Сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания, особенно инфаркт миокарда, ужасны в первую очередь тем, как внезапно начинаются приступы. Мы можем чувствовать себя прекрасно, в полной безопасности, совершенно здоровыми и даже не очень старыми, а в следующий момент наступает боль и ужас, и, может быть, даже внезапная смерть. Чтобы постарела система кровеносных сосудов, требуются десятилетия, но мы часто даже ничего и не знаем об этом растущем риске, а клинический результат – мгновенный переход к беспомощной смертности – становится неожиданной, но неизбежной реальностью.

Термин «сердечно-сосудистые заболевания» очень распространен, но на самом деле, упоминая его, мы говорим о первичной проблеме внутри кровеносных сосудов (почти всегда – артерий), которая затем вызывает вторичную проблему в сердце, мозге или других органах. Сначала развивается болезнь сосудов, а потом отказывают органы. Точнее было бы говорить просто «сосудистые заболевания», но, поскольку в больницу мы попадаем из-за отказа конкретных органов, то термин расширяется до «сердечно-сосудистых». Этот термин, правда, все равно не включает в себя мозг и многие другие части тела, зависимые от здоровых артерий. Мы умираем из-за стареющих сосудов, но именно в сердце, мозге, почках или даже конечностях возникают трагические проблемы, когда артериальное старение прогрессирует и в конце концов приводит к смертельному исходу.

Общий термин, обозначающий старение или «затвердевание» артерий, – это «артериосклероз», но, поскольку в старении сосудов часто играют заметную роль холестериновые бляшки, можно ограничиться и термином «атеросклероз». В любом случае, вне зависимости от наличия бляшек, стенки артерий меняются с возрастом, обычно становясь менее эластичными и гибкими, потому что клетки не успевают восстанавливать внеклеточные белки – особенно эластин и коллаген, – которые обеспечивают нормальное, здоровое функционирование сосудов.

В результате стенки наших артерий становятся «твердыми» и теряют способность растягиваться, реагируя на изменения артериального давления. В стареющих артериях с большей вероятностью образуются аневризмы, которые могут прорваться или протечь, артериальное давление растет и хуже адаптируется к изменению позы или физиологических потребностей. Несмотря на то, что измеряемое артериальное давление часто растет, приток крови к органам, снабжаемым кровеносной системой, часто уменьшается, из-за чего, например, мозг страдает одновременно от высокого давления и недостаточного снабжения артериальной кровью. Повышенное давление и потеря эластичности приводят к повышенному риску разрыва артерии и, соответственно, геморрагического инсульта. Некоторые разрывы крупные и приводят к очевидной слабости, потере речи или даже быстрой смерти; но некоторые из них – маленькие и кумулятивные и приводят к постепенной потере мозговых функций в течение десятилетий (часто это называют сосудистой деменцией). Похожие процессы происходят и в других органах, из-за чего повреждения накапливаются во всем организме.

Когда из-за старения стенок артерий формируются холестериновые бляшки, возникает еще несколько очевидных рисков. Со временем постепенное перекрытие артерии приведет к ишемии и отказу органа (часто – сердца), если только кровеносная система не найдет другой путь для кровоснабжения (это называется «неоваскуляризация»). Хуже того, бляшка может оторваться от стенки и отправиться в свободное плавание по артериям, перекрывая их. Когда тромб блокирует кровоснабжение жизненно важных сердечных мышц, результатом становится внезапный сердечный приступ, часто приводящий к немедленной смерти. Если тромб появляется в сонной артерии и направляется к мозгу, то кровоснабжения внезапно лишаются большие участки мозга. Результатом становится ишемический инсульт, сопровождающийся потерей функций мозга, часто – параличом половины тела или афазией (потерей речи). Тромбы могут вызвать смерть тканей практически в любом жизненно важном органе: почках, кишечнике и т. д.

Большинству людей – и большинству врачей – кажется, что они понимают причины развития атеросклероза. В конце концов, у него действительно есть заметная связь с «большой четверкой» факторов риска – курением, гипертонией, высоким уровнем холестерина и диабетом, верно? На самом деле есть несколько очень интересных и поучительных исключений из этой корреляции. Некоторые люди могут быть подвержены всем этим факторам риска сразу, но у них при этом нет ни атеросклероза, ни сердечных приступов. С другой стороны, у некоторых людей нет вообще ни одного из этих факторов риска, но, тем не менее, они умирают от тяжелого атеросклероза или связанных с ним болезней. На самом деле практически у половины пациентов с сердечными приступами отсутствуют эти четыре «классических» фактора риска. Лучший пример – дети с прогерией. Подавляющее большинство этих детей не подвержены ни одному из этих факторов, тем не менее, почти у всех развивается тяжелый атеросклероз, и почти все они умирают либо от сердечного приступа, либо от инсульта. Как они вообще могут этим болеть, если факторов риска нет?

Что происходит?

