С тех пор как шизофрения впервые была определена, проведено много исследований, чтобы раскрыть ее причину. Некоторые считали, что у этой болезни должны быть биологические основы, а другие верили в ее социальные и психологические причины. У сторонников этих двух точек зрения было мало общего. Во время столетнего поиска причины шизофрении и биологисты, и социологисты временами брали верх. Однако в последние годы акцент был сделан в основном на биологических причинах.

Крепелин считал, что он определил болезнь, для которой со временем будет найдена соответствующая патология мозга. Чтобы найти эту патологию, он сотрудничал с патологом Алоизом Альцгеймером, первым обнаружившим характерную патологию мозга, связанную с формой деменции, которую теперь называют болезнью Альцгеймера.

Крепелин цитировал в своей книге о деменции прекокс работу Альцгеймера, и писал:

«Патологическая анатомия деменции прекокс не показала значительных микроскопических изменений содержимого черепа… с другой стороны, было показано, что в коре мы имеем… тяжелое и широко распространенное заболевание нервной ткани. Альцгеймер описал глубоко приникающие изменения клеток коры, особенно в глубоко лежащих слоях, ядра сильно раздуты, ядерная мембрана сморщена, тело клетки сокращено с тенденцией к дегенерации».

Крепелин считал, что эти наблюдения показывают, что патологические процессы при шизофрении повреждают только высокоразвитые (недавно обнаруженные) части головного мозга. Однако наблюдения Альцгеймера не были подтверждены последующими работами. Процитируем недавний обзор: «Несмотря на столетия поисков, нейропатология шизофрении остается неясной».

Сэр Томас Клустон был психиатром, работавшим в Эдинбурге примерно одновременно с Крепелином. Хотя он был хорошо известен, его широкомасштабная работа, посвященная шизофрении, не пережила свое время. Систему классификации сэр Томас разработал сам, и он считал, что его концепция болезни подростков была частью концепции Крепелина по поводу деменции прекокс. Он провел эксперименты по поводу юношеского слабоумия, в которых исследовал структуру неба пациентов с юношеским слабоумием и с другими болезнями (см. рис. 14), но эти наблюдения никогда не были подтверждены.

Семейные и генетические факторы

И Крепелин, и Клустон считали, что наследственные факторы играли важную роль в этиологии шизофрении, и первое исследование семейного распространения шизофрении было проведено Рудином в отделении Крепелина. С тех пор эта тема была много раз исследована. Объединив данные большого числа исследований в Европе с 1920 по 1987 г., Ирвинг Готтсман смог показать, что риск развития шизофрении повышается примерно от 1 % в общей популяции до 50 % в потомстве двух родителей, больных шизофренией, и у идентичных близнецов-шизофреников.

14. Данные Клустона показывают четкую связь между «деформированным» нёбом и юношестким слабоумием (шизофренией), но никто не подтвердил эти данные.

Другими словами, если у обоих ваших родителей шизофрения или у вас есть идентичный близнец с шизофренией, то существует 50 %-ная вероятность того, что у вас когда-нибудь будет такой же диагноз. Эти данные четко свидетельствуют о семейном факторе шизофрении. Однако семья живет в одинаковых условиях и имеет общие гены. И прошлом туберкулез, вызванный инфекционным агентом, и рахит, вызванный дефицитом витамина из-за плохого питания и недостатка солнца, носили ярко выраженный семейный характер. Сам Готтсман отмечал, что правонарушения молодежи и преступность взрослых имеют семейную природу, очень близкую к той, которая показана по отношению к шизофрении.

Два основных метода были использованы для распутывания эффектов общих генов и их отличия от эффектов общих внешних условий. Одним из методов является изучение близнецов. Монозиготные (идентичные) близнецы имеют совершенно одинаковые гены, но дизиготные близнецы не больше похожи друг на друга генетически, чем просто братья и сестры. Таким образом, эти два типа близнецов значительно отличаются в генетическом отношении, но в общем случае имеют одинаковое внешнее окружение. Сравнение уровней совпадения (разделенной восприимчивости) между монозиготными и дизиготными близнецами, таким образом, поможет выяснить, является ли причиной семейной тенденции общий генетический материал или общее окружение. Такие сравнения были сделаны при шизофрении, и всегда у монозиготных близнецов наблюдался значительно более высокий уровень совпадения.

