Генорегуляторная гипотеза

Есть озарения, опережающие целые эпохи… Середина прошлого века. Еще неизвестно строение белков, не раскрыты их важнейшие свойства. Крупнейший химик тех времен Байер пишет: "Нет никакой надежды в ближайшее время выяснить строение белка. Должны ли мы заниматься подобного рода вопросами, если возможность их разрешения в ближайшее время невероятна, или же будем продолжать работу в тех областях, где наверное соберем богатую или хотя бы скромную жатву. Я предпочитаю последнее". И почти за двадцать лет до этого — гениальное предвидение Ф. Энгельса: "Жизнь есть способ существования белковых тел, и этот способ существования состоит по своему существу в постоянном самообновлении химических составных частей этих тел" (К. Маркс, Ф. Энгельс. Т. 20. С. 82). С тех пор прошло более ста лет. Известны характеристики живого, раскрыты тайны биосинтеза белка, и все это только подтверждает формулу Ф. Энгельса. Прямое развитие этих представлений — все современные концепции, связывающие старение с изменениями в генетическом аппарате, в механизмах биосинтеза белка.

Величайшим достижением современности явилось раскрытие роли генетического аппарата ядра клетки в синтезе белков. Здесь, в молекуле дезоксирибонуклеиновой кислоты — ДНК, заложен код, вся информация для синтеза белков. Эта информация определяет и особенности передачи по наследству, и деление клетки, и фундаментальные механизмы приспособления клетки к среде.

Генетический код, заключенный в молекуле ДНК-система расположения в ней пар нуклеотидов, — определяет последовательность расположения аминокислот в молекуле белка и его структуру. На молекуле ДНК, как на матрице, синтезируется информационная РНК (иРНК), обладающая тем же кодом, что и участок ДНК, на котором она образуется (рис. 9). Существуют гены-регуляторы, обеспечивающие порядок считывания генетической информации, и структурные гены с заключенным в них кодом построения белков.

Рис. 9. Упрощенная схема регуляции биосинтеза белка. Взаимодействие специфических регуляторов (метаболисты, белки) с регуляторным участком ДНК определяет возможность для РНК-полимеразы инициировать транскрипцию, считывание генетической информации с определенных участков структурных генов. Образующаяся в результате транскрипции информационная РНК (иРНК) служит матрицей для биосинтеза белка в рибосомах

Синтез белка осуществляется в специальных органоидах клетки — рибосомах. Рибосомы либо свободно расположены в клетке, либо связаны с ее мембранами. В рибосомах 40–60 % рибосомальной РНК, а все остальное приходится на белок. Сейчас установлены основные механизмы сборки белка в рибосомах. Белок состоит из отдельных аминокислот, содержащихся в клетке. Перенос аминокислот к рибосомам осуществляется специальной транспортной РНК (тРНК). Матрицей для сборки белка является и РНК. Она несет код построения белка, отпечатанный с соответствующего участка ДНК. Информационная РНК, подобно пулеметной ленте, протягивается через рибосому. Аминокислоты, связанные с тРНК, занимают соответствующее место в образующейся цепи, а затем "сшиваются" специальными ферментами — так возникает белковая молекула. На одной иРНК могут синтезироваться все новые и новые молекулы данного белка. Процесс считывания генетической информации получил название транскрипции, а передачи информации — трансляции.

Все клетки организма произошли от одной единственной клетки — оплодотворенного яйца. Вот почему, несмотря на существование до тысячи различных типов клеток в данном организме, они содержат одинаковый геном — ДНК с одинаковым набором информации. Следовательно, дифференцировка, возникновение того или иного типа клеток, характер ее последующей структуры и функции зависят не от различий в строении ДНК в разных клетках одного и того же организма, а от особенностей реализации генетической информации, регулирования генетической активности. Человеческая память хранит множество слов. Однако для выражения определенной мысли необходимо подобрать только часть, связав их определенным смыслом. Подобно этому, для специализации, дифференцировки различных клеток нужны своя система работы генов, определенный набор белков, соответствующее пространственное их расположение, и все это определяется механизмами регуляции генома.

Сейчас все исследователи единодушны в том, что первичные механизмы старения связаны с возрастными изменениями в генетическом аппарате клеток. Первичные не потому, что они возникают раньше других, а потому, что, возникнув, они вызывают существенные нарушения в биосинтезе белка и дальнейшие нарушения в структуре и функции клеток. Не прекращаются споры о том, как и почему нарушается работа генетического аппарата, ведущая к нарушению деятельности, а затем — к гибели клеток. Среди наиболее популярных — так называемая гипотеза ошибок. Предполагается, что в течение жизни возникают ошибки в генетическом коде, что ведет к синтезу ошибочных белков, не выполняющих своей функции, более того, нарушающих деятельность клетки. Однако показано, что нуклеотидный состав ДНК с возрастом не меняется, и убедительных доказательств существования ошибочных белков пока не найдено.

