисбаланс между разрушением костей (остеокластами) и их ростом (остеобластами).

Саму кость можно представить в виде гибкой и сложной паутины веревочек, которую организм сверху покрывает твердым, негибким слоем «цемента». Веревочки – это белковая матрица, которая делает кости сильными, а цемент – кальций и фосфор, которые делают кости твердыми и прочными. На первом этапе лечения (а также в растущем плоде) кости принимают «плетеную» форму – она слабая и податливая, но зато может быстро расти. После того, как лечение завершится («замена костной ткани»), кость принимает «пластинчатую» форму – она сильнее, прочнее и долговечнее. В первоначальной «плетеной» форме коллагеновых волокон мало, и они кажутся случайно и беспорядочно набросанными. В пластинчатой форме коллагеновых волокон намного больше, и они лежат параллельно листами; каждый набор волокон располагается под прямым углом к предыдущему. Эта конструкция напоминает фанеру и обладает похожими преимуществами: огромной прочностью и сопротивляемостью к повреждениям.

Такой же процесс происходит и во время так называемого ремоделирования, которое запускается во время роста, а также после физических нагрузок и изменения структуры стресса – например, когда спортсмен начинает заниматься новым видом спорта, его кости соответствующим образом реагируют. Однако ремоделирование костей – это еще и безостановочный процесс; он продолжается, даже когда рост уже завершен, а физическая активность не меняется. Отчасти это реакция на микротрещины, возникающие в результате повседневной деятельности, но этот процесс происходит и в отсутствие всяких повреждений. Кость постоянно проходит через процесс динамического ремоделирования, ресорбции и нового роста, даже если сохраняет при этом свою форму и функции.

У молодых людей постоянное обновление костей – разрушение и перестройка – работает практически идеально. Процесс поддерживает оптимальную силу и размер костей, давая к тому же остальному организму легкодоступный запас кальция и фосфора. У среднего взрослого ремоделированию – разрушению и выращиванию заново – подвергается около 10% костей, но с возрастом скорость ремоделирования падает, а скорость обновления снижается быстрее, чем скорость разрушения. Этим объясняется и постепенная потеря костной массы, и то, что у пожилых людей переломы заживают медленнее.

Обновление костей обеспечивается несколькими веществами – гормоном роста, гормоном щитовидной железы, эстрогенами и андрогенами, – но нет никаких доказательств того, что остеопороз является результатом возрастного уменьшения уровня гормонов.

Эти и другие гормоны увеличивают выделение остеобластами цитокинов, которые повышают ресорбцию костей, стимулируя работу остеокластов и выделение новых остеоцитов из стволовых клеток. Остеокласты увеличивают ресорбцию, когда их стимулируют паратиреоидный гормон и витамин D, а также, косвенно – рост количества некоторых цитокинов (RANKL и интерлейкина-6). Ресорбция костей остеокластами замедляется остеопротегерином и кальцитонином. Стоит отметить, что некоторые гормональные эффекты увеличивают или уменьшают общую скорость обновления костей, а другие гормоны стимулируют или ингибируют только один из двух компонентов обновления костей – либо остеобласты, либо остеокласты.

Клинические изменения в костях

В костях с остеопорозом мы наблюдаем три изменения, причем все они приводят к плохому качеству костей и уменьшению их силы.

1. Кора кости (толстый внешний слой) становится тоньше.

2. Кроме того, кора становится более пористой.

3. Мозговая (внутренняя) часть кости становится более пористой и хуже связанной; трабекулярная матрица постепенно разрушается.

Кости меняются с возрастом: остеопороз.

Жизненный цикл роста и разрушения кости зависит от пола, расы, рациона питания, физических нагрузок, болезней, курения, применения стероидов и генетической предрасположенности, но в целом шаблон един для всех: в детстве кости растут, у взрослых костная масса поддерживается на одном уровне, а у пожилых костная масса постепенно уменьшается (это мы и называем остеопорозом). В целом, однако, потеря костной массы вызвана не гормональными изменениями, а изменениями, вызванными самим процессом старения на клеточном уровне. Костная масса начинает идти на спад – а остеокласты преобладать над остеобластами – еще до уменьшения уровня половых гормонов (эстрогена и тестостерона) и сопровождается замедлением обновления костей в целом. У женщин после наступления менопаузы и то, и другое изменение становятся намного заметнее; у мужчин костная масса и скорость обновления костей уменьшаются постепенно, учитывая более линейную природу «андропаузы».

Потеря костной массы – остеопороз – это не просто пассивное событие, происходящее в старости; это – болезнь. Из-за остеопороза с возрастом постепенно увеличивается риск перелома, причем если бы мы жили достаточно долго, то этот риск достиг бы ста процентов, а наши кости оказались бы полностью разрушены.

Остеопороз: краткая справка

Возраст: обычно начинается после 40 лет или после менопаузы у женщин. Остеопорозом болеют примерно 50 % людей старше 50 лет, а у людей старше 75 он распространен повсеместно (чаще, впрочем, у женщин). Спонтанные и травматичные переломы с возрастом становятся все более частыми, а у многих пожилых людей, когда отказывают верхние позвонки, появляется «вдовий горб».

Убытки и затраты: в США эта болезнь, по некоторым оценкам, приводит к убыткам в 22 млрд долл. США (в это число входит и цена на замену суставов; впрочем, затраты на эту процедуру трудно отделить от затрат при остеоартрите). И в США, и по всему миру убытки от этой болезни лишь растут, потому что люди живут дольше.

Диагноз: у большинства пациентов остеопороз диагностируется после неожиданного перелома – обычно позвонка, кисти или бедра. Часто риск остеопороза можно оценить просто на основе медицинской карты и известных факторов риска. Диагноз можно подтвердить с помощью стандартного рентгена или измерения плотности костей при остеосцинтиграфии. Обычно болезнь диагностируется, когда плотность костей на несколько (часто – 2,5) стандартных отклонений меньше нормы.

Лечение: риск остеопороза (и вызываемых им переломов) можно снизить, ведя активный образ жизни, хорошо питаясь, избегая стероидов и табака и принимая бисфосфонаты, но все эти меры могут лишь замедлить его развитие. Не существует никаких современных методов лечения, которые могут обратить вспять или хотя бы остановить развитие остеопороза, хотя лечение клеточного старения на генетическом уровне выглядит многообещающе.

Старение мышц

Мышцы с возрастом теряют и массу, и силу – это утверждение одновременно верно и невероятно упрощено. Старение мышц – это очень сложный процесс, в котором участвуют и мышечная ткань, и другие системы.

Например, поступление стареющей крови к мышцам – и результирующее старение мышц – может вызвать неожиданную патологию и в других системах. Даже если бы мышцы не старели независимо от прочих факторов (а они стареют), они бы с возрастом все равно постепенно отказывали – вместе с отказом кровообращения, эндокринной системы, нервной системы, суставов и мышц. Мы уже обсудили остеоартрит и остеопороз, которые влияют и на механику нашей мускулатуры, но самый заметный эффект на старение мышц оказывается стареющей сосудистой системой: из-за этого доступ мышц к кислороду, сахару и другим питательным веществам, необходимым для мышечной деятельности, становится менее надежным, а удаление углекислого газа и других отходов замедляется. Сравнительная денервация мышц тоже может сыграть свою роль: периферическая нервная система «отрезает» некоторые эфферентные связи (эфферентные нервы передают импульсы от мозга), из-за чего наши движения становятся менее точными и координированными.

Старение мышц приводит к ухудшению работы и других систем. Когда мышцы стареют, они используют меньше энергии; уменьшение расходов энергии приводит к образованию лишнего жира (особенно на животе), что, в свою очередь, повышает резистентность к инсулину и риск развития диабета второго типа, а также гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, мышцы – это еще и «склад», в котором хранятся белки для всего организма. Когда с возрастом мышечная масса уменьшается, эти белки становятся менее доступными и не могут эффективно удовлетворять потребности иммунной системы (в ферментах и антителах), печени и других систем органов; уменьшение мышечной массы является предсказательным фактором для смертности среди пожилых людей.