Значит ли это, что мы неправильно понимаем болезнь? Нет, это просто значит, что мы понимаем ее не полностью. Например, простая модель – высокий холестерин напрямую вызывает отложения холестерина в артериях, – просто неверна. Очевидно, должны быть и другие пути, вызывающие атеросклероз. Болезнь, возможно, действительно коррелирует с классическими факторами риска, но на самом деле происходит что-то куда более сложное. Если это действительно так (а данные это подтверждают), то как же на самом деле работает атеросклероз, и почему мы по-прежнему считаем курение, гипертонию, повышенный холестерин и диабет реальными факторами риска?

Чтобы понять взаимосвязь между факторами риска и болезнью – например, между холестерином в крови и атеросклерозом, – нужно понять, как стареют клетки стенок артерий. Вернемся к метафоре, которую я уже применял во второй и пятой главах, – об озере, под поверхностью которого прячутся камни и отмели. Когда мы молоды, факторы риска находятся где-то далеко внизу под килем. В случае с курением, например, повреждения накапливаются десятками лет, но вместе с тем верно и то, что молодые клетки лучше справляются с ущербом, наносимым курением. Когда мы стареем, наши теломеры укорачиваются, клетки становятся менее функциональными и менее способными к саморемонту – и вот тогда уровень воды в озере падает, и мы начинаем натыкаться на камни, над которыми когда-то спокойно проплывали. В 20 лет наши клетки могут отремонтировать большую часть повреждений, вызванных факторами риска, но по достижении среднего возраста мы уже не успеваем ремонтировать все повреждения, вызванные курением, гипертонией, повышенным холестерином или диабетом. Проще говоря, когда наши клетки стареют, повреждения в них начинают накапливаться. Поскольку клетки уже не работают нормально и не заменяются достаточно быстро, стенки артерий становятся жестче и легче разрываются, холестерин начинает накапливаться в бляшках – и артерия перестает работать.

Даже если взять все многочисленные известные нам факторы риска – диета, употребление алкоголя, ожирение, недостаток физических нагрузок, повышенный уровень гомоцистеина, уровень различных фракций холестерина, аполипопротеин Е4, уровень эстрогена, уровень токоферола, протромбические мутации, повышенное количество моноцитов, С-реактивный белок, миелопероксидазу, стресс, инфекции полости рта, другие бактериальные или вирусные инфекции (герпес, цитомегаловирус, вирусы Коксаки), воспалительные биомаркеры в целом, – то мы обнаружим, что одних только факторов риска недостаточно, чтобы объяснить старение артерий. Все эти факторы риска, безусловно, важны, но в молодости они часто «скрыты» благодаря длинным теломерам в клетках.

Когда мы молоды, клетки наших артерий успевают ремонтировать повреждения, нанесенные известными факторами риска. Однако когда клетки стареют из-за укорочения теломер, они уже не успевают достаточно быстро все ремонтировать и заменять умершие клетки. Подобно камням в озере, где падает уровень воды, повреждения клеток выходят ближе к «поверхности», и вероятность «сесть на мель» – получить инфаркт или инсульт – увеличивается.

Аналогия со скрытыми камнями особенно хороша в отношении детей с прогерией, у которых теломеры короткие с рождения. Клетки, выстилающие их артерии, уже стары и не могут справиться даже с минимальными факторами риска. Эти дети не курят, у них нет гипертонии, диабета или повышенного холестерина, но у них есть старые клетки – клетки, которые не могут поддерживать внеклеточный эластин и коллаген и восстанавливать умершие клетки. Так что в их кровеносных сосудах накапливается холестерин, даже когда его уровень в крови нормален, а потом быстро развивается атеросклероз.

Эти дети умирают от сердечных приступов и инсультов, часто еще до десятилетнего возраста, причем у них нет никаких характерных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коротких теломер оказывается вполне достаточно.

Противоположное явление, вполне возможно, происходит у людей, которые подвержены одному или нескольким факторам риска, но атеросклероз у них не развивается. У них либо длиннее теломеры, либо им повезло, и у них есть гены, которые смягчают нормальные факторы риска. Возвращаясь к нашей метафоре, можно сказать, что у таких людей подводные камни намного меньше, так что уровень воды должен упасть намного ниже, чтобы эти камни стали для них опасными.

Дети с прогерией с одной стороны и люди, с виду неуязвимые для факторов риска, – с другой приводят нас к следующему выводу: «Большая четверка» факторов риска (и все остальные известные нам факторы) – это реальные компоненты атеросклероза, но они не помогают нам получить хоть сколько-нибудь полное понимание болезни. Чтобы предотвратить атеросклероз, нужно знать не просто о нескольких факторах риска, но и о старении клеток в стенках артерий.

В артериальных стенках клетки располагаются в несколько слоев, хотя в небольших периферических артериях слои становятся все проще и короче, а стенки капилляров и вовсе состоят из одного слоя клеток. Внутренний слой клеток – эндотелий – повреждается со временем больше всего из-за прямого воздействия токсинов и других материалов, а также напряжения на разрыв. Берега реки подвергаются наибольшей эрозии там, где течение сильнее всего; точно так же и напряжение на разрыв в стенках артерии выше всего там, где артерии поворачивают или разделяются. В результате именно там клетки чаще всего гибнут и восстанавливаются. Результат предсказуем: эндотелиальные клетки теряют длину теломер и с возрастом начинают функционировать все хуже и хуже. Быстрое старение клеток из-за токсинов и разрывной нагрузки наиболее выражены у людей с гипертонией или диабетом, а также у курильщиков. Во всех случаях наблюдается строгая корреляция между укорочением теломер и наступлением артериальной болезни: всякий раз, когда мы видим атеросклероз, мы видим и укороченные теломеры в эндотелиальных клетках.

