Часть первая Многообещающее начало

Geron, биотехнологическая компания, занимающаяся исследованием теломер, была основана Майклом Уэстом в 1990 году. Майк Уэст понял, что клеточное старение связано с человеческими болезнями. Первоначально Geron поставила перед собой следующую цель: найти способ вмешаться в процесс старения. Майк проявил просто гениальную проницательность в понимании процесса старения и смог изложить свое видение инвесторам. То была смелая попытка переместить бурно растущую отрасль теломерной биологии из лабораторий в клиники.

Geron Corporation (название «Герон» происходит от греческого корня, означающего «старение») была первой биотехнологической корпорацией, поставившей перед собой конкретную задачу по профилактике человеческого старения и борьбе с ними. В 1992 году Geron пригласила Кела Харли на должность директора по науке. Со временем компания собрала большинство значительных патентов для потенциального клинического применения, разработанных на основе исследования теломер. Geron работала в трех основных направлениях:

♦ использование активации теломеразы для лечения старения и возрастных заболеваний;

♦ использование ингибирования теломеразы для лечения рака;

♦ разработка терапий с применением стволовых клеток.

Идея о том, что старение вызывается укорочением теломер, и мы, возможно, можем изменить течение процесса старения, была новаторской и, что неудивительно, многим оказалось трудно ее принять. Даже тем, кто видел ее потенциал, в первые десять лет данных было явно недостаточно. Инвесторы и члены совета директоров понимали потенциал возможной противораковой терапии, но вот поверить, что мы можем обратить вспять процесс клеточного старения и создать высокодоходные лекарства от возрастных болезней, оказалось труднее. Даже многие ключевые игроки нашей отрасли, в том числе Лен Хейфлик, с большим подозрением относились к идее, что теломераза играет какую-то роль в человеческом старении. Этот вполне понятный консерватизм – и осторожные финансовые решения, которые его подкрепляли, – отражал взгляды большей части ученого сообщества в 90-е годы.

Тем не менее, первые десять лет в Geron были просто головокружительными для тех из нас, кто видел потенциал в применении теломеразы для лечения старости и возрастных заболеваний. В это время в Geron исследовали принципы работы теломеразы, искали ее коферменты, набирали данные по корреляции между длиной теломер и старением клеток в разных типах клеток и в разных организмах, а также по другим сопутствующим вопросам. Кроме того, компания провела важные исследования теломер в раковых и стволовых клетках. И, наконец, в 1999 году вопрос был решен: Geron удалось продемонстрировать, что укорочение теломер не просто коррелирует со старением клеток, а вызывает его.

За Майком Уэстом всегда было трудно угнаться, причем не только в интеллектуальном смысле. Невозможно предсказать, где его сейчас можно найти – в кабинете за заполнением заявки на очередной патент, в лаборатории за подсчетом клеток, а может быть – в Париже на лекции по стволовым клеткам или в Сингапуре на конференции о клеточном старении. Карта мира в коридоре Geron была испещрена разноцветными булавками, с помощью которых мы пытались отслеживать его передвижения. «Где сейчас Майк Уэст?» Впрочем, где бы Майк ни был, он всегда на шаг опережал всех остальных.

В 1993 году Geron пригласила меня в Калифорнию, дала мне доступ к своим неопубликованным данным (по большей части – патентуемым) и попросила прочитать несколько лекций о клиническом потенциале теломеразы для лечения старения и болезней. Даже тогда некоторые из нас уже четко видели огромный потенциал для лечения болезней. Оценив, насколько важные события происходят в Geron, исполнительный директор компании Рон Истмен попросил меня задокументировать ее историю, но сами идеи оказались важнее, чем компания. В результате я написал книгу Reversing Human Aging: первую хронику, рассказывающую о том, как мы разбирались, почему и как происходит старение.

Будучи единственным врачом, работавшим параллельно с Geron, я давал компании клинические советы, но, кроме этого, я был одним из немногих сотрудников Geron, которые, подобно Майку Уэсту, искренне верили, что мы действительно можем вылечить возрастные заболевания. Я был оптимистом, теоретиком и человеком, рассказывающим нашу историю публике. Я видел картину в целом, понимал целиком всю теорию старения и ее следствия для клинической практики. Мой послужной список – профессор медицины, преподаватель биологии старения в университете и ученый-исследователь – помог мне четко и понятно объяснить общую теломерную теорию старения врачебному сообществу и широкой публике.

Во время своих поездок в офисы Geron я останавливался у моего друга Кела Харли, директора по науке, который жил с женой в красивом доме в Пало-Альто. Мы немало времени проводили, обсуждая научное и клиническое понимание процесса старения. Однажды вечером за ужином я сказал, что наше понимание теломер, возможно, позволит нам создать объединенную теорию старения. Я утверждал, что теломеры – самая эффективная точка для клинического вмешательства при лечении возрастных заболеваний, и они позволят нам предотвратить или даже вылечить большинство тех болезней, с которыми обычная медицина справиться не в состоянии. Я удивился, узнав, что Кел не согласен с тем, что теломераза может стать эффективным и новаторским методом лечения. Я попросил его оценить в числовом значении важность роли теломеразы в процессах старения. Он ответил: «Не более 15%». Даже будучи главным научным лидером в Geron, Кел по-прежнему пессимистично относился к клиническому потенциалу теломеразы, как и многие его коллеги. По иронии судьбы, в следующее десятилетие видение Geron постепенно становилось все более ограниченным, а вот сам Кел стал куда большим оптимистом.

Пьянящее было время.

В большинстве своем мы были уверены, что в воздухе витает что-то значительное. Для ученых Geron важнее всего было знать, что теломеры, возможно, контролируют старение клеток. Я и еще несколько человек подозревали, что клеточным старением тут все далеко не ограничивается. Будучи профессором медицины, я потратил годы, пытаясь не просто понять механизмы человеческого старения, но и найти способ лечения возрастных заболеваний. Теломерная биология и клеточное старение показали, как вписать все, что нам известно о процессе старения, в одну четкую, связную картину, с которой сейчас соглашается все больше моих коллег.