Вторым методом является исследование детей, которые имеют родителей-шизофреников, но были усыновлены другими людьми при рождении. Такие исследования нелегко проводить, но все же удалось выполнить несколько таких работ. Эти исследования показали, что дети, усыновленные при рождении вдали от своих биологических родителей, имели гораздо более высокий риск позднего развития шизофрении, если шизофрения была у их биологических родственников, но не тогда, когда она была у усыновивших их родственников. Эти данные показали, что повышенная тенденция к развитию шизофрении у этих людей была связана не с общей окружающей средой, а с общим генетическим материалом.

Исследования близнецов и усыновленных детей четко показали, что генетические факторы играют основную роль в развитии шизофрении. Но столь же ясно, что эта роль не абсолютна. Совпадение между монозиготными близнецами составляет около 50 % (в противоположность 10 % у дизиготных близнецов), но, конечно, генетический материал у этих людей идентичен. Если это было бы обусловлено чисто генетически, соответствие было бы 100 %. Более того, рассматривая большие группы пациентов с шизофренией, совершенно ясно, что абсолютно у всех в семье была история шизофрении. Конечно, это результаты больших исследований, которые мы провели. В истории болезни всех пациентов с шизофренией, выписанных из больниц в Хэрроу с 1975 по 1985 г., все соответствующие документы были тщательно исследованы, чтобы найти информацию о семейной истории. Семейное древо было нарисовано для каждого пациента, при консультациях с самим пациентом и его родственниками. В 70 % случаев оказалось невозможно обнаружить какие-либо следы семейной истории, и это обычно характерно не только для шизофрении, но и для всех психотических заболеваний. Сходным образом в своем обзоре Готтесман отметил, что 89 % пациентов имеют родителей, которые не страдают шизофренией, 81 % не имел родственников первой ступени с болезнью и 63 % вообще не имели семейной истории каких-либо болезней. Тем не менее тот факт, что генетические факторы явно играют роль в развитии шизофрении, служит важным ключом к разгадке причины этой болезни.

Когда мы рассматриваем душевные болезни в семейной истории пациента, мы зависим от того, что нам говорят родственники. Всегда существует возможность того, что эта информация может быть не точной. Значение цифр, в частности тех, которые приводит Готтсман, говорит о том, что не должно быть значительных расхождений, но иногда члены семьи теряют связь со своим родственником, и невозможно получить точный отчет. Эта проблема часто возникает у тяжело больных пациентов, поскольку тяжелая душевная болезнь может привести к разрыву семейных связей. Иногда из-за клейма, которое в этих случаях накладывается на семью, семейную историю скрывают от врачей, и нам встречались случаи, когда семейную историю скрывали от некоторых членов семьи. В некоторых случаях бабушка с материнской стороны пациента вспоминала, что, хотя она называла себя вдовой в течение уже 40 лет, она навещала своего мужа каждый месяц в клинике для душевнобольных. В то время как ее сын знал, что его отец жив и страдает шизофренией, его жена верила, что ее свекор умер до Второй мировой войны, и она понятия не имела, что он был душевнобольным. Таким образом, она невольно, но ложно сообщила, что в семье не было истории душевных болезней. У нас нет возможности выяснить, как часто случаются подобные вещи, но даже если это распространено шире, чем мы можем думать, ясно, что уровень совпадения 50 % у идентичных близнецов говорит нам, что генетика не является единственным ответом на вопрос о причине шизофрении.

С тех пор как были разработаны современные методы генетических исследований, их с энтузиазмом применили к исследованию психиатрических расстройств. Используя эти методы, выявили дефектный ген при некоторых наследственных заболеваниях, например, болезни Хантингтона, мышечной дистрофии Дюшенна, кистозном фиброзе. Однако эти заболевания имели простую форму наследования, при которой можно предсказать по схеме, сколько людей в новом поколении будут затронуты болезнью. С шизофренией ситуация редко бывает такой прямолинейной. Путь наследования у нее сложен и не регулярен. Семейный набор признаков при шизофрении может происходить от одного гена, нескольких генов или многих генов, или происходить одновременно по всем трем механизмам, которые могут действовать в разных семьях. В настоящее время данные генетических исследовании говорят о том, что здесь может участвовать несколько генов, при этом каждый обладает очень слабым эффектом. Эти гены взаимодействуют между собой и внешними факторами и влияют на чувствительность человека к шизофрении. Но ни один такой ген не необходим и не достаточен, чтобы вызвать шизофрению.