Когда эндотелиальные клетки начинают отказывать, они уже не могут поддерживать внешние слои, в частности, эластичные и другие волокна. Кроме того, они слегка «отходят» от внешних слоев, открывая к ним доступ токсинам, вирусам и бактериям. Затем начинаются первые заметные изменения: моноциты и тромбоциты из крови прикрепляются к эндотелию – даже еще до изменений во внешних слоях. Чем хуже функционирует эндотелий, тем сильнее прогрессирует воспаление в субэндотелиальных слоях: в стенки артерий начинают попадать макрофаги и другие клетки иммунной системы. Затем происходит рубцевание, и на рубцовой ткани начинает накапливаться холестерин. Из-за этого стенка артерии разбухает и постепенно блокирует артерию полностью; кроме того, возникает риск, что рубец просто разорвется, и тромб унесет вниз по течению артерии.

Структура стенки артерии: эндотелиальные клетки составляют самый внутренний слой, окружающий просвет артерии – открытый канал, по которому течет кровь. Самый внешний слой называется адвентициальным.

Изменение динамики клеток, начинающееся со старения эндотелиальных клеток, объясняет большинство событий, происходящих при атеросклерозе, но нельзя недооценивать и эффект, производимый на волокнистые слои, лежащие между эндотелием и гладкими мышцами, а также на внешний слой – адвентициальные волокна. Стареющие клетки уже не могут с прежним качеством обновлять эластиновые и коллагеновые волокна, обеспечивающие гибкость и прочность артериальных стенок. У молодых людей большие кровеносные сосуды, например, аорта, эластичны, так что они растягиваются, когда сердце сокращается (систола), и принимают прежние размеры, когда сердце наполняется (диастола). Эта эластичность уравновешивает резкие волны давления, облегчая хаотичную разрывную нагрузку, повреждающую эндотелиальные клетки. Когда артерии стареют, клетки эндотелия перестают обновлять эластиновые волокна, так что артериальное давление начинает наносить больший вред, а эндотелиальные клетки – быстрее гибнуть.

Стареющие клетки эндотелия меняются настолько сильно, что это не может не беспокоить. Они теряют митохондрии и демонстрируют общую деградацию. Эндотелиальная ткань становится тонкой, неоднородной, а иногда и вовсе отсутствует. Она больше не исполняет роль барьера, не регулирует артериальное давление и слабее реагирует на вазодилататоры (с помощью этих веществ организм контролирует давление). Давление не только становится более серьезной проблемой: из-за него еще и нарушается кровоснабжение периферийных органов.

Что любопытно, патологический каскад запускается не в промежуточных слоях – несмотря на то, что изменения в них более заметны. Патология в субэндотелиальных слоях – жировые полоски, кальцификация, накопление холестерина, воспаление, рост гладких мышц, пенные клетки, – вторична, как по времени, так и по причинности, к возрастным изменениям в эндотелиальных клетках. Этот каскад, идущий от эндотелия к субэндотелиальным слоям, также объясняет, почему ни один фактор риска не является абсолютным. Любой процесс, который может ускорить старение эндотелиальных клеток, вызывает болезнь, но до тех пор, пока теломеры в клетках эндотелия не станут достаточно короткими, факторы риска вовсе не обязательно вызывают болезнь. Общепринятое понимание атеросклероза – не полное. Дело вовсе не в том, что «высокий холестерин (диабет, курение, гипертония) вызывает сердечные приступы». На самом деле процесс менее очевиден и более сложен.

С другой стороны, сама природа этого неочевидного и сложного каскада делает клиническое вмешательство предельно ясным и простым: нужно удлинить теломеры. Никакое терапевтическое вмешательство, даже с самыми благими намерениями, не сможет вылечить или предотвратить артериальную болезнь, если будет бороться лишь с факторами риска вроде гипертонии или курения. Но вот если мы сможем изменить длину теломер в клетках эндотелия, то сможем обойти – или даже игнорировать – большинство известных факторов риска, которые сейчас ассоциируются с артериальными болезнями. Важность клеточного старения по сравнению со всеми другими факторами риска заметна при артериальном стентировании, при котором для блокирования деления клеток используются антисмысловые нуклеотиды; после этого повторный стеноз (часто встречающийся в иных случаях) больше не наблюдается даже у людей, у которых в рационе много жира.

В лаборатории удалось показать, что восстановление длины теломер обращает вспять возрастные изменения в человеческих эндотелиальных клетках и тканях[41]. Многие исследования подтверждают физиологическую эффективность удлинения теломер, но клинические испытания пока не продвинулись до проверки похожих методов на живых пациентах. Впрочем, как мы увидим, даже клинические испытания указывают на вероятную эффективность, а сейчас у нас есть техническая возможность провести испытания на людях с использованием лекарственных средств, восстанавливающих теломеры в клетках эндотелия.