На кону стояло нечто куда более важное, чем научное понимание старения. Физики XIX века считали, что «почти» полностью поняли Вселенную – пока не появились теория относительности и квантовая механика и не поставили все с ног на голову в начале двадцатого столетия. Биологи и врачи точно так же считали, что «почти» полностью поняли старение, а сейчас теломерная биология поставила все с ног на голову. Но революционные перемены нанесли куда более мощный удар, а не просто помогли нам лучше разобраться в клеточном старении.

В медицине и биологии очень глубоко засела парадигма: как бы хорошо мы ни понимали процесс старения, изменить его невозможно. Когда-нибудь мы полностью разберемся в молекулярных подробностях старения. Возможно, мы даже сможем воспользоваться этими знаниями, чтобы замедлить процесс старения и предоставить паллиативный уход (облегчение состояния пациента, чье заболевание не поддается лечению) пациентам с болезнью Альцгеймера и атеросклерозом. Но вот обратить старение вспять или хотя бы остановить его невозможно.

Или возможно?

Вот потрясающее следствие, выведенное из нашего нового понимания старения.

Теломеры и клеточное старение не просто объясняют, как мы стареем: если присмотреться внимательнее, то получается, что мы можем восстановить теломеры, обратить вспять клеточное старение и таким способом вылечить возрастные болезни человечества. Или, если говорить проще, мы можем обратить вспять человеческое старение.

Я клиницист, так что мои интересы никогда не ограничивались чистой наукой. Мои цели – практические и клинические. Я хотел улучшить жизни. Я хотел найти самую эффективную точку для медицинского вмешательства в возрастные болезни. Я к тому времени писал учебник по медицине о процессах старения, но меня настолько поразила теломерная теория и ее совершенно беспрецедентные следствия для клинической медицины, что я отложил учебник в долгий ящик. Вместо этого я решил написать первую в истории книгу, объясняющую, как можно обратить вспять старение.

Трудно объяснить широкой публике более полные взгляды ни биологическое старение и беспрецедентные следствия, которые могут ждать и медицину, и общество – ведь большинство обывателей и ученых считают, что старение невозможно обратить вспять.

Компания Geron дала мне полный доступ к своим данным, но к 1995 году большинство этих данных носило лишь предварительный характер. Мы были уверены, что укорочение теломер играет роль в старении клеток, но оставался вопрос: оно вызывает старение клеток или же является его результатом? Мы ясно видели, что у молодых клеток теломеры длинные, а у старых они короче, но что начинается раньше – старость или укорочение теломер? Мы подозревали, что укорочение теломер каким-то образом изменяет экспрессию генов, из-за чего клетки и начинают стареть, но это еще не было доказано.

Теломерная теория старения была элегантной и последовательной, а потенциал для человеческой медицины был потрясающим и беспрецедентным, но данные все еще были неубедительны. Я, конечно, мог объяснить теорию и доступные тогда исследовательские данные, но по большей части книга бы основывалась на предположениях, а не на фактах. Кроме того, эта книга была не просто научным учебником – учебник я написал десять лет спустя для издательства Oxford University Press, – она предназначалась для широкой публики. Так что я объяснил не только ограниченную теорию старения клеток, но и общую теорию человеческого старения и ее значение для нас.

Задача была сложной.

Наука о старении – это отрасль, разделенная на два лагеря, практически не доверяющих друг другу. В первом лагере обитают энтузиасты – возбужденные дилетанты и несколько профессионалов, которых по большей части считают маргиналами; они уходят далеко за пределы научных данных и часто делают сенсационные заявления вроде «этот чудесный продукт или это модное лекарство предотвращают старение». Второй лагерь состоит из вдумчивых, серьезных ученых и клиницистов, которые настолько боятся, что их зачислят в маргиналы, что делают все возможное, чтобы отмежеваться от группы энтузиастов и не позволить им ссылаться на свои работы.

Группы энтузиастов обычно устраивают большие ежегодные собрания с десятками и сотнями торговых лотков и страстными ораторами, которые произносят грандиозные речи, не подкрепленные почти никакими фактами. Эти страстные ораторы прикладывают огромные усилия, чтобы изменить регуляторные ограничения и научные приоритеты в стране так, чтобы они соответствовали их взглядам. Глава Национального института антистарения однажды признался мне, что несколько высокопоставленных участников одной из этих групп «сделали больше, чтобы лишить исследования старения поддержки Конгресса, чем кто-либо другой в этой стране». Он отметил, что некоторые конгрессмены искренне считают, что эти фанатики представляют все ученое сообщество, так что не видят причин финансировать, по их словам, «сумасшедшие идеи». Учитывая подобное восприятие, медики и ученые часто боятся, что их причешут под ту же гребенку, и аккуратно дистанцируются от этих «евангелистов» антистарения.

Мы с Майком Уэстом однажды посетили известную ежегодную конференцию по борьбе со старением. На различных презентациях нам рассказали, как магниты, кристаллы, медитация, деионизированная вода и витаминные добавки обращают старение вспять. Это была не наука, а магическое мышление.

К сожалению, между двумя этими группами практически не существовало консенсуса, компромиссов или даже взаимопонимания. С какой бы осторожностью я ни пытался объяснить теломерную теорию и перспективы изменения процесса старения, я рисковал стать парией либо для одной, либо для другой группы. Задача была тяжелейшей: как объяснить широкой публике исследовательские данные, более полные взгляды на биологическое старение и беспрецедентные следствия, которые могут ждать и медицину, и общество? Большинство обывателей, как и ученых, придерживаются определенного мнения о старении, и оно состоит в том, что старение невозможно обратить вспять.

Точно и аккуратно изложить свое послание оказалось очень трудно.

Журналисты из национальных медицинских изданий спрашивали меня о митохондриях и вообще ни слова не сказали о теломерах. В больших книжных магазинах посчитали, что «Обратить старение вспять» – это книга о самопомощи, и поместили ее в отдел «Диеты», хотя диеты вообще никак не связаны ни с клеточным старением, ни с теломерами. В прессе считали, что старение вызывается свободными радикалами. Широкая публика думала, что старение можно замедлить с помощью хорошо подобранной диеты. Никто не верил, что процесс старения можно хоть как-то изменить.

Читая лекцию для Национальных институтов здравоохранения в апреле 1996 года, я обнаружил в зале несколько сотен врачей и ученых, у которых были свои предубеждения по поводу старения.