Кроме того, процесс старения самих мышц тоже довольно сложен. Самый очевидный эффект – простая потеря мышечной массы из-за слишком медленной замены поврежденных волокон и уменьшения оставшихся волокон. Точно так же, как и в других системах, у молодых людей волокна заменяются так же быстро, как и погибают, а вот с возрастом скорость замены уже недостаточна. Кроме того, на замену часто начинает вырастать жир или жесткая, волокнистая ткань, а не собственно мышцы. Результат – уменьшение размера и силы мышц, несмотря на то, что мышечная масса остается прежней.

Когда мы стареем, мышечная масса и сила уменьшаются, но сила уменьшается быстрее.

Эти изменения хотя бы можно заметить на медосмотре или сдаче физических нормативов, но в стареющих мышцах случаются и малозаметные изменения, которые, однако, лежат в основе более заметных проблем. Уменьшается не только количество мышц, но и их качество. Особенно заметно это по уменьшению синтеза белков и окислительной способности.

Синтез белков с возрастом уменьшается почти во всех клетках, хотя изменения скорости синтеза различаются для разных белков. Последствия у этого – как мы уже подчеркивали в предыдущих главах – бывают самые разнообразные и часто неожиданные. Самое очевидное последствие – замедление ремонта. Менее очевидно постепенное снижение качества доступных белков, что приводит к дисфункции клеток, а это, в свою очередь, вызывает потерю силы и уменьшение окислительной способности.

В целом метаболизм в стареющих мышцах идет на спад, и особенно это заметно по митохондриальной функции. Митохондрий (они – ключ к выработке клеточной энергии) становится меньше, да и работают они менее эффективно. Общий спад доступной энергии – особенно АТФ (аденозинтрифосфорная кислота: аденин, связанный с тремя фосфатными группами) – молекула, которая служит источником энергии для всех процессов в организме, в том числе для движения – вызывается замедлением обновления белков внутри митохондрий, потому что большинство митохондриальных протеинов зависят от экспрессии генов в ядре, а она с возрастом замедляется. Постепенно митохондрии все больше и больше утрачивают способность производить энергию для мышц. Вместе с этим в митохондриях наступает спад потребления кислорода и активности ферментов, отвечающих за окисление. Это предсказуемо: когда скорость обновления белков снижается, поврежденных белков среди доступных становится все больше и больше. Из-за уменьшения количества АТФ старые мышцы менее выносливы и сильны, но здесь может проявляться и еще один эффект: энергии на производство белков в мышцах тоже мало, а это замедляет обновление белков и ремонт клеток еще больше.

Заметнее всего уменьшается скорость обновления у сравнительно редких белков, играющих важнейшую роль в энергетическом метаболизме, но даже у более стабильных белков скорость обновления немного уменьшается, а это тоже приводит к потере силы. Миозин, ключевой белок, участвующий в движении мышц, обновляется медленно, но в стареющих мышцах он начинает обновляться еще медленнее, приводя к тому же результату: количество неработающих белков растет, и качество мышц снижается. И в молодых, и в старых мышцах скорость обновления зависит от нагрузок, особенно аэробных. Силовые тренировки увеличивают мышечную массу, но аэробные упражнения улучшают скорость обновления белков и, соответственно, качество, а не количество мускулов. В любом случае с возрастом эта польза уменьшается: от любого количества упражнений (аэробных или других) молодые мышцы обычно получают больше пользы, чем старые. И даже при сохранении стабильного уровня нагрузок мышечная масса и сила все равно уменьшатся с возрастом.

Многие верят, что старение мышц можно по большей части предотвратить или обратить вспять с помощью физических упражнений. Это верно лишь отчасти. Человек среднего или пожилого возраста, ведущий преимущественно сидячий образ жизни, действительно может увеличить мышечную массу и силу с помощью тренировок, но с возрастом это становится все тяжелее, да и пользы они приносят все меньше. Проще говоря, хоть какая-то польза от тренировок есть всегда.

Без физических нагрузок мышцы с возрастом теряют больше массы и силы, но нагрузки сами по себе не предотвращают и не обращают вспять старение мышц. Иными словами, тренировки, конечно, никак не изменяют процесса мышечного старения, но они помогают пожилым пациентам почувствовать себя лучше.

Но, возможно, не всем. Довольно большой процент пожилых людей вообще не может нарастить мышцы – судя по всему, из-за возрастных изменений, – и этот процент с возрастом лишь растет. Как ни странно, это, судя по всему, обусловлено интересным свойством мышц: они вырастают из особого подмножества стволовых клеток – миоцитов. Когда-то общепринятым было мнение, что мышечные клетки, как и нервные, после рождения не делятся. Затем мы обнаружили, что есть и исключения: в некоторых случаях мышечные клетки и нейроны делятся и у взрослых. Но оставался вопрос: насколько важно это деление клеток в практическом плане? Вам наверняка это покажется чисто исследовательским вопросом, но, как оказалось, есть у него и важное клиническое применение. Укорочение теломер – и, соответственно, клеточное старение – происходит практически исключительно в клетках, которые делятся, так что очевидный вопрос состоит в том, стареют ли мышцы «по-настоящему». Или, если точнее, укорачиваются ли их теломеры, когда мы стареем?

Существующие мышечные клетки, миоциты, первоначально появляются из миобластов (мышечных стволовых клеток) или миосателлитов (мышечных стволовых клеток, встречающихся в мышечной ткани взрослых), так что мышечные клетки пожилых людей определенно делились и, соответственно, их теломеры укорочены. На самом деле есть определенные свидетельства того, что по телу циркулируют плюрипотентные (общего действия) стволовые клетки, которые могут дифференцироваться не только в мышечные стволовые клетки но и в совершенно нормальные и функциональные мышечные клетки в том числе мышечные клетки сердца (кардиомиоциты).

Старение мышц: краткая справка

Возраст: потеря мышечной массы часто начинается еще в раннем взрослом возрасте, скорее всего – из-за уменьшения физической активности, и становится наиболее выраженной у женщин после менопаузы. Даже у самых здоровых людей к 40 годам (или даже раньше) наблюдается уменьшение и мышечной массы, и количества волокон. Этот процесс прогрессирует постепенно, без очевидных точек перегиба, заметных у других возрастных заболеваний, например, переломов, сердечных приступов и т. д.

Статистика: цифры убытков и другие данные получить сложно, потому что они в основном вызваны прогрессирующей слабостью, которая становится причиной других медицинских проблем: падений, переломов, замен суставов, вторичных инфекций. Кроме того, потеря мышечной массы, вероятно, приводит к росту вероятности заболеть диабетом и некоторыми другими болезнями.

Диагноз: заметнее всего старение мышц в руках, которые начинают выглядеть тонкими и костлявыми.

Лечение: чаще всего рекомендация звучит примерно как «Пользуйся мышцами, а не то потеряешь их», хотя потенциальная польза от физических нагрузок сильно зависит от индивидуальных особенностей человека; с возрастом терять мышечную массу из-за недостаточной активности все легче, а набирать с помощью тренировок – все тяжелее. Другой эффективной терапии не существует.

Так что постепенная потеря качества и количества мышц – как скелетных, так и сердечных, – происходящая в пожилом возрасте, отражает постепенную потерю способности организма обновлять мышцы, используя стволовые клетки из нескольких источников. Старение мышц происходит из-за тех же процессов, что происходят во многих других системах – костях, суставах, коже и т. д., – когда теломеры укорачиваются и вызывают постепенную и на данный момент неизлечимую потерю функциональности.

Старение кожи

Есть распространенное (и не совсем верное) мнение, что старение кожи – это чисто косметическое явление. У этого мнения два источника. Во-первых, мы видим, как родственники и знакомые умирают от инфарктов, инсультов, рака или болезни Альцгеймера, но вот о смертях от «старой кожи» ничего не знаем. Во-вторых, нас бомбардируют рекламой разнообразных кремов, лосьонов, лекарств и видов терапии, которые якобы «сотрут морщины», «сделают вашу кожу снова молодой» или «борются и с видимыми, и с будущими симптомами старения». Люди тратят на эту продукцию миллиарды долларов. У некоторых средств, например, ботокса, действительно есть заметный косметический эффект, но вот рекламные обещания множества популярных продуктов не подкрепляются никакими реальными данными, что не мешает им продаваться по баснословным ценам. Даже когда продукты, направленные «против старения» кожи, действительно работают так, как обещали в рекламе (ботокс), результат они дают чисто косметический, а нас интересуют медицинские аспекты старения кожи.