Сердечно-сосудистые заболевания: краткая справка

Возраст: артериальные изменения отмечаются уже у молодых людей, особенно подверженных нескольким факторам риска (например, курение табака и неправильная диета); у многих из них (особенно в развитых странах) артериальные болезни развиваются уже на третьем-четвертом десятке лет. У мужчин эти изменения ускоряются после 50 лет. У женщин болезнь может отставать лет на 10, хотя быстро «догоняет» мужские показатели после менопаузы. Первый сердечный приступ (особенно смертельный) чаще всего происходит в возрасте 55-65 лет, но после этого риск остается высоким, а смертность с возрастом лишь возрастает.

Убытки и затраты: коронарный атеросклероз – одна из самых дорогих причин госпитализации в США. Ежегодные затраты превышают 10 млрд долл. США [42] .

Диагноз: диагностика сердечного приступа может быть клинической, но если он не смертелен, то подтверждается изменениями в ЭКГ, уровнем ферментов в крови или радиологическими процедурами, например исследованием коронарных артерий. Собственно артериальную болезнь обычно диагностируют с помощью радиологических процедур вроде артериографии.

Лечение: в качестве профилактики рекомендуются физические нагрузки, диета и отказ от курения. При лечении используются лекарства и операции. Из лекарств сейчас чаще всего прописывают статины, хотя ниацин, так называемые антихолестериновые средства и другие препараты тоже играют роль. Хирургические методы включают в себя коронарное шунтирование и коронарное стентирование.

Самый перспективный из всех подходов к профилактике и лечению возрастных артериальных заболеваний – в том числе атеросклероза и инфаркта миокарда, – это удлинение теломер эндотелиальных клеток в артериях.

Болезнь сонной артерии

Сердечные приступы могут приводить нас в ужас, но инсульты наносят еще более страшный удар. Нам не только внезапно напоминают о нашей смертности: мы еще и обнаруживаем, что нас предал наш собственный мозг. С ограничениями, наложенными инфарктом, легче смириться, чем с теми, что появляются после инсульта. Мы теряем (частично или полностью) контроль над руками, ногами или речью. Мы уже не можем ходить, бегать, танцевать, писать, играть на музыкальных инструментах, готовить, даже сказать другим, о чем мы думаем. От нас просто без всякого предупреждения или жалости отрывают целые куски того, что делает человека человеком. Возможность того, что это может произойти, беспокоит нас, но вот реальность после того, как это произошло, выглядит просто жуткой.

По большей части болезнь сонной артерии – просто один из подвидов артериальной болезни, которую мы уже рассмотрели. Единственная разница – расположение и результат проблемы: осложнения связаны с мозгом. Самое частое – острое нарушение мозгового кровообращения (ОНВК), которое обычно называют просто инсультом.

Инсульты случаются, когда прерывается кровоснабжение мозга – либо из-за перекрытия тромбом (тромбоз), либо из-за артериального кровотечения (кровоизлияние). Тромботический инсульт можно вылечить, убрав препятствие из кровеносных сосудов, например, растворив тромб с помощью тромболитиков. А вот геморрагический инсульт очень редко поддается лечению, как медикаментозному, так и хирургическому.

Вне зависимости от конкретной причины и долгосрочного прогноза, конкретная проблема всегда одинакова: часть мозга не может исполнять свои функции, потому что лишается кровоснабжения.

Среди острых симптомов – неспособность двигаться, говорить, понимать речь или видеть; иногда инсульт приводит к летальному исходу. Поскольку кровоснабжение двух полушарий мозга по большей части независимое, в большинстве случаев симптомы односторонние – например, невозможность двигать одной конечностью или паралич половины тела. Например, у пациентов, ранее не получавших травм, паралич руки и (или) ноги с одной стороны считается симптомом перенесенного острого инсульта, пока не доказано обратное.

Артериальная патология, вызывающая инсульт, точно такая же, как и при сердечных приступах. В обоих случаях заметны характерные изменения стенок артерий; в обоих случаях они вызваны возрастными изменениями клеток эндотелия, которые приводят к накоплению повреждений от известных факторов риска и неспособности клеток артериальной стенки достаточно быстро восстанавливать эти повреждения.

Инсульты: краткая справка

Возраст: инсульт может случиться в любом возрасте, но примерно в 75% случаев первый инсульт случается после 65 лет, а потом с каждым десятилетием распространенность увеличивается [43] . Самый главный фактор риска, не считая собственно возраста, – гипертония; за ней следуют уже имевшиеся инсульты, диабет, повышенный холестерин, курение, фибрилляция предсердий, гиперкоагуляция и т. д.

Статистика [44] : инсульт – третья по распространенности причина смерти в США и вторая – во всем мире. Еще это главная причина значительной долгосрочной инвалидности. Только в одних США убытки и затраты составляют более 40 млрд долл. США.