– Когда я закончу эту лекцию, любой, кто уйдет из этой комнаты, считая, что мы можем обратить вспять человеческое старение, мыслит иррационально. Впрочем, любой, кто уйдет из этой комнаты, считая, что мы не можем обратить вспять человеческое старение, тоже мыслит иррационально. Если вы все хоть немного рассудительны, то покинете зал, думая «Я не знаю, можно обратить старение вспять или нет, но хочу познакомиться с данными». А теперь давайте я покажу вам, что нам известно.

Reversing Human Aging – первая книга, в которой объяснялось, как можно обратить старение вспять, но в ней также содержались предположения о беспрецедентных последствиях для медицины и общества. Если мы сможем удлинить теломеры, будем ли мы стареть? Если мы обратим старение вспять, что произойдет с населением мира? А с затратами на жизнь? Что можно сказать об этике продления жизни? Книга была основана на четких научных данных, но вместе с тем и предсказывала, что мы сможем сделать с клинической точки зрения в следующие несколько десятилетий. В 1996 году я предсказал, что первое вещество, способное изменить процессы человеческого старения, выйдет на стадию клинического тестирования всего через 10-20 лет. Предсказание сбылось всего 11 лет спустя. Первые испытания активаторов теломеразы на людях начались весной 2007 года.

Издание книги стало одновременно благом и проклятием. Многие читатели разделились на два противоборствующих лагеря, уже хорошо знакомых мне: верующие-энтузиасты, которые вычитали в книге много такого, о чем в ней вовсе не говорилось, и скептики-консерваторы, которые отказались принимать ее всерьез. Одни посчитали умозрительные предположения фактами, вторые посчитали факты умозрительными предположениями. Тем не менее, книгу прочитало довольно много людей, и, разъезжая по миру с лекциями, я поставил перед собой цель: сделать так, чтобы слушатели на самом деле поняли теорию и ее медицинский потенциал.

Еще один разряд

Кел Харли постепенно все же начал верить в потенциал теломерной теории для человеческой медицины. Однажды он преподнес мне подарок. Он купил кухонную табуретку, тщательно вырезал на сидении спираль ДНК и буквы TTAGGG (теломерную последовательность), а с обратной стороны сидения нарисовал свои инициалы и дату: 01994.

– Знаешь, почему я добавил ноль в начале? – спросил он. – Потому что если ты прав насчет продления человеческой жизни, то нам, возможно, понадобится еще один разряд для подсчета дат.

Иногда люди сначала делают из фактов собственные утрированные выводы, а потом раздражаются из-за своих же преувеличений.

Когда я читал лекцию в Смитсоновском институте, один из слушателей сидел со скептическим, недовольным выражением лица. Вставая, чтобы задать свой вопрос, он уже откровенно злился.

– Доктор Фоссел, – хмурясь, сказал он. – Правда ли, что все эти работы, абсолютно все эксперименты проводились только на клетках и только в лаборатории? На людях этого не пробовали! Это правда?

Он стоял и торжествовал, считая, что загнал меня в угол.

– Да, спасибо. Отлично сформулировано. Я бы и сам не смог сказать это так хорошо и лаконично. – Я окинул взглядом аудиторию. – Следующий вопрос, пожалуйста.

Он был очень разочарован, но факты говорят сами за себя.

Реакция ученых на книгу оказалась предсказуемой, учитывая культурный раскол в области изучения старения. Некоторые сразу же списали ее со счетов, многие просто не стали читать. (Многие ученые до сих пор не знают, кто впервые опубликовал теломерную теорию старения.) Кое-кто ругал книгу не за то, что она неверна, а просто за то, что там слишком много предположений.

Но, как ни странно, наука не может жить без предположений.

Любую хорошую гипотезу нужно проверять, но если не выдвигать гипотез, то вы не знаете, что именно проверять. Я довольно ясно объяснил, какими данными мы располагаем, а какими еще не располагаем – и что на данный момент является лишь гипотезой. Теории должны быть проверяемыми, иначе они не научны. Теломерная теория вполне проверяема, но, как ни странно, многие критиковали мою теорию не потому, что она была иррациональна и неверна, а потому, что ее еще не доказали. Будущая нобелевская лауреатка Кэрол Грейдер в 1996 году писала мне:

Укорочение теломер коррелирует с возрастом клеток; пока что нет никаких доказательств, что теломеры каким-либо образом вызывают одряхление клеток. Более того, не существует никакой прямой связи клеточного старения и старения людей.

Некоторые критики зашли намного дальше. Два известных исследователя теломер, используя в своих письмах практически идентичные формулировки, заявили, что моя теломерная теория старения – «оскорбление науки и научного образования», и потребовали изъять книгу из продажи – или даже вовсе запретить.

Я был поражен. Может быть, отличительная черта теории, разрушающей парадигмы, состоит не в том, что она подтверждается конкретными данными, а в том, что кто-то требует ее запретить еще до экспериментальной проверки?

Уже к середине 90-х годов стало совершенно ясно, что теломеры играют важнейшую роль в клеточном старении, но критический вопрос был другим: как клеточное старение связано с человеческими болезнями? И, что еще важнее: сможем ли мы использовать эти знания, чтобы вылечить болезни? Для клеточного биолога старение – всего лишь предмет научного интереса, но вот вне лаборатории эти вопросы волнуют реальных людей с реальными медицинскими проблемами. Пациентам неинтересно знать, как теломераза удлиняет теломеры: им интересно знать, продлит ли теломераза их жизнь.

Ученым приходится иметь дело с клетками, а вот врачи имеют дело со страданиями.

Старение – это абстрактная идея, но для врачей – да и для всех нас, рано или поздно, – старение – это слабоумие, болезни сердца, боли в суставах и страх. Для нас важнее всего не клетки, не старение и даже не болезни, а вмешательство. Можно ли найти способ вылечить болезни, которые портят нам жизнь, когда мы стареем? Можем ли мы улучшить жизнь тех, кого любим и о ком заботимся? Я хочу не понимать старение, а лечить его.

Чем больше невежество, тем сильнее приверженность догмам.