Во-первых, вы, наверное, удивитесь, но люди действительно иногда умирают от «старой кожи». Очень сильно постаревшая кожа уже не является надежным барьером для инфекций, так что пациенты умирают от инфекционных поражений кожи. От болезней, проникающих через кожный барьер, конечно, умирают и молодые люди, но с возрастом эта причина смерти встречается все чаще: кожа не только становится менее надежным физическим барьером, она еще и лишается поддержки – нормального кровоснабжения и эффективного иммунного ответа.

Впрочем, чаще стареющая кожа становится все-таки не прямой причиной смерти, а делает важный косвенный вклад – по нескольким причинам. Старая кожа не является ни эффективным физическим барьером, ни тепловым изолятором, так что организму приходится тратить больше энергии, чтобы поддерживать нормальную температуру. Способность кожи залечивать травмы, чувствовать травмы и реагировать с помощью иммунитета уменьшается. Эти и другие перемены в стареющей коже приводят к резкому росту нагрузки на оставшийся организм, подвергая стрессу другие системы, которые тоже стареют и теряют компетентность.

Кожа состоит из двух фундаментальных типов клеток: фиброцитов и кератиноцитов. В нормальной коже на самом деле встречаются десятки других типов клеток, в том числе те, из которых состоят специализированные структуры вроде волосяных фолликул и сальных желез. Есть клетки, которые приходят в кожу извне, например, из кровеносных сосудов или нервов, и так называемые путешествующие, или «блуждающие», клетки, приходящие по кровеносной системе.

Из кератиноцитов состоит внешний слой кожи – эпидермис; они постоянно делятся, восполняют потери и отшелушиваются во время нашей повседневной жизни. Таким образом, их теломеры постоянно укорачиваются, и из-за этого с возрастом эпидермис меняется.

Внутренний слой – дерма – более сложен. Он состоит как из фиксированных клеток – например, фибробластов, – так и из блуждающих: макрофагов, моноцитов, лимфоцитов, плазменных клеток, эозинофилов и тучных клеток, обычно исполняющих иммунные функции. Фиброцит – это ключевая фиксированная клетка в дерме. Эти клетки делятся, формируя фибробласты и жировые клетки. Фибробласты создают и поддерживают внеклеточный матрикс из коллагеновых и эластиновых волокон, связывающих весь слой воедино. Жировые клетки – адипоциты – чаще встречаются в молодой коже; они защищают тело, служа одновременно физической «подушкой» и термоизолятором. И фибробласты, и адипоциты вырастают в результате деления фиброцитов. Когда эти клетки погибают, фиброциты делятся и заменяют их новыми фибробластами и адипоцитами, но постепенно теряют длину теломер, и в кожной ткани опять-таки начинаются возрастные изменения.

Когда мы стареем, клетки кожи и в дерме, и в эпидермисе меняют свои паттерны экспрессии генов: медленно делятся, теряют численность и способность выполнять отведенные роли. Фибробласты, например, медленнее заменяют внеклеточный матрикс из коллагеновых и эластиновых волокон и все чаще производят дефективные волокна. В результате стареющая кожа теряет и прочность (коллаген), и эластичность (эластин). Адипоцитов становится меньше, так что мы теряем кожный жир, а кератиноциты делятся медленнее и уже полностью компенсируют гибель клеток – из-за чего клеточная популяция эпидермиса сокращается.

Эти возрастные изменения очевидны и визуально, и на ощупь. Старая кожа медленнее заживает, потому что клетки делятся уже не так быстро. Она легко рвется, потому что коллагеновые волокна уже не так прочны, как в молодой коже. Когда мы оттягиваем кожу, эластиновые волокна уже не могут быстро подтянуть ее обратно (или не могут подтянуть вообще), и она начинает висеть мешком. После потери жировых клеток в дерме кожа, лишившись смягчающей «подушки», чаще травмируется, даже от малейших ударов и царапин, и на ней чаще возникают гематомы. Из-за потери жира тело быстрее теряет тепло, так что мы легко мерзнем, а это подвергает стрессу наш обмен веществ – ему требуется больше калорий, чтобы поддерживать нормальную температуру тела.

Впрочем, одно из самых распространенных изменений происходит не в эпидермисе и не в дерме, а на границе между двумя слоями. В молодой коже дермо-эпидермальное соединение является интердигитационным: два слоя соединены, как переплетенные пальцы, и благодаря этой сильной механической связи эпидермис практически невозможно оторвать от дермы. Молодая кожа прочна. В стареющей, однако, интердигитация постепенно теряется, и соединение становится уже не переплетенным, а практически плоским, а в местах, где слои вообще не соприкасаются, возникают кармашки с жидкостью (микробуллы). В результате у пожилых людей кожа отшелушивается даже при самом легком трении. Если старик, например, споткнется и упадет, то, задев в падении рукой стул, сдерет себе большой кусок кожи, непрочной, как салфетка. Старая кожа очень нежная, легко рвется, а сшить ее обратно практически невозможно.

Стареющая кожа становится тонкой, слабой и накапливает все больше повреждений, особенно там, где постоянно освещается солнцем.

Мы видим морщины и возрастные пигментные пятна: кожа теряет контроль над пигментными клетками, и на ней появляются темные участки с неровными краями. Причина морщин и «сухости кожи» –не потеря влажности, а потеря кожных клеток и повреждение внеклеточного матрикса. Когда клетки кожи перестают восстанавливать повреждения, в областях частых микротравм, где мышцы постоянно натягивают кожу – например, на лице, в областях, использующихся для мимики, – становятся заметны постоянные изменения, видные нам как морщины. Такой же эффект, но менее заметный, наблюдается и на всей остальной коже, например, на тыльной стороне ладони и предплечье: когда кожа теряет эластичность и популяцию клеток, на ней возникают тысячи маленьких параллельных морщинок.

Старение кожи: краткая справка

Возраст: старение кожи – кумулятивный, длящийся всю жизнь процесс, у которого нет конкретного «возраста наступления». Скорость старения кожи у разных людей разная, но одна из главных причин, кроме собственно возраста, – внешние воздействия, особенно ультрафиолетового излучения, которое ускоряет укорочение теломер и старение кожи.

Убытки и затраты: основные медицинские расходы связаны с увеличением числа травм, инфекций и метаболического стресса, а также пролежней (у тех, кто прикован к постели), но очень трудно сказать, какая их часть вызвана именно старением кожи. С другой стороны, американцы тратят не менее 20 млрд долл. США в год на косметику, лекарства (вроде ботокса) и пластические операции, надеясь, что их кожа станет выглядеть моложе.

Диагноз: нам не нужен врач, чтобы понять, что наша кожа начала стареть. Кожа – первое, на что мы смотрим, оценивая примерный возраст человека. Медики обычно оценивают степень старения кожи, измеряя ее эластичность (что является хорошим индикатором и старения в целом), но степень можно оценить и при помощи биопсии. Кроме того, старение кожи может привести к образованию рубцов –особенно у лежачих больных; их обычно оценивают по глубине, размерам и проникновению в более глубокие структуры, а также наличию активной инфекции.

Лечение: все процедуры и продукты, использующиеся для борьбы со старением кожи, в лучшем случае приносят только косметический эффект – есть, возможно, лишь пара исключений. Первое исключение – средства, содержащие ретиноевую кислоту, которая увеличивает скорость обновления клеток (и, возможно, увеличивает при этом и скорость укорочения теломер). Второе – ТА-65 (о нем мы говорили в четвертой главе), единственное из всех средств, обещающих замедлить укорочение теломер или даже снова удлинить их, которое хоть сколько-нибудь действует. Кремы от загара замедляют старение кожи, уменьшая ее повреждение ультрафиолетовыми лучами.