В 1965 г. автор этой книги выдвинул генорегуляторную гипотезу старения, в соответствии с которой нарушения в регулировании генома играют центральную роль в механизме старения. Иными словами, не содержание хранящейся в геноме информации, а ее реализация определяет процессы старения. Очевидно, в большей мере в старении клетки играют роль нарушения в регуляторных генах, контролирующих считывание информации со структурных генов. Можно условно выделить три этапа в нарушении синтеза белка с возрастом. Первый — догеномный, когда возникают множественные нарушения в различных местах клетки, восстанавливаемые, однако, благодаря работе генетического аппарата. Второй — генорегуляторный, определяющий развитие необратимых изменений в синтезе белка, в структуре клетки. Он связан с нарушением реализации генетической информации. Третий — геноструктурный, связан с нарушением структурных генов и содержания генетической информации.

Благодаря генорегуляторным сдвигам изменяется соотношение синтеза различных белков, снижаются потенциальные возможности белоксинтезирующих систем, активируются, "пробуждаются" ранее не работавшие гены.

На основе этих изменений биосинтеза белка и происходит нарушение жизнедеятельности клеток, особенно выраженное с завершением онтогенеза.

Принципиально важно, что при изучении особенностей регулирования генома, структурно закрепленных его свойств можно понять фундаментальные механизмы развития не только старения, но и процесса витаукта. Основные механизмы жизнедеятельности организма, механизмы, направленные на увеличение продолжительности жизни, связаны с особенностями регуляции генетического аппарата. Ведь большинство различий между видами млекопитающих, столь отличающихся по продолжительности жизни, заключается в особенностях регулирования генома. Человек и шимпанзе, эволюция которых разошлась 8-20 млн. лет назад, мало отличаются по составу структурных генов. Продолжительность жизни самого человека, изменившаяся за несколько миллионов лет, связана со сдвигами в регулировании генома. Итак, существует связь между видовыми особенностями регулирования генома и продолжительностью жизни, процессами витаукта и старения. Регуляторный отдел генома, занимающий большую его часть (до 95 % ДНК), чрезвычайно активен; он менее других защищен от внутриклеточных влияний и больше всего подвержен возрастным изменениям.

В последние годы показана мозаичность структуры генов. Структурный ген, содержащий код для построения белка, разделен на отдельные участки — экзоны. Интронами называются участки ДНК, разделяющие экзоны. В процессе транскрипции (считывания) образуется РНК со всех экзонов и интронов. Затем включается процесс сплайсинга. Суть его состоит в следующем — из длинной молекулы РНК вырезаются участки, соответствующие экзонам. Вновь образованная молекула РНК проходит ядерную мембрану и переходит в цитоплазму. Оставшиеся в ядре в результате сплайсинга фрагменты РНК могут оказывать регуляторное влияние на активность генов.

Генорегуляторные изменения при старении могут быть результатом влияния этих фрагментов на считывание генетической информации, результатом изменения под их влиянием химизма ядра. О реальной роли сплайсинга в механизме старения свидетельствует и то, что вещества, подавляющие процесс транскрипции, приводят к увеличению продолжительности жизни, а стимулирующие — укорачивают ее.

Существует ряд доказательств справедливости генорегуляторной гипотезы старения.

1. В ядре клетки находится сложный молекулярный комплекс — хроматин. В нем и заключена молекула ДНК с ее генетической информацией. Кроме того, в состав хроматина входят белки, рибонуклеиновые кислоты, липиды. Хроматин является тем комплексом, благодаря которому осуществляются считывание генетической информации, регуляция генетического аппарата клетки. Вот почему наступающие с возрастом изменения структуры и функции хроматина становятся одним из ведущих генорегуляторных механизмов старения. В старости увеличивается доля неактивного хроматина и уменьшается доля активного (рис. 10). Нарастает явление так называемой гетерохроматинизации, уплотнение хроматина, делающего его менее активным. Хроматин состоит из отдельных частиц — нуклеосом, число и размеры которых изменяются при старении. Уплотнение, компактизация хроматина в старости вызвана тем, что связи между ДНК и белками становятся более прочными, между ними образуются поперечные сшивки. Все это затрудняет считывание генетической информации. Очень важно то, что уплотненные участки хроматина становятся менее доступными ферментам, "ремонтирующим" ДНК, и это способствует постепенному накоплению ее повреждений.