Сэр Уильям Ослер, «отец современной медицины»

Я написал несколько влиятельных медицинских статей – первых в истории, объясняющих общую теломерную теорию старения и предполагающих, что для лечения возрастных заболеваний можно использовать теломеразу. Я считал, что теломераза поможет, потому что она может непосредственно отключить процесс старения на клеточном уровне. В своих статьях для Journal of the American Medical Association (JAMA) я систематизировал данные и рассказал, как теломераза сможет помочь нам с лечением возрастных заболеваний. То были первые опубликованные в рецензируемом издании статьи, где говорилось, что укорочение теломер вызывает старение не только клеток, но и людей, а удлиняя теломеры, мы сможем вылечить возрастные заболевания и на самом деле обратить старение вспять.

Медицинское сообщество отреагировало положительно, как и многие ученые-академики. Тем не менее, нам требовались данные.

Через несколько лет после моих первопроходческих статей компании Geron удалось доказать, что теломераза действительно отключает старение клеток. До этого работа была по большей части теоретической, так что все труды – и первоначальные успехи Geron, и теломерная теория старения, – зависели от лабораторных результатов. Кел Харли возглавлял команду, получившую эти результаты. Работа Кела подчеркнула поразительную корреляцию между теломерами и старением клеток, но он зашел намного дальше. Именно Харли с коллегами смогли доказать, что укорочение теломер не просто коррелирует со старением клеток: оно вызывает старение клеток.

В 1999 году то, что я предположил в своих статьях для JAMA, удалось осуществить на практике в лабораториях Geron.

Что важнее всего, Харли показал, что когда с помощью теломеразы длина теломер в старой клетке восстанавливается до значения, характерного для молодой клетки, старая клетка становится неотличима от молодой. Короче говоря, изменения длины теломер не просто коррелировали с клеточным старением: они вызывали клеточное старение, а длину теломер можно было восстановить. Впервые в истории человечества нам удалось обратить вспять старение человеческих клеток. С помощью теломеразы мы смогли «отвести часы назад» и сделать старую клетку молодой.

В 1999 году ученые Geron[19]В первоначальном виде caveat emptor означал полное отсутствие ответственности продавца по договору: у покупателя есть глаза, он покупает то, что видит. Таков принцип в раннем английском праве, например (ср. "you bought how you saw it" в сцене с бракованным трейлером цыган в "Snatch" Гая Ричи).
– опубликовали историческую статью[20], в которой показали, что, восстанавливая длину теломер в человеческих клетках, вы не только сбрасываете их лимит Хейфлика, но и изменяете паттерны экспрессии генов. Старые человеческие клетки снова стали выглядеть и вести себя, как молодые. Старение перестало быть неотвратимым фактом человеческой жизни. Старение клеток теперь можно в любой момент остановить. Это удалось сделать, конечно, только в отдельных клетках, а не у пациентов, но, тем не менее, обратить вспять клеточное старение удалось впервые, а это уже важный шаг к клинической терапии.

За первичными исследованиями почти сразу последовали другие работы, которые зашли еще дальше. Следующий шаг – обратить вспять старение человеческих тканей. Понадобилось не очень много времени, чтобы доказать, что первые результаты не случайны.

В первые годы нового столетия несколько экспериментов – как в лабораториях Geron, так и в университетских, – показали, что старение можно обратить вспять как в клетках, так и в тканях, состоящих из этих клеток. Например, если взять самые распространенные типы человеческих кожных клеток (фибробласты и кератиноциты) у пожилого человека и вырастить их в культуре, то из них получится тонкая и легко рвущаяся кожная ткань, как у стариков. Если взять эти клетки у молодого человека, то кожная ткань плотная и сложного строения – как у молодых людей. Но вот если взять кожные клетки у пожилого человека и восстановить длину их теломер, то выросшая кожная ткань будет больше похожа на кожу молодого человека[21]. Короче говоря, мы смогли обратить вспять старение в «пожилых» клетках и вырастить молодую кожу.

Похожие результаты были получены с клетками стенок сосудов (из старых клеток вырастили молодую сосудную ткань)[22] и костными клетками (из старых клеток вырастили молодую костную ткань).

Во всех случаях, восстанавливая длину теломер до значений, типичных для молодого возраста, мы выращиваем из старых клеток ткань, которая выглядит и функционирует точно так же, как молодая.

Обращая вспять старение клеток, вы обращаете вспять и старение тканей

В начале XXI века Geron удалось клонировать два ключевых компонента теломеразы и научиться эффективно использовать гены теломеразы. С помощью этих инструментов Geron уже удалось восстановить человеческие теломеры в лаборатории (пусть пока и не в клинике). Ключевой вопрос стал звучать уже не как «Можем ли мы обратить вспять старение в клетках и тканях?», а «Можем ли мы обратить вспять старение в целых живых организмах?» Похоже, все было готово к тому, чтобы испытывать теломеразную терапию уже не в лабораторных условиях, а на людях. Теория была солидной, все методики – доступны, а я уже был готов помогать пациентам.

Теломераза – это фермент, который удлиняет теломеры и восстанавливает «молодость» клетки. Она состоит из двух активных частей: hTERT (теломеразной обратной транскриптазы человека), активного белка, и hTERC (теломеразного РНК-компонента человека) – шаблона, который задает ферменту, какие именно основания ДНК добавлять в теломеру и в какой последовательности. hTERC играет роль чертежа, а hTERT непосредственно выполняет работу. И то, и другое необходимо для удлинения человеческих теломер. Эти две части фермента совершенно необходимы для так называемого острого функционирования (в том числе терапевтического вмешательства), но есть еще и десятки других белков и коферментов, необходимых для модуляции, контроля и долгосрочной поддержки теломер. Более того, за новейшими достижениями уследить практически нереально, потому что в литературе статьи о новых факторах появляются чуть ли не каждую неделю, а скорость новых открытий в ближайшее время вряд ли снизится.

Но даже когда появились данные, доказавшие корректность теломерной теории старения, другие факторы начали препятствовать применению новых знаний для лечения болезней.

Многие люди все еще не понимали теломерную теорию и следствия из нее, но проблема была даже не в этом. Как часто бывает в случаях, когда научный прогресс притормаживает, проблема оказалась не в науке, а в человеческой природе.

 

Часть вторая Все разваливается

Есть старый анекдот о том, как в маленький городок впервые приехал автомобиль. Какой-то старик посмотрел на машину и спросил: «А где лошадь?» Водитель объяснил, что лошадь ему не нужна, и объяснил, как работает двигатель внутреннего сгорания. «Ну, это все хорошо, – ответил старик, – но где же лошадь?»