В большинстве лабораторных исследований сравнивали генетический материал от членов одной семьи, которые не страдают шизофренией. Другой метод включает изучение условий, связанных с известными генетическими аномалиями, которые могут повышать частоту шизофрении. Одной такой аномалией является вело-кардио-лицевой синдром. Люди с этим синдромом имеют явные аномалии лица (включая расщепленное нёбо), трудности с обучением и проблемы с сердцем. Болезнь является следствием делеции небольшого сегмента длинного плеча хромосомы 22 (называемой делеция 22q11.2). У людей с этим вело-кардио-лицевым синдромом наблюдается необычно большое число психозов. Изучая этих пациентов, мы можем найти ключи к генетической основе шизофрении. Тем не менее, даже если мы сможем показать, каким образом делеции хромосомы 22 связаны с развитием психозов у людей с вело-кардио-лицевым синдромом, это будет относиться только к небольшому числу пациентов с шизофренией.

Основная цель генетических исследований шизофрении — постараться выявить генетические аномалии, лежащие в основе шизофрении. Если будет найден ген, отвечающий за ее появление, станет ясна функция этого гена в норме. Это даст возможность прояснить, что же именно нарушается при шизофрении. Если такое открытие будет сделано, то это, вероятно, приведет к разработке более рациональных методов лечения, которые будут более успешными, чем те, что применялись до сих пор. Такое открытие сделает революцию в лечении и уходе за пациентами с шизофренией. Если это возможно, то не удивительно, что такие большие усилия сосредоточены на изучении генетических основ шизофрении, но результаты до сих пор вызывали отчаяние. Очень большая трудность в генетических исследованиях шизофрении заключалась в том, что не существует объективного маркера болезни и нет четкой схемы наследования. Там, где достигнуты успехи в изучении генетики заболевания, например болезнь Хантингтона, схема наследования хорошо известна. В некоторых случаях, например при кистозном фиброзе, можно отделить больных от здоровых членов семьи на самой ранней стадии, потому что известно, какие биохимические изменения сопровождают эту болезнь, и существует биохимический маркер заболевания. При шизофрении ситуация совсем иная. Поэтому сейчас проводится много работ по выявлению биологических маркеров шизофрении.

Поиски биологических маркеров

Было проведено много биологических исследований, чтобы выяснить причину шизофрении. В XX веке велись обширные исследования. Какой бы новый метод определения или измерения биологических веществ не был бы разработан, его сразу применяли для исследования шизофрении. В большинстве случаев для этих исследований не было теоретической основы — просто пробовали новые методы у пациентов с шизофренией в надежде, что удастся обнаружить что-то интересное. Был изучен метаболизм (обмен) азота, рассматривалась возможность каких-то проблем с кровообращением, изучалось строение тела больных шизофренией, велись обширные исследования гормонов. В 1960-х гг. был проявлен интерес к феномену «розового пятна», когда вещество, называемое 3,4-диметилоксифенилэтиламин (ДМФЭ) было обнаружено в моче пациентов с шизофренией. Решили, что это — признак нарушения обмена особой группы химических веществ, включая допамины, у пациентов с шизофренией. Результаты в итоге не повторились, и стало ясно, что у этого факта может быть много разных причин.