Рис. 10. Снижение количества активного хроматина в старости

2. В хроматине находятся различные группы белков — гистоновые и негистоновые. Предполагается, что гистоны в большей мере подавляют, репрессируют активность генов, а негистоновые белки — активируют, дерепрессируют. При старении изменяется соотношение этих белков и падает количество активирующих — негистоновых. Белки хроматина подвержены различным изменениям. С возрастом снижается так называемое метилирование белков хроматина. Советский исследователь Б. Ф. Ванюшин показал, что это изменяет работу регуляторных генов.

3. На молекуле ДНК синтезируются молекулы рибонуклеиновых кислот — иРНК, тРНК, рРНК. X. К. Мурадян выяснил, что при старении меняется соотношение различных классов РНК. Это говорит о перераспределении в работе отдельных генов.

4. При старении изменяется соотношение синтеза отдельных белков или их блоков, кодируемых различными генами. Многие ферменты, в том числе лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креатинфосфокиназа и др., существуют в нескольких разновидностях. Это так называемые изоферменты. Изоферменты, в частности ЛДГ, различаются тем, что состоят из неодинаковых субъединиц, каждая из которых кодируется отдельным геном. Благодаря отличиям в структуре изоферменты более оптимально приспособлены к "работе" в том или ином органе. Субъединицы структуры изоферментов ЛДГ кодируются несколькими структурными генами, связанными с различными генами-регуляторами. За счет этого в молекуле ЛДГ могут сочетаться различные субъединицы, определяя и отличия в свойствах фермента. При старении, как показал А. Я. Литошенко, в связи с изменением регулирования генома возникают сдвиги в соотношении субъединиц в ЛДГ. Эти возрастные сдвиги также можно объяснить перераспределением активности отдельных генов-регуляторов.

В последние годы установлено, что существуют гены, регулирующие синтез отдельных полипептидов, входящих в состав белков. Вот почему изменение в регуляторных генах при старении может вести к неравномерному изменению синтеза различных полипептидов и соответственно полипептидного состава белка. Отсюда качественные изменения в белковой молекуле, в ее вторичной структуре, изменения ее специфических свойств. Среди белков лучше других изучен гемоглобин. Этот белок обеспечивает транспорт кислорода в организме. Он синтезируется в специальных клетках-предшественниках эритроцитов — эритробластах. Молекула гемоглобина состоит из четырех полипептидных цепей, представленных тремя типами — α, β и γ, каждый из которых кодируется отдельным геном. В зависимости от активности этих генов и от синтеза той или иной полипептидной цепи образуются молекулы гемоглобина с различными свойствами.

Гемоглобин взрослого человека состоит из двух α- и β-полипептидов (α2, β2). У эмбрионов человека структура гемоглобина иная. Она состоит из двух α- и γ-цепей (α2, γ2). Это так называемый фетальный гемоглобин. По своим свойствам он во многом отличается от гемоглобина взрослого человека и обладает большим сродством к кислороду при меньшем содержании О2 в крови. В старости содержание фетального гемоглобина увеличивается. Следовательно, в старости в молекуле гемоглобина чаще сочетаются иные, чем у взрослого человека, полипептидные цепи. Известно, что образование фетального гемоглобина увеличивается при кислородном голодании. Быть может, возникающее при старении кислородное голодание — гипоксия — стимулирует образование фетального гемоглобина. Как бы то ни было, образование его свидетельствует об изменении вторичной структуры молекул гемоглобина, связанном со сдвигами в системе генетической регуляции.

5. Важный молекулярный приспособительный механизм — явление генетической индукции. Смысл ее состоит в том, что, когда в клетке начинают накапливаться те или иные вещества, усиленно синтезируются ферменты их расщепления. Подобный эффект вызывает и ряд гормонов. Этот усиленный синтез ферментов связан с включением регуляторных механизмов, стимулирующих активность определенных генов. Благодаря генетической индукции клетка приспосабливается к условиям существования. При старении сильно изменяется генетическая индукция ферментов. Как видно на рис. 11, рост активности ферментов в ответ на различные дозы гормона в печени взрослых и старых крыс неодинаков.

Рис. 11. Возрастные различия в изменении активности тирозинаминотрансферазы в печени в зависимости от дозы гидрокортизона.

1 — взрослые крысы; 2 — старые. За 100 % принят исходный уровень активности фермента. Введение гидрокортизона в дозе: А — 1.0; Б — 3.0; В — 5.0 мг/100 г.