Примерно то же произошло, когда ученые из Geron доказали, что теломеры – движущая сила старения клеток. Проблема была даже не в том, что идея обращения старения вспять оказалась непонятной – ее просто не услышали. Предположение, что старение можно остановить или обратить вспять, казалось настолько очевидно иррациональным, что многие просто проигнорировали и открытие, и следствия из него. Очень жаль: следствия из него просто невероятны. Мы можем не просто обратить вспять старение клеток, но и вылечить возрастные заболевания.

В некоторых случаях даже ученые, принимавшие непосредственное участие в исследовании теломер и клеточного старения, с трудом понимали все последствия. Многие сотрудники Geron Corporation так и не смогли поверить в то, что теломеры действительно играют роль не только в клеточном старении, но и в старении человека, не говоря уж о том, что удлинение теломер может стать полезным клиническим методом – хотя у них был доступ ко всем данным, и они работали бок о бок с ключевыми игроками отрасли. Как мы увидим, эта проблема – недоверие к выводам, следующим из полученных данных, – сыграла ключевую роль, не позволив лабораторным опытам быстро превратиться в клиническую терапию.

В следующее десятилетие несколько биотехнологических компаний обанкротились, потому что инвесторы, первоначально принимавшие живейшее участие в работе, просто не верили в реальность полученных результатов. Когда ученые предлагали просто набор клеточных экспериментов, которые могли повлиять на клеточное старение и, может быть, рак, инвесторы щедро их финансировали, но вот когда дело доходило до клинических испытаний, связанных с человеческим старением, инвесторам было очень трудно преодолеть свою полную уверенность в том, что старение невозможно остановить. Словно старик, впервые в жизни увидевший безлошадный экипаж, они так и не смогли справиться с предрассудками.

Где же лошадь?

К сожалению для пациентов, клинический потенциал игнорировали и стратегические руководители Geron. Совет директоров и ученые советники Geron, конечно, по-прежнему поддерживали исследование теломер и клеточного старения, но так и не смогли избавиться от уверенности, что человеческое старение предотвратить невозможно. Несмотря на результаты, полученные в своих же лабораториях, они не смогли принять идею, что старение можно обратить вспять – даже в клетках, не говоря уж о человеческих болезнях. Данные были совершенно очевидными, но их не подкрепляла вера. Из-за этой твердой уверенности и того, что руководители несли вполне понятную финансовую ответственность за успех компании, приоритеты начали меняться.

Когда компанию Geron только основали, перед ней стояла цель вмешаться в процесс старения, но потом на передний план вышли две вторичные цели – заслуживающие большего доверия и консервативные. Приоритетами Geron стали противораковая терапия и (в меньшей степени) исследование стволовых клеток. Борьбу со старением тихо убрали в долгий ящик – компании стало как-то даже неловко, что она когда-то об этом говорила. Майка Уэста, основателя Geron, сыгравшего важную роль в формировании первоначальной идеологии компании, сначала отодвинули на административную должность, а затем он и вовсе покинул компанию, так что там не осталось никого по-настоящему заинтересованного в исследовании старения и потенциальной клинической ценности активации теломеразы. После того, как Майк Уэст ушел из Geron, все исследования и патенты в этой области сначала лицензировали, а позже продали.

К 2002 году Geron удалось идентифицировать несколько мощных активаторов теломеразы, но руководство посчитало, что они не имеют стратегической ценности, так что фармацевтические разработки свернули. Некоторые университетские ученые провели дополнительные испытания этих веществ, но по большей части их исследования имели чисто научную ценность и никак не способствовали лечению человеческих болезней.

Как часто бывает в случаях, когда научный прогресс притормаживает, проблема оказалась не в науке, а в человеческой природе.

Исследования теломер помогли нам лучше узнать биологию и химию теломеразы, и в 2009 году Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак получили за них Нобелевскую премию, но это опять-таки была чисто академическая работа. Практически никого не интересовал медицинский потенциал, не говоря уж о клинических испытаниях теломеразы на людях – за исключением нескольких предпринимателей, о которых я вскоре расскажу.

Компания Geron не только перестала быть самым многообещающим лидером в области лечения возрастных заболеваний, но еще и стала тормозить клинический прогресс. Она держала и защищала ключевые патенты, но не использовала их. Из-за этого новые биотехнологические компании испытывали большие трудности с превращением теломерной теории в клиническую теломеразную терапию. Многие исследователи и биотехнологические компании готовы были прыгнуть в эту бездну, но их останавливали патенты. Geron могла заявить свои права на любой продукт, созданный новыми биотехнологическими фирмами, так что новые компании просто не могли найти инвесторов. Некоммерческие исследования, конечно, продолжались, но, учитывая проблемы с патентами, большинство инвесторов биотехнологических фирм старались не связываться с теломеразными терапиями, несмотря на их клинические перспективы.

К счастью, Geron в конце концов все-таки сделала свои данные и патенты на теломеразные активаторы доступными для других. В 2002 году Geron продала нутрицевтические права на эти вещества в ТА Sciences, а в 2011 году продала этой компании эксклюзивные права на все эти вещества – и нутрицевтические, и другие. За патенты на стволовые клетки Geron держалась дольше, но даже их в 2013 году продала новой биотехнологической компании BioTime, основателем и исполнительным директором которой был не кто иной, как Майк Уэст. Работа со стволовыми клетками наконец вернулась в руки того самого человека, который более десяти лет назад и создал эту отрасль. Компания Майка работает над разработкой терапии с использованием зародышевых стволовых клеток для лечения возрастной макуло-дистрофии и травм позвоночника.

Geron сейчас работает только над теломеразными ингибиторами – возможно, наименее перспективной из своих изначальных технологий.

Проницательный бизнесмен Ноэль Паттон разглядел клинический потенциал теломеразы и купил у Geron технологию активаторов теломеразы. В 80-х годах Паттон был одним из первых представителей американского малого бизнеса, посетившим Китай.

Его очень интересовали проблемы старения, он был одним из инвесторов Geron и внимательно следил за их патентами. Geron разработала набор из четырех активаторов теломеразы, стероидных молекул, которые вместе называются астрагалозидами. Эти вещества были получены из корня растения Astragalus membranaceus, которое в течение более чем тысячи лет использовалось в качестве добавки в чай в китайской народной медицине.