Нарушения структуры мозга

Более плодотворным подходом оказались нейропатологические исследования мозга после смерти, а впоследствии при жизни пациента при помощи получения изображения мозга. Как указано выше, Крепелин был сторонником нейропатологических исследований мозга пациентов с шизофренией в конце XIX — начале XX века. Большая работа была проведена Альцгеймером и Вернике. Эти ученые описали много патологических изменений. Они говорили об атрофии (опустошении) нейронов, о местах, где миелин, изолирующий чехол нейронов, был разрушен. Они описали эти аномалии как «метахроматические тельца». Эта работа была проведена в то время, когда методы сохранения и визуализации тканей мозга находились в зачаточном состоянии и важность контроля в научных исследованиях не была признана. В 1924 г. Данлоп сделал «слепые» сравнения мозга девяти пациентов с шизофренией с пятью контролями. Он сделал так, что мозг этих людей изучали три независимых наблюдателя, которые не знали, какой мозг принадлежал пациенту из группы больных шизофренией, а какой — лицу из контрольной группы. Наблюдатели подсчитывали число клеток в областях, где были описаны аномалии, и не нашли разницы между пациентами и контролем. Эти тщательно проведенные исследования посеяли большие сомнения в правильности ранних работ, и нейропатологические исследования стали после этого проводиться гораздо менее широко.

Исследование нервной системы при жизни было невозможно до 1919 г., когда пневмоэнцефалография была введена нейрохирургом Денди. Этот метод состоит во взятии некоторого количества спинномозговой жидкости из пространства вокруг спинного мозга и замены этой жидкости воздухом. Воздух поднимается по спинномозговому каналу, пока не достигнет желудочков мозга (это четыре естественные полости внутри мозга, которые в норме заполнены спинномозговой жидкостью, см. рис. 15). При этом они становятся черными на рентгеновском снимке. Этот метод был впервые применен у пациентов с шизофренией в 1927 г. Якоби и Уинклером, которые заявили, что у 18 из 19 пациентов с шизофренией желудочки мозга были расширены. Выло проведено еще несколько ранних исследований, и в большинстве случаев авторы пришли к похожим выводам, хотя мало кто из них провел исследования контрольных групп. Пневмоэнцефалография — неприятная процедура для пациента. Она обычно вызывает головную боль и рвоту, а иногда — изменения внутричерепного давления и даже смерть. Из-за этого в 1929 г. американские специалисты по радиологии заявили, что не этично пользоваться нормальным контролем (то есть обследовать здоровых людей) при помощи пневмоэнцефалографических исследований. Это значительно ограничило дальнейшие исследования, хотя отдельные работы были выполнены в Японии и некоторых других странах, и они также подтвердили выводы Якоби и Уинклера.

В 1973 г. Хаунсфилд ввел в практику метод компьютерного поперечного осевого сканирования (обычно называемого компьютерной томографией). В то время это была сложная процедура, которая могла занять целый час. Сегодня она занимает лишь пару минут. Но даже в те времена, когда она была только введена, эта процедура имела огромные преимущества — она была относительно безопасной и не имела побочных действий, поэтому могла на совершенно законных основаниях применяться у здоровых людей контрольной группы. В 1976 г. мы сообщили о том, что у пациентов с хронической шизофренией желудочки мозга были больше, чем в группе здорового контроля, и эти данные были много раз повторены.

15. Глубоко в мозгу находятся пространства, наполненные спинномозговой жидкостью. Их называют желудочками мозга. Имеется два боковых желудочка: по одному в каждом из полушарий. Третий желудочек лежит между полушариями головного мозга в среднем мозге, а четвертый желудочек лежит между мозжечком и стволом мозга. Когда мозг сморщивается из-за потери ткани, как при болезни Альцгеймера, желудочки мозга расширяются. У пациентов с шизофренией желудочки имеют тенденцию к более крупным размерам, чем в норме (на 5 %), но причина этого увеличения неизвестна.

Однако многие вопросы остаются без ответа. Возможность того, что причиной расширения желудочков является не сама шизофрения, но ее лечение, была рассмотрена на ранних этапах, потому что больные хронической шизофренией, которые участвовали в ранних исследованиях, часто получали энергичное лечение, иногда при помощи инсулиновой комы, многократной электрошоковой терапии, а также лекарств против психозов. Наше исследование отдельных пациентов, часть из которых подвергались различным методам лечения, а другие не подвергались, показали, что расширение желудочков происходило не благодаря этим методам лечения. Тем не менее в действительности мы не знаем, до какой степени эти изменения в мозгу специфичны для шизофрении. Такие расширения могут отлично наблюдаться и при других состояниях, и мы не знаем, когда наступает это расширение и что его вызывает. Во многих исследованиях пытались найти взаимосвязь между явными симптомами болезни и структурными изменениями в мозге, но в целом не было получено убедительных данных. Самые четкие результаты заключаются в том, что пациенты с расширенными желудочками скорее склонны к общим нарушениям функции познания и нарушениям движений.