Гормональное старение

История знает множество заявлений о том, что тот или иной гормон может обратить старение вспять. Большинство из этих заявлений, особенно ранних, базировалось на половых гормонах, обычно –полученных из гонад самцов животных. В рассказе сэра Артура Конан Дойла «Человек на четвереньках» профессор использовал экстракт из мартышки-гульмана, чтобы вернуть себе молодость и сексуальную силу. Вымышленная история Дойла основана на работе французского хирурга российского происхождения Сергея Абрамовича Воронова, век назад ставшего печально знаменитым из-за своих операций по пересадке пациентам обезьяньих яичек – после того, как использование одних только гормональных экстрактов не дало результата. Воронов даже опубликовал книгу об этих работах; «Омоложение путем пересаживания» давно уже не переиздается, а вот истории Дойла о Шерлоке Холмсе по-прежнему живут – и, несомненно, гораздо интереснее читаются.

Воронов был не последним, кто занимался подобными глупостями. Сейчас вместо обезьяньих желез нам говорят о пользе гормона роста, мелатонина и андрогенов, и публика остается все такой же доверчивой, несмотря на отсутствие данных, показывающих какой-либо реальный эффект в борьбе со старением.

В течение многих лет эндокринная система считалась причиной старения, а гормонозаместительную терапию называли «лекарством» от него. Однако нет никаких доказательств того, что гормоны вызывают старение, не говоря уж о том, что гормоны могут от него «вылечить» или хоть как-то на него повлиять. Несомненно, гормоны в нужной ситуации и в правильных дозах приносят пользу, но вот в ненужных ситуациях и в неправильных дозах вызывают болезни или даже смерть. Возможно, самый распространенный эндокринный подход – хотя его до сих пор оспаривают, и у него есть очевидные риски, – это гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Обычно считается, что ГЗТ – это только прием эстрогена и прогестерона женщинами после менопаузы. Истоки этой терапии лежат примерно в середине двадцатого столетия, когда мы научились производить гормональные фармацевтические препараты; к концу века в Соединенных Штатах терапия стала применяться повсеместно. Многие пациенты считали, что ГЗТ замедляет старение и развитие возрастных заболеваний, хотя данные преимущественно говорят о том, что это иллюзия. Хуже того, некоторые испытания показывают, что применение

ГЗТ повышает у женщин риск болезни Альцгеймера, рака груди[29], инсульта[30] и болезней сердца, хотя это может зависеть от того, когда именно ГЗТ начата[31].

Использование других гормонов, особенно гормона роста, для борьбы со старением началось после середины XX века, затем ускорилось в 80-х и 90-х, когда они вышли на коммерческий рынок. Мелатонин широко разрекламировали как «источник молодости», несмотря на полное отсутствие данных, подтверждающих подобный эффект, не говоря уж о том, что уровень мелатонина в организме с возрастом, вероятнее всего, просто не меняется. Сейчас же ГЗТ превратились в источник молодости в глазах таких же доверчивых людей, как те, что век назад пересаживали себе обезьяньи железы. Несмотря на доверие публики и очень доходный коммерческий рынок «гормонов антистарения», нет никаких доказательств, что какие-либо гормоны вообще влияют на сам процесс старения. Более того, нет никаких логичных аргументов в пользу того, что гормоны должны влиять на этот процесс. Как мы уже обсуждали в третьей главе, если бы старением управляла какая-либо эндокринная железа, то возник бы неизбежный вопрос: а что управляет старением самой эндокринной железы? Странные капризы публичной моды, основанной практически полностью на выдавании желаемого за действительное, случались в прошлом, случаются сейчас и будут случаться в будущем, несмотря на отсутствие каких-либо доказательств или даже рациональных предположений.

С другой стороны, пусть эндокринная система и не управляет старением, уровень многих гормонов в нашем организме действительно меняется с возрастом. Некоторые гормоны медленно уменьшаются (например, тестостерон), некоторые уменьшаются внезапно (например, эстроген во время менопаузы), многие начинают все беспорядочнее реагировать на физиологические стимулы (например, эпинефрин, гормоны щитовидной железы и некоторые другие). Большинство сторонников гормонозамещения знают, что уровень многих гормонов снижается с возрастом, но очень немногие знают о более важном факторе: постепенной потере физиологического контроля над гормональными реакциями с возрастом. Дисфункции возникают в первую очередь не из-за того, что в нашей кровеносной системе стало меньше гормонов, а из-за того, что эти гормоны не реагируют так быстро и точно, как должны.

Более того, сторонники полной ГЗТ практически не замечают многих важнейших возрастных проблем эндокринной системы.

Проблемы, допустим, с инсулинорезистентностью возникают в клетках, а не в кровеносной системе. Очень распространенная проблема диабета второго типа (признак старения у многих пациентов) связана с изменением уровня инсулина (и неспособностью организма быстро и точно изменять уровень инсулина при перепадах сахара в крови). Но по большей части эта проблема вызывается неспособностью стареющих клеток быстро реагировать на изменения уровня инсулина. Похожие трудности возникают и у других эндокринных систем: самая большая проблема – не в изменении уровня гормонов в крови, а в изменившейся (дефективной) клеточной реакции на этот уровень. Эти более сложные изменения, скорее всего, играют важную роль во многих других возрастных метаболических дисфункциях –«метаболическом синдроме», гиперхолестеринемии, повышенном уровне липопротеинов низкой плотности, реакциях на кальцитонин[32] и изменениях, вызывающих многие случаи ожирения.

Наконец, многие считают, что если уровень какого-либо гормона уменьшается с возрастом, то, повысив его до «молодого» уровня, вы, очевидно, станете более здоровыми. Это предположение настолько распространено, что сторонники ГЗТ практически никогда не ставят его под сомнение; единственный вопрос – сколько именно гормонов вы должны принимать, чтобы «вернуться на нормальный уровень». Подобные рассуждения могут быть верны, если гормональные изменения являются причиной болезни – например, при недостаточности гормона роста, когда у младенца не производится достаточно гормона роста для нормального развития, – но нет никаких причин совершать такие же прыжки веры, когда гормональные изменения являются вторичным эффектом, а не причиной. Вот простой пример – диабет первого типа. Потеря способности производить инсулин – причина болезни, и, подняв уровень инсулина в крови надлежащим образом, можно спасти человека от смерти вследствие гипергликемии (хотя это не всегда предотвращает долгосрочные проблемы со здоровьем). Уровень инсулина у человека с острым диабетом хронически низкий и требует замещения. С другой стороны, при голодании уровень инсулина тоже уменьшается, но, получив дозу инсулина, голодающий может умереть. Во втором случае низкий уровень инсулина – это не основная проблема, а лишь побочный эффект от низкого содержания глюкозы в крови из-за голодания.

Примерно такой же аргумент можно привести и в отношении многих других возрастных изменений. Сторонники ГЗТ обычно утверждают, что если у вас с возрастом падает уровень тестостерона или эстрогена, то его увеличение будет полезно. Но если подобные возрастные изменения – лишь вторичный эффект, то никакого улучшения не будет. А если они защищают организм, то могут начаться значительные проблемы со здоровьем. Проблема ГЗТ – не в том, что в некоторых случаях она не действует, а в том, что она основана на слабом предположении, что низкий уровень гормонов – это всегда плохо.

Гормональное старение: краткая справка

Возраст: единственные несомненно возрастные изменения, происходящие с уровнем гормонов, – «точка перегиба» после менопаузы и более плавный и медленный спад андрогенных гормонов. У большинства людей уменьшается уровень гормона роста, хотя пока неясно, с чем это связано: с возрастом, отсутствием физической активности, изменением графика сна, режимом питания или болезнями.

Убытки и затраты: по различным оценкам, оборот на мировом рынке гормональных антивозрастных терапий приближается к 3 млрд долл. США в год.

Диагноз: точный диагноз «гормональная недостаточность» можно поставить на основе лабораторных анализов, хотя в некоторых случаях для этого требуется специальная подготовка или постоянная проверка.

Лечение: если уровень какого-либо гормона ниже, чем нормальный в данном возрасте, обычно предлагается ГЗТ, но согласия по поводу полезности подобных видов терапии не наблюдается; напротив, все больше медиков соглашается, что риски обычно перевешивают возможную пользу. Caveat emptor.

Оценивая потенциальную пользу от ГЗТ, нужно смотреть на данные, а не руководствоваться бездумными предположениями. Как уже говорилось ранее, нынешние данные говорят, что, подняв уровень эстрогена до «нормального», каким он был до менопаузы, мы значительно увеличиваем риск болезни Альцгеймера и других возрастных заболеваний. «Нормальность» нужно определять в соответствии с возрастом и результатами. Уровень эстрогена, который вызывает болезни и повышает смертность, не может считаться «нормальным».