Астрагал: древнее растительное лекарство

Astragalus membranaceus (астрагал перепончатый, также А. propinquinus) – многолетнее растение с мохнатыми стеблями и маленькими, симметричными листочками, внешне напоминающее обычный горошек. Астрагал вырастает от полуметра до метра в высоту; в естественном виде он встречается на северо-востоке Китая, в Монголии и Корее, но выращивать его можно практически в любом регионе с умеренным климатом, в том числе почти на всей территории Северной Америки. Семена можно легко купить в Интернете.

Корень обычно берут из взрослого четырех летнего растения. Его высушивают, измельчают и заваривают из него лечебный чай. Современные активаторы теломеразы состоят из тщательно очищенного экстракта корня астрагала в гелевых пилюлях. Сушеный корень астрагала продается в китайских магазинах и входит в состав чаев, а экстракты можно купить в аптеках, где продаются растительные пищевые добавки. Но они не являются надежными источниками молекул астрагалозидов, которые активируют теломеразу. В немногочисленных анализах купленных астрагаловых чаев и экстрактов обнаружили лишь следовые количества этих веществ. Тут действует право Caveat emptor, т. е. Пусть покупатель будет бдителен.

Паттон понял, что благодаря долгой истории использования людьми эти вещества подпадают под категорию «считаются безопасными», так что их можно продавать как «нутрицевтики» (аналогичный термин в России – «биологически активные добавки»). Подобное обозначение не позволяет говорить о терапевтической ценности веществ для лечения человеческих болезней, но, как мы увидим в дальнейшем, сейчас появляется все больше доказательств того, что активация теломеразы приносит значительную клиническую пользу при лечении возрастных заболеваний. Впрочем, продавцам биодобавок разрешается делать другие, более расплывчатые заявления – например, продукт может «замедлять старение», «улучшать работу иммунитета» или «улучшать здоровье и самочувствие». Выкупив в 2002 году права у Geron, Паттон основал компанию ТА Sciences (ТА означает «telomerase activation» – «активация теломеразы») и разработал способ извлечения и очистки астрагалазидов. К 2006 году в продаже в США уже появились пилюли ТА-65.

Я однажды спросил Паттона, зачем тот занялся активаторами теломеразы. Он улыбнулся и ответил:

– Уж точно не ради денег. У меня уже был довольно успешный бизнес, и мне не нужны дополнительные деньги на поддержание образа жизни. Понадобилось восемь лет убытков и куча усилий, чтобы вывести ТА Sciences хотя бы в ноль. И не для того, чтобы спасти человечество. Мне уже было за 50, когда я узнал о теломерах и активаторах теломеразы. Я знал, что жить вечно не смогу, но не хотел к старости стать больной развалиной. Мне нравится кататься на лыжах, играть в теннис и танцевать, и я хотел и дальше наслаждаться жизнью. Думаю, можно честно признаться, что я работаю над ними, чтобы спасти свою задницу.

Если бы Паттон просто торговал очередной биодобавкой, обещавшей обратить вспять старение, то его работа осталась бы незамеченной, да и пользы бы не принесла. Но Паттон пошел дальше. Цена на ТА-65 сравнительно высока по сравнению с другими продуктами, которые примерно так же рекламируют, но на доходы с продажи этого лекарства удалось устроить клинические испытания, чтобы узнать, как оно влияет на старение. Пациенты сдавали кровь и проходили медицинский осмотр с целью обнаружить возрастные изменения в иммунитете, когнитивных функциях, плотности костей, артериальном давлении, зрении, эластичности кожи, работе суставов и так далее. Целью испытаний было узнать, действительно ли активаторы теломеразы приносят предсказанную многими из нас пользу.

Впрочем, ТА Sciences была в этом не одинока. Были и другие попытки устроить испытания теломеразы на людях и продемонстрировать ее потенциальные возможности для лечения болезней.

В начале 2003 года я работал исполнительным директором Американской ассоциации антистарения. Богатая чета филантропов пригласила меня в Калифорнию и предложила мне более 1 млрд долл. США – по сути, карт-бланш – на проведение клинических испытаний теломеразы. Они прочитали книгу «Обратить старение вспять» и поверили в ее потенциал. Я мог получить ресурсы, которые позволят мне вывести общую теломерную теорию старения из лабораторий и начать клинические испытания. Я позвонил Келу Харли и обсудил с ним, как лучше будет устроить медицинские испытания теломеразы. Мы были не одиноки: многие наши коллеги, и ученые, и медики, понимали потенциальные возможности теломеразы и были готовы к прорыву вместе с нами, так что мой проект пользовался большой поддержкой. Я планировал протестировать теломеразу на коленях (для лечения остеоартрита), коронарных артериях (для лечения атеросклероза) и даже собирался попробовать вылечить с помощью теломеразы болезнь Альцгеймера. У проекта были все необходимые технические и медицинские ресурсы, а теперь мы получили еще и необходимое финансирование. Но в последнюю минуту, буквально в ночь перед подписанием финансовых документов, спонсоры разругались между собой, и проект внезапно и навсегда закрылся.

Молекулы астрагала

Циклоастрагенол. возможно, самый активный из этих компонентов, также известен как TAT2. Существуют и другие потенциальные активаторы теломеразы, включая GRN 510, АGS-499 и другие схожие по функциям.

После того, как предложение о финансировании моих клинических испытаний отозвали, в отрасли началась вялотекущая осадная война. Я написал первый (и до сих пор единственный) медицинский учебник о теломеразе – Cells, Aging, and Human Disease[23]. Исследования теломеразы по большей части оставались чисто научными, но небольшой контингент ученых-биотехнологов и предпринимателей все-таки понимал медицинский потенциал и двигался вперед. Они основали немало небольших биотехнологических компаний, каждая из которых испытывала разные подходы к удлинению человеческих теломер в качестве метода лечения болезней.