Диагноз: первоначальный диагноз – практически всегда клинический, хотя симптомы иногда могут быть ошибочно отнесены к другим причинам. Для диагностики практически всегда используется КТ или МРТ, чтобы определить, есть ли кровотечение (геморрагический инсульт), а также идентифицировать область, где инсульт произошел.

Лечение: для профилактики обычно рекомендуется снижать артериальное давление, бросить курить и контролировать фибрилляцию предсердий (или принимать антикоагуляционные средства). Тромботический инсульт можно сразу же лечить тромболитиками или (реже) с помощью нейрохирургии, но в целом эффективной терапии против инсультов не существует. После того, как нейроны умрут, их уже не восстановить; современный стандартный уход включает в себя контроль факторов риска (против будущих инсультов) и реабилитацию. Риск можно уменьшить, контролируя высокое давление, а также путем приема антитромботических средств, статинов, антикоагулянтов или (иногда) эндартерэктомии сонной артерии.

Гипертония

Артериальное давление обычно растет с возрастом. Отчасти этот рост вызывается изменениями в стенках артерий, о которых мы говорили выше. Но еще он связан и со старением других систем тела: почек (играющих важную роль в регулировании давления), эндокринной системы, сердца, мозга и т. д. Результаты измерений артериального давления обычно состоят из двух компонентов: систолического и диастолического давления. Систолическое давление, давление в «высшей точке» цикла, когда сердце сокращается, менее стабильно в своей реакции на стресс, беспокойство, позу, в которой находится тело, и другие факторы.

Диастолическое давление, давление в «нижней точке» цикла, когда сердце наполняется кровью, более стабильно и менее подвержено влиянию преходящих факторов.

Гипертония не только повышает нагрузку на сердце, но и увеличивает повреждение артерий и почек, а также риск аневризмы и разрыва артерии – в том числе геморрагического инсульта. Основные причины возрастной гипертонии пока остаются неизвестными, но все больше данных говорит о том, что ключевые ее факторы[45] – повышенный периферийный тонус из-за сужения маленьких артерий и уменьшения капиллярной сетки – являются результатом дисфункции эндотелиальных клеток, точно так же, как и артериальные болезни в целом. Старение клеток эндотелия в больших артериях приводит к тому, что в оставшейся части артериальной стенки накапливаются повреждения (атеросклероз). Из-за этого небольшие артерии сужаются и становятся менее пластичными. А самые маленькие сосуды, капилляры, и вовсе погибают.

Некоторые формы гипертонии связаны скорее не с возрастом, но большинство случаев клинической гипертонии тесно связано с возрастивши изменениями.

Это, возможно, противоречит интуиции, но повышение артериального давления не повышает притока крови к органам. Более того, гипертония в крупных сосудах вызывает гипотонию – низкое давление – в органах, снабжающихся кровью. При гипертонии самые маленькие кровеносные сосуды либо сужаются (небольшие артерии), либо вообще отмирают (капилляры). В результате на приеме у врача диагностируется не только гипертония, но и ухудшение функции органов, которые не снабжаются кровью в нужном объеме – вне зависимости от того, под каким давлением кровь выходит из сердца.

Хуже того, в некоторых случаях реакция организма лишь усугубляет проблему. Почки, например, регулируют системное артериальное давление. Это часть их работы. Когда гипертония прогрессирует, перфузия в почечных клетках уменьшается, так что в попытке увеличить перфузию почки еще повышают давление. В долгосрочной перспективе, к сожалению, это лишь повышает скорость старения эндотелиальных клеток, устилающих артерии и капилляры. Небольшие артерии сужаются, капилляры гибнут, и артериальное давление снова поднимается. Это замкнутый круг, который в конечном итоге приводит к почечной недостаточности, сердечным приступам, инсультам, аневризмам и другим клиническим трагедиям.

Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность – это набор из нескольких болезней с различными причинами. В большинстве случаев, впрочем, исход обусловлен самим по себе старением. Причиной сердечной недостаточности называют – вполне разумно – плохо работающее сердце. Саму болезнь часто разделяют на недостаточность левого и правого желудочка, хотя такая классификация слишком упрощенная. Левый желудочек сердца получает кровь от легких и перекачивает ее в остальное тело; правый желудочек получает кровь из тела и перекачивает в легкие. В обоих случаях одним из основных триггеров сердечной недостаточности является инфаркт миокарда, после которого поврежденный участок сердечной мышцы теряет способность эффективно перекачивать кровь.

Возможно, примерно ¾ всех случаев сердечной недостаточности – в том числе вызванные инфарктом миокарда и гипертонией – могут быть объяснены клеточным старением, но некоторые другие причины – например, курение, вирусные инфекции, болезни сердечного клапана и др. – либо вообще никак не связаны с возрастом, либо их связь с проблемами, вызываемыми клеточным старением, очень косвенная.

Неврологические возрастные заболевания

 

Болезнь Альцгеймера

О, горы разума, вершины, скалы —

Джерард Мэнли Хопкинс

Лишь тот на них без страха мог смотреть,

Кого ни разу бездна не смущала

И страх пасть в пропасть с кручи, в круговерть,

Но утешенье нам приносит смерть,

Так день умрет, спустившись в сна провалы...