На случай, если я до этого выразился неясно, повторю в последний раз. Конкретные гормоны могут приносить конкретную пользу при конкретных проблемах, но ГЗТ никак не влияет на старение.

Отдельные системы и особые случаи

 

Старение органов чувств

Изменений в органах чувств происходит великое множество – в осязании, зрении, слухе, обонянии, вкусе. Изменения в осязании нередко остаются незамеченными – возможно, потому, что они происходят очень постепенно и играют не такую большую роль в повседневной жизни и общении. Ухудшение обоняния и вкуса тоже постепенно, но более заметно, особенно когда мы грустим, например, что больше не можем наслаждаться любимой едой. Впрочем, хуже всего – потеря остроты слуха и зрения. Зрение и слух жизненно важны и для работы, и для игры, и для общения. Ухудшение зрения и слуха с возрастом мы ощущаем очень остро.

Мы отмечаем потерю эффективности всех органов чувств, но эта потеря чаще связана не с чувствительностью внутри рецептора, а со способностью отличать один рецептор от другого. Например, в случае с осязанием каждый отдельный рецептор может сохранять прежнюю чувствительность, а вот количество рецепторов сокращается.

Этот принцип практически универсален, и его часто неправильно понимают. Например, слуха можно лишиться двумя разными способами. Из-за потери чувствительности рецепторов мы теряем возможность слышать тихие звуки. А если мы лишимся способности отличать разные рецепторы друг от друга, то, слыша речь, не сможем разобрать слова.

Осязание

С осязанием все довольно просто: с возрастом мы теряем рецепторы. Мы рождаемся с заранее определенным количеством рецепторов. Это значит, что количество рецепторов на 1 мм2 кожи уменьшается, когда мы взрослеем, и общая площадь кожи увеличивается. Впрочем, с возрастом мы начинаем еще и терять рецепторы. Любой конкретный рецептор, например определяющий легкие прикосновения, может оставаться таким же чувствительным, как и всегда, но наша способность точно определить точку контакта уменьшается из-за потери рецепторов. Мы по-прежнему понимаем, что к нам прикоснулись, но не уверены, где и что именно нас коснулось. Точнее всего такая потеря чувствительности измеряется тестом на «различение двух точек»: способность отличить, коснулись вас однажды, или же это два одновременных прикосновения на небольшом расстоянии друг от друга. Впрочем, субъективно мы скорее замечаем потерю чувствительности, когда уже не можем на ощупь идентифицировать, например, типы ткани или содержимое карманов или сумок. Короче говоря, мы с возрастом все хуже определяем предметы на ощупь.

Данные говорят[36], что количество осязательных рецепторов к 70 годам уменьшается более чем на 80%, так что осязание у нас работает хуже, чем в молодости. Если внимательнее присмотреться к коже, то можно заметить, что количество нервов часто практически не меняется, а вот количество рецепторов на нерв и проводимость с возрастом очень заметно снижается. В старости мы медленнее замечаем и хуже понимаем, к чему прикоснулись.

Все эти изменения, скорее всего, объясняются клеточным старением. Периферические нервы делятся редко, так что клеточное старение в них маловероятно, но вот клетки, из которых состоят миелиновые оболочки периферических нервов, которые обеспечивают быструю передачу сигналов, стареют – как и клетки самих периферических рецепторов. Периферические рецепторы, определяющие легкое прикосновение, боль, температуру или давление, заменяются при нормальном использовании и, таким образом, подвержены клеточному старению из-за укорочения теломер.

Обоняние и вкус

С возрастом мы постепенно теряем возможность различать запахи и вкусы. Как и в случае с периферическим обонянием, это побочный эффект старения клеток-рецепторов – обонятельных рецепторов в носу и вкусовых сосочков во рту. Мы практически не теряем способности реагировать на резкие стимулы – горький вкус и неприятные запахи, – но вот чувствовать тонкие различия вкуса или запаха уже не можем, что особенно заметно при приеме пищи. Еда становится менее заманчивой и менее приятной.

Потеря эффективности всех органов чувств чаще связана не с чувствительностью внутри рецептора, а с возникающей неспособностью отличать один рецептор от другого.

Обоняние явно ухудшается с возрастом, но точные измерения сделать трудно: как подсчитать что-то настолько субъективное, как запах? Тем не менее, большинство исследований показывает, что потеря обонятельной чувствительности происходит у многих людей к 70 годам, а к 80 лишь обостряется. Эти изменения коррелируют с заметным уменьшением числа обонятельных рецепторов. Рецепторы, конечно, восстанавливаются – особенно у молодых млекопитающих, – но скорость восстановления снижается с возрастом, так что обонятельная площадь в носовой полости уменьшается, как уменьшается и количество рецепторов в ней. Примерно такой же процесс – правда, не такой резкий и менее заметный – происходит и со вкусовыми сосочками на языке. Например, у молодых взрослых рецепторов вполовину меньше, чем у детей, и мы продолжаем терять их с возрастом. Впрочем, наша способность различать пять основных вкусов – сладкий, кислый, горький, соленый и умами – ухудшается намного меньше, чем способность чувствовать запахи. Поскольку запахи играют большую роль в наслаждении пищей, мы ощущаем заметную субъективную потерю способности получать удовольствие от еды или отличать тонкий вкус от самого простого.

Постепенная потеря вкусовых и обонятельных рецепторов и способности их восстанавливать, скорее всего, вызвана клеточным старением. На данный момент утрату этих чувств невозможно вылечить, но удлинение теломер в оставшихся рецепторах выглядит многообещающим клиническим методом.

Слух

Даже в век СМС-сообщений и электронной почты слух остается одним из важнейших средств поддержания общения. В нашей культуре использование звука для функционирования является практически обязательным требованием – не считая разве что языка жестов и письма. Когда мы стареем, то начинаем слышать хуже; один из известнейших штампов – изображение старика, который прикладывает руку к уху и переспрашивает: «Что?» Пресбикузис – старческая глухота – встречается практически у всех, хотя, конечно, по тяжести она может различаться. Что интересно, самое распространенное возрастное ухудшение слуха связано со способностью слышать не очень тихие, а высокочастотные звуки, из-за чего становится трудно различать согласные звуки в чужой речи, слышать щебет птиц или звонок телефона в соседней комнате.

Итак, с возрастом нам становится труднее понимать речь – как людей, стоящих рядом с нами в комнате, так и персонажей кино или телешоу. Тугоухость мало влияет на низкочастотные звуки – гласные, – но вот с согласными возникают немалые трудности. Дело не в том, что мы не слышим, что нам говорят. Нам просто становится труднее различить, допустим, слова песком и пешком, огород и оборот или холод и голод, и, соответственно, труднее понять смысл произнесенной фразы.

Потеря способности различать высокочастотные согласные вызвана тем, как работают наши слуховые рецепторы. Звук состоит из коротких стоячих волн (см. график), вызывающих сигналы слуховых рецепторов (обозначены черными кружками). Высокочастотные звуки вызывают сигналы в большем числе рецепторов, низкочастотные – в меньшем числе. Старея – и теряя часть слуховых рецепторов, обозначенных белыми кружками, – мы теряем способность различать высокочастотные звуки, в том числе и согласные звуки в речи.

От потери способности слышать высокочастотные звуки (и понимать речь) страдают практически все пожилые люди, но многие из нас с возрастом сталкиваются и с другими, менее специализированными видами тугоухости и глухоты. Потеря слуха может вызываться самыми разными причинами – потерей большого количества слуховых рецепторов, повреждением нервов, атеросклерозом, диабетом, гипертонией, травмами, повреждениями от лекарственных средств и т. д. Многие из этих причин, например атеросклероз, напрямую связаны с клеточным старением, но другие, например травмы и повреждения от лекарственных средств, не имеют к старению никакого отношения. Потеря рецепторов, впрочем, напрямую вызвана старением клеток, потому что слуховые рецепторы не обновляются и не функционируют так, как должны. Опять-таки, единственным эффективным методом вмешательства видится удлинение теломер оставшихся клеток.