За несколько лет до описываемых событий я сидел с Биллом Эндрюсом (изначально – директором по молекулярной биологии в Geron) на конференции в Италии и обсуждал с ним общую теломерную теорию старения. Мне не просто удалось убедить его в своей правоте: Билл вскоре стал ведущим исследователем в области клинического применения активации теломеразы. В 2003 году Билл основал в городе Рено, штат Невада, компанию Sierra Sciences и занялся высокоскоростными случайными проверками разных химических веществ в поисках лучших активаторов. Несмотря на проблемы с инвесторами и последующие финансовые трудности, Билл не отступился и сумел обнаружить более 900 потенциально ценных активаторов теломеразы. Некоторые из них были ядовиты или имели побочные эффекты, и даже лучшие кандидаты первоначально продемонстрировали лишь 6% активности, необходимой для того, чтобы сделать человеческие клетки бессмертными (т. е. остановить их старение). Тем не менее, воспользовавшись этими веществами в качестве отправной точки, Биллу и его команде удалось создать более эффективные соединения: уже через два или три месяца в их распоряжении были вещества с низкой токсичностью и активностью 16%, и они надеялись, что стопроцентная активность тоже вполне достижима.

Впрочем, как и в случае с Geron, оказалось трудно найти инвесторов, которые понимали клинический потенциал и были готовы в него поверить. Кроме того, финансы Sierra пострадали во время мирового кризиса 2003 года, и компании стало трудно как продолжать поиски, так и начать клинические испытания какого-либо из уже полученных веществ. Билл стал гастролировать с лекциями в попытке привлечь внимание широкой публики к научным данным и их клиническому потенциалу, а также найти новых инвесторов. Билл и его команда просто одержимы поисками активаторов теломеразы, и я не сомневаюсь, что Sierra Sciences продолжит исследования, несмотря на все препятствия.

ТА Sciences пытается вывести активаторы теломеразы на рынок в виде нутрицевтических препаратов, Sierra Sciences ищет высокоэффективные активаторы, а вот еще одна группа, возглавляемая ученым Барри Флэнери, попробовала другой подход: она ищет способы непосредственной доставки теломеразы в организм. В 2005 году в компании Phoenix Biomolecular он попытался использовать новую технологию доставки белка теломеразы в клетки. Надежд было много, но из-за многочисленных трудностей – в основном делового и финансового характера – Phoenix пришлось закрыться, несмотря на технический прогресс и клинический потенциал подобного подхода.

К концу десятилетия единственные практические результаты удалось получить в клинических исследованиях, которые финансировала ТА Sciences. Они собрали данные о сотнях пациентов, принимавших таблетки с активаторами теломеразы с 2007 года. Первая статья, основанная на этих клинических данных, была опубликована в 2011 году[24], вторая – два года спустя[25]. В обеих статьях рассматривались измеримые изменения длины теломер в лейкоцитах, а также свидетельства реального улучшения клинических биомаркеров, например работы иммунитета и артериального давления, с возрастом. В статье 2011 года было доказано, что иммунную функцию действительно можно восстановить (т. е. заставить работать так же эффективно, как у молодых людей) с помощью таблеток теломеразного активатора ТА-65. В статье 2013 года показали, что подобным же образом можно восстановить уровни холестерина (как высокой, так и низкой плотности), глюкозы и инсулина. Эти результаты были довольно значительными, но по-настоящему драматичного омоложения добиться не удалось, так что многим из нас захотелось найти более эффективные способы удлинения человеческих теломер.

Астрагал: и снова caveat emptor

Использование астрагалозидов, полученных из Astragalus membranaceus, было запатентовано Geron Corporation в 2000 году; в 2002 году ТА Sciences получила эксклюзивную лицензию на применение этой технологии. Несмотря на эти ограничения, в Интернете появилось несколько альтернативных ресурсов – то ли легальных, то ли нет, то ли надежных, то ли нет, – которые тоже якобы предлагают астрагалозиды для использования в качестве активаторов теломеразы. Легальность, источник и чистота этих веществ крайне спорны, а их эффективность как активаторов теломеразы трудно оценить или доказать. Многочисленные споры и противоречивые заявления сделали рынок трудным и непонятным и для потребителей, и для поставщиков.

В первое десятилетие нового века мы наблюдали определенный прогресс, а также немало неудач в коммерческой разработке терапий, обращающих вспять старение. Но вот в университетских лабораториях по всему миру было проделано немало многообещающей работы. Большинство исследований были чисто научными – в том числе труды Блэкберн, Грейдер и Шостака, отмеченные Нобелевской премией. Более практичной (и важной) работой занимались люди, видевшие клинический потенциал этой отрасли. Среди них – Рита Эффрос (Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе), работавшая над иммунным старением и активаторами теломеразы, Рон Де Пиньо (тогда – Гарвард), показавший, что может, по сути, обращать вспять старение в некоторых генетически модифицированных животных, и Мария Бласко (Испанский национальный центр исследования рака, Мадрид), которая тоже смогла обратить вспять многие аспекты старения у нескольких видов животных.

В целом и научный, и коммерческий прогресс показал даже самым завзятым скептикам, что теломераза все же обладает определенным потенциалом, но этот прогресс был ужасно медленным. С другой стороны, появилось новое поколение ученых, которые считали главную роль теломер в старении чем-то вполне естественным и очевидным. Широкая публика тоже постепенно начала верить в роль теломер и пользу теломеразы – хотя эти верования часто оказывались ошибочными или слишком драматичными. Сайты, телепередачи, спа-салоны и различные коммерческие предприятия заявляли, что обладают самой новейшей информацией о том, как травы, медитация, диеты, таблетки и другие якобы эффективные методы влияют на длину теломер. Многие из этих методов и продуктов даже прямо рекламировались как «удлиняющие теломеры» – причем ясно подразумевалось, что укорочение теломер вызывает старение у людей. В целом большинство этих продуктов оказались неэффективными, а почти все остальные показали лишь минимальную эффективность. Даже самое эффективное из известных веществ, циклоастрагенол, оказалось совсем не настолько эффективным, как нам хотелось бы.

К 2013 году таблетки ТА-65 от ТА Science оставались единственным теломеразным активатором в продаже, но несколько других компаний рассматривали возможность разработки кремов для кожи, ветеринарных продуктов и лекарственных средств (а не просто БАДов), основанных на различных активаторах теломеразы.