6. Генорегуляторные изменения ограничивают потенциальные возможности белоксинтезирующих систем. Длительная и напряженная функция клетки приводит к усиленному образованию белка и увеличению ее размера — гипертрофии. Гипертрофия клеток приводит и к гипертрофии органа. Примером может служить гипертрофия сердца при пороках его клапанов, при артериальной гипертонии, скелетных мышц у спортсменов, одного из парных органов (почка, надпочечник) при удалении другого. В эксперименте гипертрофию сердца вызывают следующим образом: на аорту животного накладывается кольцо, суживающее в несколько раз ее диаметр. Для того чтобы в этих условиях левый желудочек обеспечивал потребность организма, он должен производить значительно большую работу. Это ведет к гиперфункции, а затем к гипертрофии миокарда. На рис. 12 представлены данные В. Г. Шевчука об особенностях развития гипертрофии сердца у взрослых и старых крыс в одинаковые сроки после наложения кольца на аорту. В этой работе удалось выяснить, что у старых животных гиперфункция сердечной мышцы ведет к слабой активации биосинтеза белка, к менее выраженной гипертрофии. В результате этого у старых животных при длительных повышенных нагрузках значительно чаще, чем у взрослых, развивается сердечная недостаточность.

Рис. 12. Особенности развития гипертрофии сердца у взрослых ( А ) и старых ( Б ) крыс в разные сроки после сужения аорты.

1 — масса левого желудочка; 2 — содержание нерастворимых белков; 3 — растворимых белков; 4 — сердечный выброс; 5 — содержание креатинфосфатазы

Подобный же результат получен при изучении гиперфункции и гипертрофии почки. У старых животных после удаления одной почки активизация биосинтеза белка увеличение веса оставшейся почки оказались менее выражены, чем у взрослых. После кровопотери активизируется синтез белков крови, и это восполняет возникший дефект. У старых животных восстановление белков крови проходит медленнее.

Таким образом, при старении сокращается диапазон активизации биосинтеза белка в условиях напряженной деятельности клетки, органа. Этот молекулярно-генетический механизм в значительной степени ограничивает приспособительные возможности клеток в старости. Видимо, ограничение активизации биосинтеза белка связано с изменениями в системе регулирования генетического аппарата, в генах-регуляторах. Важное значение имеют и сдвиги в трансляции, в передаче информации от ДНК к рибосомам.

7. Р. И. Салганик провел интересное исследование: длительное введение в организм гормонов сначала вызывает усиленный биосинтез определенных ферментов. Однако в дальнейшем, несмотря на продолжающееся введение гормонов, активность фермента, его содержание и интенсивность биосинтеза молекул начинают падать. Развивается угасание генетической активности, ее истощение, работоспособность гена падает. В нашей лаборатории Х. К. Мурадян изучил развитие этого феномена — ограничения работоспособности гена у животных разного возраста. Животным ежедневно вводился гормон (гидрокортизон), и в разные сроки после начала введения определялась активность группы ферментов в печени. Результаты этой серии (рис. 8) показывают, что у старых крыс угнетение, истощение, подавление работоспособности генов развиваются значительно быстрее.

Биосинтез белка — сложный многозвеньевой процесс — начинается с образования иРНК и заканчивается сборкой готовой белковой молекулы. Специальный анализ показал, что все особенности угасания генетической индукции в проведенных опытах связаны с изменением считывания информации с молекул ДНК, т. е. с процессами транскрипции. Об этом свидетельствует то, что в ходе длительного введения гормона происходит не только снижение новообразования фермента, но и снижение обновления отдельных фракций РНК. В нашей лаборатории было показано, что при длительном введении гидрокортизона у старых животных быстрее развивается снижение синтеза информационной и рибосомальной РНК, подавление процесса транскрипции.

Описанный феномен — ограничение работоспособности гена — может объяснить многие возрастные сдвиги обмена и функции. Он раскрывает важнейший молекулярный механизм сокращения приспособительных возможностей клетки и организма при старении.

8. В каждой клетке "работает" только небольшая часть ее генома. Не исключено, что значительные нарушения регулирования генома в процессе старения могут привести к активизации генов, "молчавших" всю жизнь. Это вызовет появление белка, ранее не синтезировавшегося в клетке. В зависимости от его типа могут возникнуть различные сдвиги в деятельности клетки, вплоть до ее гибели. Некоторые исследователи полагают, что существуют "гены-самоубийцы", активность их на определенном этапе развития вызывает гибель клетки и организма. По мнению американского исследователя В. Денкла, в старости активизируется синтез гормона, подавляющего тканевое дыхание. В клетках находятся молчащие до поры до времени онковирусы, вызывающие раковое перерождение клетки. Изменение генной регуляции способствует их активизации и возникновению рака.

9. При деятельности клеток постоянно изменяется концентрация ионов натрия, калия, кальция внутри клеток. Доказано, что эти ионы оказывают влияние на считывание генетической информации, на сборку белка. Возрастные изменения концентрации ионов могут приводить к сдвигам регуляции генома.