Зрение

Большинство из нас считают зрение самым жизненно важным чувством. Зрение с возрастом меняется по-разному, хотя полная слепота очень редка. После 40 лет практически все начинают испытывать трудности при фокусировке зрения на близких предметах. Нам становится трудно читать и, например, вдевать нитку в иголку или насаживать крючок на леску. Обычно считается, что это изменение – пресбиопия – связана с возрастными изменениями хрусталика, но, возможно, оно вызывается изменениями в цилиарных мышцах, контролирующих форму хрусталика, а также в форме глазного яблока и связанных с ним структур (астигматизм). Сам хрусталик состоит из прозрачных клеток, которые преломляют свет, создавая сфокусированное изображение на сетчатке; он может фокусироваться либо на близких, либо на далеких предметах. У клеток хрусталика нет ни прямого кровоснабжения, ни митохондрий, но они остаются метаболически активными. Эти клетки производят основной прозрачный белок, кристаллин, но обновляются ли эти белки во взрослом хрусталике, пока не очень ясно.

Цилиарные мышцы контролируют форму хрусталика человеческого глаза, позволяя ему фокусироваться и на близких, и на далеких предметах. По поводу того, почему нам с возрастом становится труднее фокусироваться на близких предметах, есть разные мнения.

Общего согласия по поводу главной причины возрастной пресбиопии пока нет, но, возможно, дело в постепенном накоплении клеток на внешних слоях хрусталика, что делает его менее эластичным и меняет его форму. После 20 лет хрусталик становится круглее, из-за чего цилиарным мышцам приходится прилагать больше усилий, чтобы сфокусировать взгляд. Если эта простая модель точна, то клеточное старение само по себе, скорее всего, значительной роли не играет, так что для борьбы с пресбиопией придется и дальше использовать проверенный временем подход – очки и контактные линзы. С другой стороны, вполне возможно, что эпигенетические изменения косвенным образом влияют на обновление белков хрусталика или формы самого хрусталика. Точно так же возможно и то, что клетки цилиарных мышц стареют, ослабляя их, и мышцы уже не могут так же эффективно фокусировать хрусталик, так что эти клетки могут быть хорошей точкой для медицинского вмешательства, если мы научимся удлинять теломеры. Вопрос, можно ли с помощью теломеразной терапии облегчить течение пресбиопии, пока остается открытым.

Менее очевидное возрастное изменение зрения – постепенная потеря контрастной чувствительности, которая происходит, когда сетчатка уже не может различать мелких деталей. Это может вызываться различными факторами, но одна из главных причин – скорее всего, потеря ганглионарных клеток сетчатки. Ганглионарные клетки отвечают за первоначальную обработку визуальной информации в сетчатке, еще до отправления ее в мозг. Ганглионарные клетки настроены на разные частоты, так что с уменьшением численности этих клеток мы в определенной степени теряем способность различать мелкие детали. Представьте, что вместо современного телевизора с высоким разрешением вам дали старый кинескопный – это примерно то же самое. Что интересно, определенная часть этих клеток также отвечает за реакцию зрачка на свет и модуляцию наших циркадных ритмов; и то, и другое с возрастом начинает доставлять проблемы – скорее всего, именно из-за постепенной потери этих клеток.

Пресбиопия – это самое распространенное возрастное изменение зрения, но не его больше всего боятся. Резкая потеря реального зрения, а не просто его остроты, может стать результатом разнообразных заболеваний, в том числе макулодистрофии, глаукомы, катаракты, диабетического поражения глаз и т. д. Некоторые из них явно связаны с изменениями в сосудистой системе – о них речь пойдет в следующей главе, – но причины других находятся внутри глаза.

Возрастная макулодистрофия – одна из главных причин слепоты, особенно у пожилых людей. Она печально знаменита тем, что атакует «центр визуального внимания», центральную ямку сетчатки, так что у людей просто не получается разглядеть то, на чем они пытаются сфокусировать зрение, даже если их периферийное зрение сохранилось в более-менее нормальном состоянии. Из-за этого они не могут читать, видеть лиц и вообще делать что-либо, что связано с визуальными деталями. Люди с макулодистрофией могут видеть периферийные предметы, и это помогает им передвигаться и выполнять многие повседневные действия, но заболевание постепенно прогрессирует. У пожилых людей риск высок и постоянно возрастает. Макулодистрофия наблюдается примерно у каждого десятого пожилого человека в первое десятилетие после ухода на пенсию (в возрасте 65-75 лет), а вот в следующее десятилетие – уже у каждого третьего. Макулодистрофия начинается с осаждения желтого пигмента (формирования друз) в желтом пятне. Источник этого пигмента пока не выяснен – возможно, соседние клетки, возможно, клетки иммунной системы, – но можно предположить, что он производится и модулируется клетками, и эти функции при старении клеток нарушаются. Если дело действительно в этом – если отложения вызываются эпигенетическими изменениями стареющих клеток, – то можно с уверенностью сказать, что нынешние методы лечения неэффективны: так и есть, потому что они занимаются лечением симптомов, а не причин. Можно ли предотвратить или вылечить возрастную макулодистрофию с помощью удлинения теломер, пока не ясно, но, скорее всего, работа в этом направлении будет эффективнее нынешних видов терапии.

Катаракта – это заболевание хрусталика, которое чаще развивается с возрастом; является причиной примерно половины всех случаев слепоты в мире. Одной из основных причин катаракты считается просто старение, но также обнаружены ее связи с диабетом, травмами, воздействием ионизирующего излучения (особенно ультрафиолетового), генетикой, болезнями кожи, курением и некоторыми лекарствами. Когда катаракта прогрессирует, хрусталик становится все менее прозрачным, и в конце концов зрение полностью теряется. Само слово – метафора, обозначающая белую (а не прозрачную) воду в водопаде. Катаракта, похоже, связана с увеличением содержания воды в белках хрусталика. Сами белки денатурируются и с возрастом начинают деградировать. Предполагалось, что белки хрусталика в течение жизни не меняются – и, соответственно, не ремонтируются и не обновляются, – но недавние исследования показывают, что это слишком упрощенный взгляд[37]. Механизмы пока неясны, но белки хрусталика постепенно все же обновляются, даже у взрослых, и это, судя по всему, результат изменения паттерна экспрессии генов. Хрусталик – даже взрослого человека – это динамический орган, который обычно сохраняет способность к транспортировке и замене кристаллиновых белков. Когда хрусталик лишается этой способности, возникает катаракта. Можно ли предотвратить или вылечить катаракту с помощью нормализации эпигенетических паттернов и возвращения к нормальному обновлению белков? Пока неизвестно, но на клинические испытания возлагается немало надежд.

Глаукому иногда называют «безмолвным вором зрения», хотя быстро наступающая закрытоугольная форма обычно вызывает боль, так что «безмолвной» ее назвать трудно. После катаракты глаукома – вторая в мире по частоте причина слепоты. Глаукому обычно вызывает повышенное давление в передней камере глаза – пространстве между роговицей и хрусталиком. Оно отталкивает хрусталик назад и повышает давление внутри глазного яблока, а это постепенно приводит к ухудшению кровоснабжения глаза.

Результатом может стать гибель клеток сетчатки, визуальных рецепторов и зрительного нерва, что в конце концов вызывает слепоту. Причина проблемы лежит в ресорбции жидкости – водянистой влаги – из передней камеры. Жидкость продолжает производиться, и если ее ресорбция недостаточна, то поднимается давление, и развивается глаукома. В современной медицинской терапии больше всего внимания уделяется либо уменьшению производства водянистой влаги, либо увеличению ее оттока с помощью различных механизмов. Существует по крайней мере два основных типа глаукомы, открытоугольная и закрытоугольная, но точные клеточные механизмы и их связь с клеточным старением остаются неисследованными. Впрочем, в нескольких случаях гены из теломерного региона оказались связаны с некоторыми формами глаукомы. У более типичных форм глаукомы ее связь со старением определенно говорит о том, что эпигенетические изменения являются одной из причин болезней, и они будут реагировать на теломеразную терапию.

 

Болезни, прямо связанные с теломерами

Кроме нормальных возрастных заболеваний, существует еще и несколько болезней, которые, как было доказано, непосредственно связаны с обновлением теломер. Многие из них вызваны ненормальным функционированием теломеразы или самих теломер и обычно являются генетическими.