Из всех возрастных заболеваний самое страшное – болезнь Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера, словно тать в ночи, крадет наши души, оставляя лишь пустую телесную оболочку. Многие возрастные заболевания убивают нас, другие – ограничивают способность что-то делать, но вот болезнь Альцгеймера ограничивает то, что мы способны понимать. Она отбирает у нас внутреннее «я», разум, интеллект, личную жизнь. Она лишает нас способности быть теми, кто мы есть. Во всей мировой литературе есть рассказы, в которых какая-то темная сила – дьявол, проклятье, черная магия, дементоры – отбирает душу и оставляет только голема, зомби, оболочку. Вот это ужасная реальность болезни Альцгеймера.

Поперечное сечение здорового мозга и мозга с продвинутой стадией болезни Альцгеймера.

Многие люди, которые кое-что знают о теломерах, но ничего – о человеческих патологиях, говорили, что клеточное старение не может вызывать болезнь Альцгеймера. Они наивно утверждают, что раз нейроны (обычно) не делятся, то их теломеры не могут укорачиваться с возрастом, так что клеточное старение никак не может быть связано с болезнью Альцгеймера. Но, как и в случае с болезнями сердца, этот аргумент совершенно не важен.

Нейроны, возможно, не стареют непосредственно, но они страдают из-за ярко выраженного старения клеток, обеспечивающих их выживание. Если конкретно, стареют клетки микроглии в мозге, так что «невинные наблюдатели» – нейроны – теряют поддержку. Результатом становится болезнь Альцгеймера.

Как и в случае с атеросклерозом, патология болезни Альцгеймера сложнее, чем считают некоторые ученые и врачи. В случае с болезнью Альцгеймера нужно понимать роль β-амилоидных и τ-белков. Да, эти два белка играют роль «злобных подручных» болезни, но главную роль в трагедии играет микроглия, которая руководит атакой. Клетки микроглии подвергаются старению; именно она – критически важное действующее лицо в процессе гибели наших нейронов.

Глия составляет примерно 90% всех клеток мозга, а микроглия – около 10% всех глиальных клеток; микроглия чаще располагается вблизи нейронов. Микроглия – это «иммигранты» нервной системы. По сути они являются иммунными клетками, которые вторгаются в мозг из кровеносной системы и поселяются вокруг нейронов. Когда они активируются травмой или инфекцией, то превращаются в макрофагов, делятся и пытаются справиться с проблемами. При делении у них укорачиваются теломеры, и они со временем начинают хуже функционировать. Это первый шаг к развитию болезни Альцгеймера.

Стареющие клетки микроглии все менее эффективно поддерживают работу нейронов, особенно в плане того, что касается производства и обновления β-амилоидов. Микроглиальные клетки «активируются» и изменяют и свою форму, и функцию: они вызывают все более сильное воспаление, что лишь увеличивает повреждения. Микроглия и нейроны начинают производить короткие, поврежденные β-амилоидные молекулы – олигомеры, – которые ядовиты для нейронов. Чем сильнее повреждения, тем больше накапливаются β-амилоидные бляшки. Когда нейроны повреждаются слишком сильно, их τ-белки, жизненно необходимые для поддержки аксонов и, соответственно, переноса сигналов от одного нейрона к другому, начинают накапливаться в теле нейронов. В конце концов нейроны уже не могут справиться с повреждением от воспаления, отказа микроглиальных клеток, ядовитых β-амилоидов и τ-белковых клубков и умирают.

Болезнь Альцгеймера набирает ход. Сначала мы забываем ключи, потом – имена близких, потом – как за собой ухаживать.

Сейчас мы уже начинаем понимать, что старение артерий тоже играет определенную роль – или, по самой меньшей мере, коррелирует – с болезнью Альцгеймера, но большинство исследователей сосредоточилось исключительно на нервных клетках. Из-за этого узкого взгляда они игнорировали изменения не только в артериях, но и в других структурах, например, гематоэнцефалическом барьере и других типах клеток, в том числе глиальных. С исторической точки зрения узость взглядов вполне понятна. Самые очевидные гистологические изменения наблюдаются в нейронах коры мозга, а именно эти клетки мы в первую очередь ассоциируем с когнитивными способностями. Более того, мы уже давно знаем, что смерть нейронов сопровождается накоплением β-амилоидного белка вокруг нейронов и τ-белков – внутри этих самых нейронов. К сожалению, это слишком очевидное наблюдение привело к многочисленным, затратным и неизменно провальным попыткам вылечить или предотвратить болезнь Альцгеймера, сражаясь только с двумя этими целями – β-амилоидами и τ-белками.