Конкретные генорегуляторные механизмы старения неодинаковы в различных клетках. Известно, что отличие клеток друг от друга, например нервных, мышечных, железистых, и состоит в том, что у них "работают" различные гены, а одни и те же гены функционируют с неодинаковой интенсивностью. Именно это и определяет специфику их белкового состава, обмена и в конце концов функции. Последовательность работы генов связана с регуляцией генетического аппарата. До сих пор современная молекулярная биология при объяснении первичных механизмов старения исходит из принципа "один ген — один белок". Однако есть генетическая информация, недостаточно еще изученная, определяющая общее строение клетки, межклеточные взаимоотношения, количество клеток, форму органа и др. Мы полагаем, что наиболее общие механизмы старения связаны с нарушением этого уровня регуляции генетической информации. Именно этот генетический уровень определяет системность процесса старения и витаукта. Мы назвали его алгоритмическим. Алгоритм — порядок действия, предписание. Именно этим объясняется множественность нарушений при неглубоких изменениях в отдельных звеньях системы. Как известно, стареют и отдельные белковые молекулы. Они проходят как бы жизненный цикл от момента их синтеза до распада. В старости многие из молекул белков становятся менее доступными для ферментативной "атаки", что приводит к появлению более старых белков.

Старение клетки во многом связано с внутриклеточными и внеклеточными механизмами регуляции генетического аппарата. Удачный метод — реконструирование клеток, воздействие молодой цитоплазмы на старые ядра, и наоборот. Наши опыты показали, что цитоплазма клеток печени старых крыс несколько подавляет синтез РНК в ядрах молодых животных, а цитоплазма молодых животных несколько активизировала синтез в ядрах старых клеток печени. Очень интересны опыты, в которых ядра старых эпителиальных клеток хрусталика помещались в яйцеклетки лягушки того же вида. В результате возникали зародыши, из которых вырастали нормальные лягушки. Все эти опыты доказывают: во-первых, механизмы старения клеток связаны как с изменением в ядре клетки, так и в цитоплазме; во-вторых, возрастные изменения в ядре клетки не являются во всех случаях необратимыми, а в определенных ситуациях клетка как бы "омолаживается".

Как-то принято биосинтез белка называть пластическим обменом, подчеркивая его роль в воссоздании структур, блоков клетки. Нам хотелось бы подчеркнуть, что в ходе этого процесса могут синтезироваться и вещества, регулирующие внутриклеточный обмен. Иными словами, синтез белков обеспечивает не только целостность клетки, но и ее регуляцию. И если циклические нуклеотиды, ионы кальция и др. называют месенджерами, т. е. посредниками в реализации внеклеточных влияний на клетку, то регуляторные вещества, образующиеся в процессе синтеза белка, можно назвать инверторами. Они приспосабливают обмен веществ и функцию клетки к условиям реализации генетической информации, изменившегося биосинтеза белка. Примером этого может быть образование при активации биосинтеза белка фактора, гиперполяризующего клеточную мембрану. Месенджеры и инверторы определяют прямые и обратные связи в системе саморегуляции клетки. Нарушение их синтеза — важный механизм старения.

Генетический аппарат клеток находится под сложным гормональным контролем. Он настолько существен, что может изменять генорегуляторные механизмы. При старении изменяется функция желез внутренней секреции, концентрация гормонов в крови, и это приводит к сдвигам в работе генетического аппарата. Железы внутренней секреции сами по себе контролируются структурой мозга — гипоталамусом. В нашей лаборатории показано, что при раздражении гипоталамуса меняется концентрация гормонов, наступают сдвиги в синтезе белка. Благодаря гипоталамусу осуществляются многие приспособительные реакции организма, протекающие с участием белоксинтезирующей системы. Оказалось, что при старении изменяются эти регуляторные влияния, они вызывают иные, чем у взрослых животных, сдвиги. В старости ослабляется гипоталамический контроль над деятельностью генетического аппарата клеток. Это приводит к ограничению возможностей белоксинтезирующих систем в осуществлении общих приспособительных реакций организма. Возникает ситуация, когда периферия еще могла бы, однако центры уже не могут использовать эту возможность.

Наши представления о сущности регулирования генетического аппарата могут в будущем измениться. Может измениться и представление о взаимоотношениях генов-регуляторов, генов-операторов и т. д. В системе регулирования генома будут открыты новые звенья. Все это не изменит положение о принципиальной роли процессов регулирования в реализации генетической информации и принесет новые подтверждения первичности генетических изменений в генезисе старения.