Компьютерная томография мозга все еще широко используется для общих клинических целей, в частности в неврологии. Но для исследовательских целей при шизофрении она сейчас уступает место исследованиям методом магнитного резонанса (МР). Феномен получения изображения при помощи МР был сначала описан в 1940-х гг., но был внедрен в клиническую практику только в конце 1970-х гг. В 1980-х гг. метод был впервые применен при шизофрении. С тех пор было проведено много исследований. Лоури и Абукмейл выявили 40 реливантных (соответствующих) исследований, в которых участвовали 1314 пациентов с шизофренией и 1127 контрольных здоровых добровольцев. Эти исследования подтвердили увеличение в размерах боковых желудочков, а также выявили уменьшение объема мозга. Учитывая качество этих результатов и число участвовавших пациентов, не может быть сомнений в том, что имеется небольшое, но значимое уменьшение общего объема мозга у пациентов с шизофренией и что некоторые области мозга уменьшаются более значительно, чем другие. В наибольшей степени уменьшаются височные доли и комплекс миндалина-гиппокамп (см. рис. 16). Мы не знаем, насколько специфичны эти изменения для шизофрении. Расширение желудочков и уменьшение объема мозга иногда наблюдались у пациентов с аффективными расстройствами.

Когда об этих аномалиях впервые сообщили в 1970-х гг., преобладало мнение о том, что они представляют собой определенную форму дегенеративных изменений в мозге. Предполагалось, что это является следствием инсульта, который возникал примерно в то время, когда пациент заболевал. Рассматривались разные возможности природы этого острого инсульта. Например, одно время предполагали, что к таким последствиям могли приводить некоторые формы вирусной инфекции в мозге. Предположение на основании результатов компьютерной томографии о том, что в мозге больных шизофренией может наступать дегенерация, снова возбудило интерес к нейропатологии мозга у пациентов после смерти. Если инсульт, например по причине вирусной инфекции, возникал в начале болезни, в мозге должны остаться признаки воспаления в виде глиоза, соединительной ткани, которая развивается после поражения мозга. Глиому можно выявить только в тканях мозга после смерти пациента. Был проведен ряд таких исследований, но у пациентов с шизофренией не нашли избыточного глиоза.

Рис. 16. Миндалина и гиппокамп помещаются в глубине височных долей каждого полушария мозга. Миндалина содержит много компонентов и называется так, потому что похожа по форме на ядро миндаля (по-гречески амигдала). Миндалина связана с эмоциями. Гиппокамп является сложной структурой и называется так, потому что считается, что он похож на морского конька (по-гречески гиппокампус). Гиппокамп отвечает за долговременную память. У пациентов с шизофренией миндалина и гиппокамп немного меньше нормы.

Сейчас многие исследователи считают, что шизофрения является нервным заболеванием, при котором основное нарушение появляется очень рано на протяжении жизни, возможно, еще у плода или примерно в момент рождения. В результате этого в виде некоторой компенсации аномалия не приводит к симптомам до периода ранней молодости. Мы не знаем, как достигается такая компенсация и почему она в конце концов перестает работать. Идея о том, что нервная система развивается аномально у людей, у которых потом разовьется шизофрения, может быть проверена только, если мы сможем обследовать этих людей до того, как они заболеют. Мы знаем, что аномалии структуры мозга часто присутствуют в момент первого эпизода шизофрении, но трудно проверять людей до первого эпизода, потому что у нас нет способа узнать, кто же потом заболеет. Одним из подходов к решению этой проблемы является сканирование людей, которые сегодня здоровы, но которые находятся в группе высокого риска заболеть шизофренией, потому что у двух или больше близких родственников поставлен такой диагноз. Недавняя работа в Эдинбургской группе исследований высокого риска шизофрении показала, что у многих людей из этой группы действительно имеются нарушения структуры мозга до начала болезни. Однако мы не знаем, специфичны ли такие изменения для шизофрении и как они связаны с различными признаками и симптомами этого заболевания.