Результаты клинических испытаний оказались удручающе предсказуемыми: не сработало ничего. Клинических испытаний провели более 1,6 тыс., еще 500 сейчас в процессе. Некоторые средства обеспечивают лишь симптоматическое облегчение (например, ингибиторы ацетил холинэстеразы), но разработчики многих других ставили перед собой задачу изменить все течение патологии – замедлить или даже остановить развитие болезни. Многие из этих клинических испытаний борются только с двумя целями: β-амилоидами и τ-белками. Это вполне понятно: и β-амилоиды, и τ-белки являются заметной частью микроскопической патологии, так что вполне понятно, почему их считают ее главной причиной, β-амилоиды, например, важны для работы нейронов, но известно, что в больших количествах они токсичны – например, в таких, которые окружают умирающие нейроны в мозге пациента с болезнью Альцгеймера, τ-белки тоже являются жизненно необходимой частью внутренней структуры нейронов, но те же самые умирающие нейроны в мозге пациента с болезнью Альцгеймера наполнены клубками из τ-белков. Следовательно, оба этих белка – вполне разумные кандидаты для терапевтических испытаний. К сожалению, нет никаких доказательств того, что прямое медицинское вмешательство, нацеленное на какой-либо из этих белков, приносит хоть какую-то пользу, а это говорит о том, что и β-амилоиды, и τ-белки – всего лишь результат заболевания, а не ее причина.

Давайте рассмотрим аналогию.

При диабете, когда организм вырабатывает недостаточно собственного инсулина, ваши клетки не могут эффективно усваивать сахар из крови, так что уровень сахара в крови растет. В то же время, поскольку ваши клетки не могут получить энергию из сахара, они вместо этого начинают сжигать жиры. К сожалению, из-за этого клетки начинают вырабатывать нежелательные кислоты, которые затем выпускают в кровь. В середине XX века хорошим средством ухода считалось уменьшение опасного уровня кислот в крови с помощью внутривенных инъекций гидрокарбоната натрия. Это не только не помогало, но и вызывало дополнительные осложнения. Проблема заключалась в том, что повышенный уровень кислот в крови был не причиной, а следствием. Лишь позже мы наконец поняли, что лечить нужно не повышенный уровень кислот, а повышенный сахар в крови. После того, как мы справлялись с повышенным сахаром, избыточная кислотность ушла сама собой.

В случае с болезнью Альцгеймера мы по-прежнему очень прилежно работаем и тратим огромнейшие деньги, чтобы лечить следствия, а не причины, несмотря на хронические, раздражающие провалы всех наших усилий. Мы смотрим «вниз по течению» на последствия, а не «вверх по течению» на причину. На самом же деле болезнь Альцгеймера, как и многие другие заболевания, – не просто «ручей» патологии, а целый каскад, но, тем не менее, мы по-прежнему пытаемся найти средство профилактики или лечения, стоя у подножия водопада, а не у истока реки.

Так что на самом деле нужно задавать другие вопросы. Где находится исток? Что происходит в каскаде патологий, которые приводят к болезни, и, что важнее, где находится самая важная точка вмешательства?

Что именно вызывает повреждение микроглии и активацию микроглиальных клеток, пока неизвестно. Есть определенные намеки, что различные вирусы или другие микробы вызывают в этих клетках инфекцию, в микроглии запускается иммунный ответ, и микроглиальные клетки начинают делиться. Поскольку микроглиальные клетки – это часть иммунной системы, похожая на макрофаги, которые вторгаются в субэндотелиальные слои коронарных артерий, предположение может оказаться вполне верным. Кроме того, несколько исследований показали, что различные антибиотики, в том числе доксициклин, могут помочь замедлить или предотвратить развитие болезни Альцгеймера, хотя ни в одном из этих исследований не удалось продемонстрировать заметной пользы, да и особого признания они не получили. Короче говоря, микробная инфекция – это одна из возможных причин, но в действительности мы пока просто не знаем, почему микроглиальные клетки активируются и делятся.

Зато мы знаем, что активация микроглии предшествует всем остальным очевидным патологиям, а еще, что теломеры микроглиальных клеток укорачиваются до появления β-амилоидных отложений или накопления τ-белков в пораженных нейронах. Если проще, всем другим изменениям предшествует укорочение теломер и клеточное старение. Это, конечно, говорит о том, что старение микроглиальных клеток находится «вверх по течению» в патологическом каскаде по сравнению с β-амилоидами и τ-белками, но можно поспорить по другому вопросу: обязательно ли клеточное старение для развития патологии (т. е. «вызывает» её), или же оно является всего лишь еще одним побочным эффектом основной патологии. Этот взгляд вполне разумен, но логика проблемы говорит о том, что клеточное старение – важнейшая часть болезни и что старение микроглиальных клеток «вызывает» болезнь Альцгеймера. Все данные отлично сходятся, а какие-либо опровергающие данные отсутствуют. Дело не только в том, что похожий базовый каскад патологий происходит и в других системах, например в коронарных артериях, но и в том, что изменения в функциях клеток дают ясное объяснение того, почему при этой болезни происходит накопление β-амилоидов и τ-белков.