Энергетические процессы

Крупнейший советский биохимик В. А. Энгельгарт писал, что жизнь — это единство трех потоков — материи, энергии и информации. Действительно, возникновение и развитие живых систем стали возможными благодаря тому, что на самых ранних этапах эволюции возникли процессы их энергообеспечения.

Уже давно старение связывают с энтропией — рассеиванием энергии, потерей структурной организации живой системы. Более того, вся жизнь рассматривается как нарастающая энтропия организма. Этим взглядам противостоит другая, более прогрессивная точка зрения. Она получила особенно яркое развитие в работах двух крупных советских физиологов Г. В. Фольборта и И. А. Аршавского. Фольборт показал, что при деятельности любой системы наряду с процессами истощения возникают и процессы восстановления. Иными словами, работа живой системы — не только трата, но и пополнение энергетических потенциалов. Аршавский доказал, что в ходе индивидуального развития наряду с энтропией возникают и негэнтропические процессы, т. е. процессы, противодействующие энтропии.

В процессе старения снижаются энергетические траты организма. Об этом свидетельствуют изменения основного обмена — количества кислорода, потребляемого организмом в состоянии покоя. На основании поглощенного кислорода можно рассчитать энергетические траты организма в калориях. Оказалось, что энергетические траты человека в возрасте 70–80 лет на 18–20 % ниже, чем в 20–30 лет.

Снижение энергетических трат организма связано с двумя причинами: 1) с уменьшением числа активных клеток, характеризующихся высоким уровнем течения энергетических процессов; 2) с изменением потребления кислорода каждой клеткой, так называемым тканевым дыханием.

Вся система энергетического обеспечения может быть условно разделена на три этапа: генерацию энергии, транспорт и использование энергии. Как было показано нами и Л. Н. Богацкой, при старении наступают изменения во всех трех звеньях. Однако существует специфика возрастных изменений энергообеспечения в клетках с разной функцией. Нельзя результаты, полученные при изучении энергетических процессов в одном типе клеток, переносить на другие.

Универсальной "упаковкой" энергетических потенциалов в клетках является молекула АТФ (аденозинтрифосфорная кислота). При отщеплении каждой ее фосфатной группы выделяется около 10 кал. Изменения в системе генерации энергии приводят к тому, что в клетках, пусть и неодинаково, снижаются количество и обновление АТФ.

Генерация энергии, синтез АТФ происходят в ходе двух процессов — окислительного фосфорилирования, локализованного в митохондриях, и гликолиза, локализованного в цитоплазме. Митохондрии — специальные органоиды клетки, ее "силовые" станции. На кристах митохондрий расположены дыхательные ферменты, осуществляющие передачу электронов с субстратов окисления на кислород. В процессе транспорта электронов и образуются богатые энергией связи.

По современным представлениям, выдвинутым лауреатом Нобелевской премии П. Митчел, большое значение в процессе образования макроэргической связи имеет разность потенциалов между мембранами митохондрий. Благодаря этому свободная энергия окисления превращается в электрическую, которая затем преобразуется в химическую энергию связей АТФ.

При старении происходит снижение количества митохондрий в клетках, появляются разрушенные митохондрии, снижается интенсивность окислительного фосфорилирования, меняется мембранный потенциал митохондрий, что приводит к снижению процессов генерации энергии. Наряду с этими сдвигами возникают и процессы витаукта, которые, однако, не могут компенсировать недостаточность энергетического обеспечения. К ним следует отнести появление гигантских митохондрий, активацию в клетках гликолиза, образование, к примеру в сердце, большего количества молекул АТФ на молекулу потребленного кислорода.

Основная структура митохондрий — белки. Белки митохондрий синтезируются на основе генетической информации, находящейся как в ядре клетки, так и в самих митохондриях. По данным А. Я. Литошенко, при старении снижается синтез белков митохондрий, и это становится важной причиной недостаточности энергетических процессов. Определенное количество молекул АТФ синтезируется и в процессе гликолиза — начальном пути окисления углеводов. Количество АТФ, синтезируемое в ходе гликолиза, во много раз меньше, чем в процессе окислительного фосфорилирования. При старении интенсивность гликолиза в одних органах растет, в других не меняется, а в третьих снижается.

Процессы транспорта энергии в клетках, к примеру в сердечной мышце, осуществляются при участии молекул креатинфосфата. Это вещество может переносить фосфатные группы из митохондрий к местам потребления энергии, где с участием креатинфосфата и специального фермента креатинфосфокиназы происходит ресинтез АТФ. Именно это звено в системе энергетического обеспечения при старении особенно уязвимо. Количество креатинфосфата в сердце старых животных падает на 40–50 %, в печени — на 20–30 %.