 

Часть третья Перезапуск

Если 90-е годы были десятилетием надежды, а в 2000-х наступил спад, то 2010-е стали временем нового начала. Широкая публика начинала постепенно понимать, что процесс старения все-таки можно изменить, а теломеры играют в этом главную роль. Все больше людей хотели обратить старение вспять, удлинив свои теломеры, и все больше коммерческих компаний пытались удовлетворить этот спрос. По крайней мере один продукт действительно демонстрировал соответствующую активность, но появились еще и несколько компаний, предлагавших услуги по измерению теломер. Эти компании «выросли» из университетских исследовательских лабораторий и, подобно все растущему числу компаний, предлагавших услуги по определению генов и мутаций своих пациентов, они предложили измерять «теломерный возраст».

Первой из этих компаний стала Telomere Diagnostics, основанная Нелом Харли и базирующаяся в Менло-Парке, штат Калифорния. Вторая компания – Life Length, основанная Марией Бласко в Мадриде. Эти компании используют разные подходы, но обе они предлагают измерить длину теломер и на их основе оценить, насколько вы постарели и каков риск развития болезней. У этих компаний неплохой потенциал на клиническом рынке – например, в госпиталях и поликлиниках, – но они еще и являются хорошим индикатором растущего интереса и веры в важную роль, которую длина теломер играет в старении и болезнях людей[27]. Кроме того, существование компаний и лабораторий, измеряющих длину теломер, облегчило задачу по проведению исследований, необходимых для начала клинических испытаний удлинения теломер в качестве средства лечения возрастных заболеваний. Люди внезапно заинтересовались разработкой практических методов использования теломеразы для восстановления экспрессии генов и лечения возрастных заболеваний.

Даже научная литература, когда-то ограничивавшаяся лишь мелкими деталями, начала меняться. Появлялись все новые статьи, где обсуждалась ценность измерения теломер или различные методы их удлинения – с помощью диет, медитаций или пищевых добавок. Случился и более фундаментальный сдвиг: ученые, работавшие с теломеразой, стали использовать ее для вмешательства в процесс старения и лечения возрастных заболеваний у животных. Потенциал теломеразы для клинической медицины наконец-то признали.

Раз мы можем обратить вспять возрастную дегенерацию у крыс, почему нельзя сделать это и у человека с болезнью Альцгеймера? Но ученые с большой неохотой говорят о возможности применения теломеразы для лечения человеческих болезней.

Хотя уже рассматривались и активаторы теломеразы, и теломеразный белок, хотя уже проводились неформальные клинические испытания с применением астрагалозидов, никто так и не решился на смелый шаг – начать полноценные клинические испытания на людях. К 2010 году появилось несколько способов доставки теломеразы в организм, в том числе аденовирусы и липосомы. Аденовирусы уже успешно используются, в частности, Марией Бласко в Мадриде[28]. Липосомы, как мы знаем, испытывают определенные трудности с проникновением в клетки, но они тоже могут сработать. Проблема с использованием искусственных липосом состоит в том, что убедить организм впустить их в нормальные клетки или позволить пересечь гематоэнцефалический барьер довольно сложно – это распространенная проблема фармакологии.

В 2013 году несколько бывших сотрудников закрывшейся биотехнологической компании Phoenix Biomolecular попытались привлечь меня и Кела Харли к проекту. Они хотели использовать липосомы для транспортировки генов теломеразы, как я предлагал еще 20 лет назад. Я всеми силами пытался убедить их применить эту технологию не в косметической отрасли, а в клинических испытаниях для лечения болезни Альцгеймера. К сожалению, рабочей бизнес-структуры создать так и не удалось, и, несмотря на весь потенциал, проект из-за плохого исполнения потерпел неудачу.

Успешные венчурные проекты требуют не только финансирования и таланта бизнесмена, но и ясного понимания реальности. Как не раз подчеркивалось в этой главе, главная причина, по которой за последние 20 лет никто так и не устроил клинических испытаний теломеразы, состоит в том, что многие участники процесса – инвесторы, менеджеры, ученые – с большим трудом понимают и принимают изменения в концепции. Не считая нескольких медицинских статей и одного учебника, теломерную теорию старения практически нигде не объясняли, так что даже ученые часто понимают ее неправильно. Ключевая проблема никуда не делась: людей по-прежнему почти невозможно убедить, что старение можно обратить вспять. Идея инвестиций в биотехнологическую компанию, которая хочет обратить вспять человеческое старение, провальна с самого начала. Стартаперы-биотехнологи, которые начинают разговор с группой венчурных капиталистов с фразы «Мы можем остановить старение, а не просто вылечить возрастные заболевания», обречены.

Можем ли мы устроить испытания теломеразы на людях?

Да, но только благодаря тактичности, терпению и данным. Когда я пишу эти строки, мы стоим на пороге крупномасштабных испытаний на людях, в которых будут использованы некоторые из существующих подходов к удлинению человеческих теломер: активация теломеразы, теломеразные гены, теломеразная РНК или теломеразные белки. Препятствия к лечению возрастных заболеваний вроде болезни Альцгеймера – уже не технические. Они связаны лишь с нашей неспособностью организоваться и сделать несколько шагов, необходимых для того, чтобы наконец превратить работу с человеческими клетками в испытания на людях.

Итоги и выводы

За последние 25 лет в теломерной отрасли наметились две четкие дороги: фудаментально-научная и клиническая. Первая дорога – фундаментальная наука – получила намного бóльшее признание (в том числе даже Нобелевскую премию), но, несмотря на все достижения, она практически никак не повлияла на жизнь обычных людей. Вторая дорога – лечение человеческих болезней – получила признание лишь совсем недавно, но именно она имеет поистине историческое значение.

Фундаментальная наука началась с наблюдения, что старение клеток связано с изменением длины теломер. Этот взгляд – ограниченная теломерная теория старения – получил признание примерно лет через 20 после того, как был сформулирован. А вот возможность лечить болезни основана на идее, что, хотя теломеры заставляют клетки стареть, именно клеточное старение заставляет людей стареть и вызывает возрастные заболевания. Этот более широкий взгляд – общая теломерная теория старения – был сформулирован 20 лет назад и только сейчас получает признание. Клинический прогресс сдерживала неспособность понять и принять новые идеи, но в последние несколько лет мы снова начали двигаться вперед. И ученые, и широкая публика начинают все лучше разбираться в этом вопросе, а мы начинаем работать над самым грандиозным в истории прорывом в медицине.

Мы вот-вот вылечим старение и связанные с ним заболевания.