Самым важным вопросом остается медицинское вмешательство. Если предположить, что старение микроглиальных клеток запускает каскад патологий, приводящих к болезни Альцгеймера, на каком этапе мы должны вмешиваться? Можно попытаться предотвратить гипотетическую инфекцию, но мы даже не знаем, есть ли вообще эта инфекция, не говоря уж о том, как ее надежно диагностировать и вылечить. Более того, после того, как микроглиальные клетки постареют и станут работать хуже, никакие антибиотики (даже если они и помогли бы до этого) не остановят патологию. К тому же, после того, функционирование этих клеток нарушится, трудно представить, как и где найти терапевтическое средство, которое уберет отложения β-амилоидов и растворит τ-белковые клубки, при этом оставив нейроны здоровыми и сохранив достаточное количество β-амилоидов и τ-белков в нужных местах, чтобы нейроны получили все необходимое. Где бы мы ни пытались вмешаться, микроглия остается перекрестком, в котором накапливаются все повреждения. Самая многообещающая цель для лечения болезни Альцгеймера – микроглия, а самая эффективная цель внутри микроглии – теломеры, которые контролируют старение клетки.

Если мы хотим предотвратить и вылечить болезнь Альцгеймера, то самой эффективной точкой вмешательства должны стать микроглиальные теломеры. Микроглиальные теломеры – это узкое место в потоке патологии, то самое место, в котором можно предотвратить возникающий внизу по течению каскад, который уничтожает человеческие жизни.

Если мы хотим вылечить болезнь Альцгеймера, нам нужно удлинять теломеры.

Болезнь Альцгеймера: краткая справка

Возраст: вероятнее всего, болезнь Альцгеймера начинается еще до старости, но диагностируется лишь через 10-20 лет после начала малозаметных изменений в клетках мозга. Патологическая лавина начинается задолго до того, как первые нейроны умирают, а мы впервые замечаем когнитивные проблемы. Первоначальный клинический диагноз обычно ставится после 65 лет, хотя бывают и формы с более ранним началом. Болезнь Альцгеймера неизлечима и смертельна. Среднее время между постановкой диагноза и смертью составляет 7 лет [46] . В небольшом числе случаев, особенно в семейной болезни Альцгеймера, определенную роль играет генетический риск, но самый значительный фактор – все-таки сам по себе возраст. Время от времени делаются довольно диковатые заявления – например, болезнь Альцгеймера вызывается алюминиевой посудой или зерновой пищей, – но они практически никогда не подкрепляются конкретными данными.

Статистика: оценки распространенности болезни Альцгеймера разные. Диагноз чаще ставится в развитых странах – благодаря более развитым системам здравоохранения и тому, что люди чаще доживают до возраста, в котором она развивается. Но даже в развитых странах статистика заболеваемости болезнью Альцгеймера недооценивается, потому что часто указывается лишь самая непосредственная причина смерти (например, пневмония). По современным оценкам, болезнью Альцгеймера болеют не менее 25 млн человек, причем заболеваемость растет вместе со средней продолжительностью жизни.

Убытки и затраты: говорят, что болезнь Альцгеймера – самое дорогое возрастное заболевание, в основном из-за необходимости постоянного ухода и лекарств. В США расходы на эту болезнь составляют более 100 млрд долл. США и продолжают расти [47] .

Генетический риск: ген, имеющий наибольшую связь с болезнью Альцгеймера, кодирует белок апоЕ4, одну из трех форм аполипопротеина, часто встречающегося в астроцитах и нейронах мозга. АпоЕ играет важную роль в транспортировке липидов (липопротеинов, жирорастворимых витаминов и холестерина) и реакции на нейронную травму. У большинства людей есть гены, кодирующие более «невинные» формы белка, апоЕ2 (7% населения) и апоЕЗ (79%), но вот у людей с геном, кодирующим апоЕ4 (14%), болезнь Альцгеймера развивается с большей вероятностью и в более раннем возрасте [48] . У людей с двумя копиями гена апоЕ4 риск развития болезни Альцгеймера намного больше (в 10-30 раз [49] ), чем у тех, у кого гена апоЕ4 нет вообще. Тем не менее, наличие гена апоЕ4 не приводит к автоматическому развитию болезни Альцгеймера и уж точно не «вызывает» ее.

Диагноз: первичный диагноз обычно ставится на основе жалоб самого пациента или членов его семьи на потерю памяти, интеллектуальных функций или других изменений поведения. До недавнего времени диагноз в основном основывался на клиническом обследовании и нейропсихологическом тестировании, но сейчас врачи начинают применять более объективные методики – например, лабораторные анализы крови или спинномозговой жидкости, радиологические исследования или офтальмологические исследования малозаметных биохимических изменений в хрусталике или сетчатке.

Лечение: в настоящее время не существует никаких способов предотвратить, вылечить или обратить вспять болезнь и даже остановить или более-менее надежно замедлить ее прогресс. Применялось (а иногда и до сих пор применяется) немало лекарств, которые не приносят никакой заметной пользы – просто потому, что врачи и пациенты в отчаянии пытаются попробовать хоть какой-нибудь метод. Среди применяемых средств – ингибиторы ацетил холинэстеразы, NMDA-антагонисты, эстрогены, моноклональные антитела к β-амилоидам, жирные кислоты омега-3 и т. д. Некоторые исследования говорят, что витамин Е (токоферол) замедляет первичное развитие болезни Альцгеймера, хотя данные других исследований ставят эти результаты под сомнение.