Использование энергии, запасенной в форме АТФ, осуществляется при помощи фермента АТФазы (аденозинтрифосфатазы), отщепляющей фосфорные группы от этой молекулы. Этот фермент расположен в разных местах клетки, там, где нужна энергия. Важный механизм витаукта — повышение или же сохранение активности ряда АТФаз. Это способствует использованию энергии в условиях недостаточного ее образования. Этому же способствует сохранение активности креатинфосфокиназы в местах ресинтеза АТФ.

Единственно возможный путь поддержания энергетического потенциала клеток, органов, организма в целом — оптимальный режим их деятельности, восстановление в ходе нагрузок. Вот почему не только высокая двигательная, но и умственная деятельность, эмоциональные нагрузки — путь, обеспечивающий необходимый уровень энергетических процессов.

Последовательность старения клеток

Галилей писал, что одна из основных задач науки — измерить то, что измеримо, сделать измеримым то, что еще не измерено. Старый и вечно новый вопрос — можно ли измерить, определить темп старения отдельных групп клеток и на основе этого дать точную оценку ведущим механизмам старения всего организма?

В оправданном стремлении к этому нельзя упускать из виду, что старение целостного организма не является суммой старения его отдельных клеток. С позиции адаптационно-регуляторной теории организм стареет как сложная биологическая система, в которой сдвиги в одной группе клеток влияют на процессы старения и витаукта в других клетках. Это особенно важно подчеркнуть в связи с тем, что сейчас популярным стало представление о лимите жизни и биологических часах в каждой отдельной клетке.

Сегодня, как и 50, и 100 лет назад, при обсуждении сущности старения не прекращаются споры вокруг двух вопросов: как влияет окружение клетки в организме на течение ее старения и старение каких клеток является первичным в старении организма?

Сходство в биологии бывает более очевидным, чем различие. Различные клетки в организме обладают, казалось бы, общей структурой: имеют мембрану, ядро, цитоплазму и т. д. Вместе с тем все эти сходные конструкции составляют удивительное отличие, неповторимость отдельных видов клеток, столь настойчиво и тщательно изучаемые специалистами. Исследуя клетку, убеждаешься в правоте Г. Гейне: подобно великому поэту, природа также обладает способностью с наименьшими средствами достигать наибольших результатов.

Итак, не существует "вообще" клетки. За общими закономерностями старения клетки, нарушения ее структуры и функции скрываются специфика, особенности течения этого процесса. Совершенно очевидно, что старение безъядерного эритроцита, активно делящейся клетки слизистой оболочки кишечника и неделящейся нервной клетки существенно отличается друг от друга.

И. И. Мечников одним из первых пытался установить закономерности возрастных изменений в различных клеточных структурах организма. Он писал: "В старческой атрофии мы всегда встречаем одну и ту же картину — атрофию благородных элементов тканей и замену их гипертрофированной соединительной тканью. В мозге нервные клетки, т. е. те, которые служат для самой высокой деятельности — умственной, чувствующей, управляющей движениями и т. д., исчезают, чтобы уступить место низшим элементам под именем нейроглии — рода соединительной ткани нервных центров. В печени соединительная ткань вытесняет печеночные клетки, выполняющие существенную роль в питании организма. Такая же ткань наводняет почки, она затягивает каналы, необходимые для избавления нас от множества растворимых веществ" (И. И. Мечников. Этюды оптимизма. М., 1907. С. 84).

Роль этих сдвигов в соотношении элементов соединительной ткани и специфических клеток постоянно подчеркивал А. А. Богомолец. Однако он по-иному оценивал их место в старении организма: "Моя точка зрения на знание активности физиологической системы соединительной ткани для долголетия прямо противоположна точке зрения Мечникова. Я считаю, что старение организма начинается именно с соединительной ткани" (А. А. Богомолец. Продление жизни // Старость. Киев, 1940. С. 5). Богомолец объединил все виды соединительной ткани в единую систему.

Большая заслуга А. А. Богомольца в том, что в соединительной ткани он видел не только опорный скелет органов и организма. Он считал, что соединительная ткань — активный участник и регулятор обмена веществ в организме. От соединительной ткани во многом зависит питание, трофика органов, переход веществ через так называемые биологические барьеры: из крови в ткань и обратно. Вот почему изменения соединительной ткани влияют на кровоснабжение органов, вызывая в них значительные сдвиги.

Работы последних лет показали еще одну важнейшую сторону ее деятельности: элементы соединительной ткани могут быть своеобразными донорами, поставщиками важных веществ для других клеток органа. Это одна из форм универсальных межклеточных взаимоотношений. Так, например, РНК и белки из соединительнотканных элементов мозга, глии могут поступать при определенных условиях в нервные клетки. Если длительно раздражать группу нервных клеток, количество некоторых веществ в них начинает падать. В восстановительный период ряд веществ может поступать из глии в истощенные нервные клетки, способствуя их восстановлению. Подобные взаимоотношения складываются и в сердечной мышце.