Врожденный дискератоз

Врожденный дискератоз (ВДК) – это генетическая болезнь, вызванная ненормальным обновлением теломер; если конкретно – одной из как минимум трех (а возможно, и большего числа) мутаций, влияющих на РНК-компонент теломеразы. В результате клетки – особенно стволовые – не могут поддерживать нормальную длину теломер во время развития. Как и можно было бы ожидать, у хромосом с укороченными теломерами повышается риск генетических мутаций и, соответственно, рака. Кроме того, у больных ВДК наблюдаются необычная пигментация кожи, преждевременная седина, ненормальные ногти и т. д. Болезнь обычно диагностируется еще до полового созревания; примерно 75% пациентов – мужского пола. Самая большая клиническая проблема – не очевидные симптомы, а то, что у 90% больных ненормально работает костный мозг, и это приводит к смерти примерно 70% из них от кровотечения или (реже) отказа печени. Что вполне предсказуемо, учитывая ненормальное развитие теломер, многие свойства ВДК чем-то напоминают раннее старение. Есть все причины считать, что теломеразная терапия сможет эффективно вылечить ВДК, в частности, потому, что в лабораторных условиях проблему удалось исправить, удлинив теломеры[38].

Прогерии

Прогерии – это ряд болезней со схожими симптомами: прогерия Гетчинсона – Гилфорда, синдром Вернера, акрогерия, метагерия и другие. В случае с «классической», или детской, прогерией Гетчинсона – Гилфорда, редким генетическим расстройством, теломеры короткие уже с рождения – судя по всему, это связано с дефектом ламина А, белка, воздействующего на внутреннюю мембрану ядра и вызывающего ненормальное обновление теломер. Длина теломер при рождении соответствует длине нормальных теломер 70-летнего человека. Учитывая, насколько у таких детей «старые» клетки, неудивительно, что они выглядят, как пожилые, и умирают в среднем в возрасте 12,7 лет, обычно – от атеросклероза (сердечных приступов и инсультов). Причем, хоть они и выглядят стариками, и у них «старые» кровеносные сосуды, кожа, волосы и суставы, у них при этом нет повышенного риска развития болезни Альцгеймера или одряхления иммунной системы. Дефект в ламине А приводит к образованию неправильной формы белка, которая называется прогерии – он встречается и в нормальных старых клетках. Поначалу эта ненормальность привлекла большое внимание, но попытки исправить неправильную форму белка с помощью ингибиторов фарнезилтрансферазы оказались неудачными – с тем же успехом можно запирать конюшню после того, как из нее уже увели лошадь. Более очевидное медицинское вмешательство – удлинение теломер – не рассматривалось, несмотря на то, что было предложено еще 20 лет назад[39], в том числе в учебниках по медицине[40].

ВИЧ / СПИД

ВИЧ и СПИД очень любопытным образом связаны с более распространенными возрастными заболеваниями, потому что быстрое обновление клеток приводит к не менее быстрому укорочению теломер в лимфоцитах. Результат напоминает старение иммунной системы, правда, ограниченное конкретными типами клеток, но усугубленное дополнительными повреждениями, нанесенными вирусом организму. Вирус ВИЧ заражает клетки иммунной системы, особенно T-лимфоциты и дендритные клетки. Когда зараженные клетки умирают, организм реагирует, вызывая деление иммунных клеток, и длина теломер в этих клетках с течением болезни становится все меньше. Пока организму удается восстанавливать гибнущие лимфоциты, сохраняется нестабильное равновесие, но когда теломеры укорачиваются, скорость деления клеток замедляется, а функциональность новых клеток становится все ограниченнее. А затем наступает относительно внезапная точка перегиба от морбидности к смертности. Уже довольно давно выдвигалось предположение, что теломераза, хоть она и не является лекарством от ВИЧ, может предотвратить смерть, помогая организму постоянно поддерживать иммунный ответ, а не постепенно лишаться всех иммунных клеток. Поскольку сейчас уже существует несколько довольно эффективных методов лечения ВИЧ – противовирусные средства, высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) и особенно ингибиторы протеазы ВИЧ, а также ожидаемая в обозримом будущем вакцина от ВИЧ, – возможную пользу от применения теломеразы практически не рассматривали, хотя она и остается потенциально эффективной точкой медицинского вмешательства.

Рак

Рак – это больной вопрос в любой дискуссии по поводу использования теломер в качестве цели для терапии. Вопрос ставится в самых разных формах, но суть его состоит в том, безопасна ли теломераза, или, если сложнее, защищают ли длинные теломеры от рака или, наоборот, вызывают его. Лаконичнее всего он формулируется так: вызывает ли теломераза рак?

✓ Нет, теломераза не вызывает рак.

✓ Да, теломераза может предотвратить большинство видов рака.

Дискуссия начинается со своеобразного парадокса: большинство раковых клеток производят теломеразу, которая должна удлинять теломеры, но при этом у большинства раковых клеток короткие теломеры. С другой стороны, среди нормальных клеток, которые обычно не производят теломеразу, с наименьшей вероятностью становятся раковыми именно клетки с длинными теломерами. Присутствие теломеразы в раковых клетках, казалось бы, говорит о том, что она вредна, но тот факт, что длинные теломеры защищают от рака, в то же время говорит, что она полезна.

Более того: теломеразный ингибитор считается хорошим кандидатом для противораковой терапии, а использование теломеразного активатора помогает для профилактики рака. Иными словами, ингибированием теломеразы можно лечить рак, а активированием теломеразы – предотвращать его.

Как и то, и другое может быть верно одновременно?

Чтобы понять ценность теломеразы для раковых и нормальных клеток, нужно для начала кое-что знать о самом раке. Причина большинства видов рака – ненормальный ген или, зачастую, несколько генов, которые либо получены по наследству (что редко), либо являются результатом приобретенной мутации. Многие наследуемые гены не вызывают рак, но повышают вероятность его развития. Самый известный из этих генов – ненормальный BRCA1 и BRCA2; в зависимости от конкретного варианта гена вероятность рака груди у женщин достигает 80%. Этот конкретный набор генов участвует в ремонте ДНК, так что ненормальный ген BRCA повышает риск повреждения ДНК, потому что поврежденные участки больше не ремонтируются. У большинства видов рака мы видим похожий шаблон: все растущие проблемы с поддержкой нормальных генов и хромосом – это называется геномной нестабильностью. При раке, каким бы ни был источник ненормальности – унаследованным, приобретенным, и то и другое, – клеточным результатом обычно является геномная нестабильность, а клинический результат прост: рано или поздно клетка становится раковой.

С метафорической точки зрения раковые клетки можно считать социопатами, которые разгуливают по неблагополучным районам тканей. У нормальных клеток есть специфические локальные функции, и от ненормального деления их удерживают разные внутренние и внешние факторы. В нормальных тканях клетки получают химические сигналы, которые говорят им, когда делиться, а когда не делиться. Например, нормальные клетки в груди не делятся, если не требуется замена, а вот раковые клетки делятся вне зависимости от подобных сигналов. В нормальных, не раковых, клетках, у которых повреждена ДНК, есть внутренние сигналы, которые не дают им делиться, даже когда приходит внешний сигнал «делиться». Раковые клетки, с другой стороны, игнорируют все ингибирующие сигналы – и внешние, и внутренние, вне зависимости от того, повреждена ДНК или нет, – и делятся.

С раковыми клетками есть две проблемы: во-первых, они делятся, во-вторых, они не работают. Частое деление приводит к образованию массы ненужных клеток, и эти клетки не только оттягивают на себя метаболические ресурсы: сама по себе масса может быть смертельно опасной, как, например, при раке мозга, который сжимает мозг внутри черепа. Более того, из-за того, что раковые клетки не реагируют ни на внутренние, ни на внешние сигналы – именно поэтому они делятся, даже когда не должны, – страдают и другие клеточные функции. Раковые клетки, которые должны производить конкретный белок, например некоторые лейкоциты, начинают производить не тот белок, или нужный белок, но в избыточном количестве, или вообще перестают что-либо производить. Конечно, если так себя будет вести единственная поврежденная клетка, никаких проблем не будет – вокруг нее целый миллион нормальных. Причина, по которой раковые клетки так смертельно опасны, – они продолжают делиться, пока их не становится очень много. Короче говоря, с клинической точки зрения ключ к борьбе с раком – предотвращение несанкционированного деления клеток.