Аномалии функции мозга

Получение изображения функции мозга насчитывает более короткую историю, чем изображение его структуры. Разработка SPECT (компьютерная томография эмиссии одного фотона) и РЕТ (томография электронной эмиссии) позволили оценить поток крови в различных областях мозга. Кровоток в определенном участке мозга является показателем активности нервов в этом участке.

В 1974 г. Ингвар и Францен наблюдали, что у пациентов с шизофренией поток крови был относительно уменьшен в лобных областях мозга, когда больные просто лежат под аппаратом «в покое». Это недостаточное кровоснабжение (гипофронтальность) лобных долей было особенно выражено у пациентов с наибольшими нарушениями. Было проведено много исследований подобного рода, и в большинстве из них, но не во всех были получены такие же результаты. В более поздней работе была сделана попытка связать местный кровоток с процессами познания, в частности, с такими «исполнительскими» процессами, как планирование (см. главу 3), когда пациенты выполняли соответствующие задачи во время сканирования. В 1986 г. Уэйнбергер с коллегами наблюдали, что у пациентов с шизофренией, не принимавших лекарств, активность дорсолатерального префронтального кортекса увеличивалась меньше, чем в контроле, при выполнении исполнительских задач. Было проведено много исследований такого типа, и результаты повторялись не всегда. В нескольких исследованиях была обнаружена повышенная активность коры лобных долей (гиперфронтальность). Однако в целом результаты показали, что у пациентов с шизофренией наблюдается уменьшенная активность в лобных долях и в покое, и при выполнении задач, которые обычно вызывают повышение фронтальной активности (активности в лобной доле). Эта аномалия чаще встречалась у пациентов с отрицательными симптомами и как будто не была последствием применения лекарств.

Проблемы с интерпретацией изображений, полученных в связи с функцией

Как мы говорили в главе 3, пациенты с шизофренией похожи на пациентов с повреждениями лобных долей мозга в том, что они плохо выполняют тесты на исполнительскую функцию. Возникает большой соблазн сделать заключение, что уменьшенная активность лобной области, выявленная при помощи изображений мозга во время выполнения его функций, отражает аномалию лобной доли. Но это не обязательно так. Одна из проблем с изображениями мозга во время функционирования заключается в том, что пациенты с шизофренией часто выполняют эти функции гораздо хуже, чем здоровые люди в контрольной группе. Является ли уменьшенная активность лобной доли причиной плохого выполнения задач или его следствием? Чтобы решить эту проблему, мы должны были бы увидеть, как работает мозг, в то время, когда пациент лучше выполнял эти задачи. Этого можно добиться, сделав задачу проще, или подождав, пока пациент излечится от очередного эпизода болезни. В обоих случаях мы хотели бы сделать гораздо больше сканирований.

Позднее на основании изображений мозга во время его функционирования было заявлено, что при шизофрении уменьшены связи между лобными долями и лежащими дальше областями мозга. Однако связь между разными областями мозга трудно оценить, хотя мы можем сделать огромное количество сканирований. Более того, мы хотели бы знать, нарушается ли эта связь при приеме лекарств или при появлении более тяжелых симптомов. Чтобы ответить на эти вопросы, понадобится еще больше сканирований.

Повторное сканирование в этой области неприемлемо при помощи таких методов, как SPECT и РЕТ, которые используют ионизирующее излучение, особенно если в исследовании участвуют молодые добровольцы. Возможность того, что могут возникнуть отдаленные последствия даже от малых доз ионизирующей радиации, нельзя отбросить полностью. Учитывая эту проблему, внедрение в практику получения функциональных изображений при помощи магнитного резонанса (ФМРИ) было большим прогрессом. Эти изображения используются для выявления изменений насыщения крови кислородом, что является признаком изменения кровотока. Насколько нам известно, этот метод можно использовать так часто, как это необходимо, у одного и того же человека без всякого риска для его здоровья. Ряд исследований с ФМРИ был успешно выполнен с участием пациентов с шизофренией (см. главу 7). В последующие несколько лет такие исследования должны значительно улучшить наше понимание функции мозга при шизофрении.