Один из способов победить рак – заставить раковые клетки умереть от старости. Эту функцию берут на себя теломеразные ингибиторы.

Во всех нормальных клетках вашего тела есть три основных защитных механизма от несанкционированного деления клеток из-за повреждений ДНК. Первый: клетка обнаруживает поврежденные участки ДНК и чинит их. Раковые клетки неспособны ремонтировать повреждения своей ДНК, так что первая линия обороны не срабатывает. Второй механизм: когда обнаруживается повреждение ДНК, нормальная клетка отключает клеточный цикл, чтобы не копировать поврежденную ДНК и не делиться. Даже если ДНК никогда не отремонтируется, клетка, по крайней мере, не станет делиться и создавать новые поврежденные, т. е. раковые клетки. Система остановки клеточного цикла невероятно эффективна. Но представьте, что произойдет, если повредится участок ДНК, отвечающий как раз за остановку клеточного цикла. В этом случае поврежденная клетка продолжает делиться, невзирая на риск для организма. Раковые клетки становятся все многочисленнее.

Укорочение теломер (и клеточное старение) – это третий механизм защиты от рака.

Теломеры работают двумя способами. Когда они укорачиваются, то деактивируют клетку с помощью эпигенетических изменений, а если не удается и это, то потеря теломер в конечном итоге гарантирует, что хромосомы станут нерабочими, потому что начнут терять не только теломеры, но и (в очень крайнем случае) даже гены. Клетки с укорачивающимися теломерами с большой вероятностью умирают из-за все усиливающихся эпигенетических изменений, но вот клетки без теломер вообще не могут выжить из-за потери генов. Чтобы выжить, раковые клетки должны поддерживать в себе теломеры, по крайней мере, минимально, и они это делают.

Большинству видов рака удается поддерживать в себе короткие, но едва-едва работающие теломеры; в результате им удается выживать и размножаться, но из-за коротких теломер они очень быстро мутируют. Раковые клетки мутируют постоянно; многие из них умирают, но вот те, которым удается выжить, все сильнее сопротивляются и ингибирующим сигналам, и другим ограничениям, накладываемым на рост нормальных клеток. По сути, после того, как одной клетке удается сбежать из-под ограничений и начать мутировать, ее дочерние клетки становятся все более и более злокачественными, потому что отбор проходит именно по этим характеристикам. Этот процесс продолжается, и раковые клетки учатся обходить иммунную защиту организма: быстрая скорость мутаций гарантирует выживание именно тем клеткам, которые умеют так делать.

Можно задать вполне логичный вопрос: как раку удается выжить, несмотря на все внутренние и внешние защитные механизмы и на то, что он постоянно мутирует, потому что мутации повреждают клетку? Ответ прост: большинство раковых клеток не выживает.

Большинство раковых клеток первых поколений прекращают делиться, реагируя либо на внешние, либо на внутренние ингибирующие сигналы. У тех клеток, которые переживают этот этап, теломеры укороченные, так что почти все они умирают от клеточного старения или прямого повреждения хромосом. Те, которым удается выжить, поддерживая минимальную длину теломер, часто умирают от иммунного ответа организма или – в случае с раковыми опухолями – потому, что не могут поддерживать кровоснабжение. Большинство раковых клеток не выживает, и именно поэтому большинство из нас не умирает от рака еще в детстве.

Проблема рака – в том, что не все раковые клетки гибнут в столкновении с нашими защитными системами. Тех очень немногих, которым удается преодолеть все перечисленные препятствия, обычно оказывается вполне достаточно, чтобы вызвать рак, от которого умирает столько людей.

Так какую же роль теломераза играет при заболевании раком?

Если теломеры достаточно длинны, клетки обладают геномной стабильностью: они могут эффективно предотвращать или чинить генетические повреждения и с большой вероятностью никогда не станут раковыми. Так что если клетка производит достаточно теломеразы, чтобы ее теломеры оставались длинными, то теломераза защищает от рака.

Но если теломеры короткие, то у клеток начинается геномная нестабильность; они не могут предотвратить генетические повреждения и мутации, и вероятность того, что они станут раковыми, высока. Проблема состоит в том, что многие раковые клетки производят ровно столько теломеразы, чтобы поддерживать у себя очень короткие теломеры (или находят какой-то альтернативный способ поддержки коротких теломер). Если проще, для пациентов в плане выживания было бы лучше всего, если бы наши нормальные клетки производили много теломеразы, чтобы защитить нас от рака, или если бы раковые клетки вообще не производили теломеразу и быстро умирали. Худший возможный сценарий – это когда раковые клетки производят ровно столько теломеразы, чтобы не только выжить, но и со временем становиться все хуже – а именно так большинство раковых клеток и работает.

Длина теломер и рак.

Вот почему один из многообещающих способов лечения рака – использование теломеразных ингибиторов, чтобы заставить раковые клетки умереть от старости. При этом, конечно, будет неприятный побочный эффект – теломераза будет ингибироваться и в стволовых клетках, которые важны для нашего выживания в долгосрочной перспективе, но это, возможно, будет не очень высокой ценой за лечение рака. Польза – выживание здесь и сейчас, риск – хроническая недостаточность тканей и высокий риск развития различных возрастных заболеваний.

Учитывая все, что мы знаем о раке, будет ли полезна теломераза здоровым людям? В большинстве случаев теломераза будет невероятно полезной: она предотвратит или вылечит многие возрастные заболевания и значительно снизит риск возникновения рака. Но вот если у пациента уже есть рак, результат не так однозначен. Удлинение теломер у пациента, больного раком, может быть полезным: клетки снова получат возможность ремонтировать свою ДНК и восстанавливаться от раковых изменений. При таком развитии событий теломераза не только предотвратит, но и вылечит многие виды рака. С другой стороны, если теломеразная терапия сможет лишь поддерживать длину коротких теломер, а не удлинять их, то мы просто будем продлевать жизнь раковых клеток. Есть и еще одно соображение: восстановление длины теломер в клетке с наследственным дефектом в механизме ремонта ДНК только лишь даст этой клетке возможность делиться и передавать дефект и дальше; какой бы длины ни были ее теломеры, проблему это не решит.

Что действительно интересно, так это то, что у людей с возрастом вероятность развития рака растет, но точно так же вероятность растет у мышей и крыс, хотя они живут в 30 раз меньше нас. Получается, что раковые мутации – это не просто накопление повреждений, нанесенных космическими лучами, ультрафиолетовым излучением и спонтанными молекулярными изменениями (молекулы могут изомеризоваться при температуре тела), потому что все эти факторы с одинаковой скоростью воздействуют и на мышей, и на людей. В большей степени это следствие кумулятивного спада в ремонте ДНК, который вызывается укорочением теломер. Короче говоря, если мы сможем восстановить теломеры, то сможем уменьшить заболеваемость раком. С помощью ингибиторов теломеразы мы, возможно, сможем лечить некоторые виды рака, но, скорее всего, с помощью активаторов теломеразы мы сможем предотвратить – вообще в принципе – большинство видов рака. Теломераза, если она достаточно активна, скорее всего, сможет предотвратить или вылечить некоторые виды рака на ранней стадии (а не усугубить их), но вот людям с наследственными генетическими проблемами она не поможет.

В целом картина ясна: по большей части теломераза защищает от рака.

Итоги и выводы

В рассмотренных нами возрастных заболеваниях клинические проблемы старения вызываются клеточным старением. В клетках, которые делятся, укорачиваются теломеры, меняется паттерн экспрессии генов, и клетки становятся все менее эффективными, а потерянные клетки медленнее восстанавливаются. Когда старые клетки не работают и плохо восстанавливаются, стареющие ткани теряют свою функциональность, и развивается очевидное возрастное заболевание.

Если мы сможем восстановить длину теломер в этих клетках, то сможем и восстановить паттерн экспрессии генов и сделать их молодыми с функциональной точки зрения. Как мы увидим, есть все причины считать, что теломеразу можно использовать для профилактики и лечения большинства возрастных заболеваний.