При старении происходит увеличение содержания соединительной ткани. В мозге уменьшается число нервных клеток и увеличивается количество глиальных соединительнотканных элементов. Определенное представление об изменении этих соотношений с возрастом можно составить, рассчитывая число нервных элементов на определенную площадь. Так, на 1 мм2 среза коры мозжечка у людей 30–40 лет приходится 825 клеток, 60 лет — в среднем 640–680, 70-100 лет — 400–500 клеток. Увеличение числа соединительнотканных волокон при старении отмечено в сердце, сосудах, скелетных мышцах, почках, поджелудочной и щитовидной железах и в других органах. Разрастание соединительной ткани, по мнению ряда исследователей, в старости столь существенно, что многие пишут о возрастном физиологическом склерозе (физиосклероз) органов.

Элементы соединительной ткани могут определять межклеточный транспорт пластических веществ, способствовать восстановлению структур клетки. Вот почему на определенных этапах процесса старения увеличение числа клеточных элементов соединительной ткани в старости может иметь и приспособительное значение, способствуя поддержанию обмена специфических клеток органа. Однако это только определенный этап. Нарушение состава соединительнотканных элементов, увеличение числа их становятся в конце концов важной причиной нарушения кровоснабжения, проницаемости, развития кислородного голодания, иммунитета, нервной деятельности.

Пожалуй, все сходятся на том, что существует связь между способностью клеток к делению и их старением. Начиная с работ Г. Майнота (1913 г.), С. И. Метальникова (1917 г.), И. И. Шмальгаузена (1926 г.), Е. Коудри (1939 г.), Ф. Верцара (1968 г.), широко распространено представление о том, что первично в организме стареют неделящиеся, дифференцированные клетки. Деление же клетки освобождает ее от многих возрастных изменений.

Е. Коудри предложил разделить все клетки на четыре группы. К первой группе относятся клетки, существование которых начинается и заканчивается митозом, т. е. активно делящиеся клетки. Это, например, клетки эпидермиса кожи, слизистых оболочек, сперматогонии. Жизнь таких клеток коротка. В них не удается уловить развития старения. Вторая группа — более специализированные клетки, в которых можно проследить ряд возрастных изменений, несмотря на их способность к делению, например клетки красной крови. Третья группа — специализированные клетки с выраженными явлениями старения. Делятся они только в особых условиях; это клетки печени, почек, щитовидной железы. Четвертая группа — высокодифференцированные клетки, не способные к делению: нервные клетки, мышечные волокна. В этих клетках развиваются очевидные признаки старения.

Широко известны опыты С. И. Метальникова, Л. Вудруффа, получивших тысячи генераций делящихся одноклеточных организмов. На основании этих опытов Вудруфф пришел к выводу: старость не является основным свойством живой материи. В этом выводе смешивается старение, смерть индивидуума и возможность бесконечного развития в природе. В случае деления одноклеточных речь идет не о потенциальном бессмертии их индивидуальности, а о потенциальной возможности беспрерывного развития видов, измененных эволюцией. Проведенные в последние десятилетия специальные исследования позволяют полагать, что от одного деления до другого одноклеточные проходят цикл индивидуального развития, существенное место в котором занимают процессы старения. Деление клетки, активируемое возрастными изменениями, есть важнейшее проявление витаукта, направленное на обновление структур и метаболических циклов клетки, на восстановление высокого уровня ее жизнедеятельности, ликвидацию предшествующих возрастных изменений. Итак, казалось бы, все ясно и просто — старение организма определяется старением неделящихся клеток. Однако в последние десятилетия произошли события, заставившие вновь вернуться к этой проблеме. Американский исследователь Л. Хейфлик усмотрел методические ошибки в опытах исследователей прошлых лет. Он показал, что делящиеся клетки (это были фибробласты легких) делятся в условиях культуры ткани примерно 50–60 раз, а затем деление прекращается. Это явление получило название "лимит Хейфлика". Безгранично делятся переродившиеся, ненормальные клетки. Клетки, взятые из старого организма, делятся меньшее число раз, чем взятые из молодого. Для ряда видов существует связь между их продолжительностью жизни и величиной "лимита Хейфлика". В клетке существует определенная "память" развития программы. Замороженная, а потом через некоторое время оттаявшая клетка произведет столько же делений, сколько бы она произвела без этой манипуляции. Следовательно, по Хейфлику, программа, ограничивающая продолжительность возможной жизни, заложена в делящейся клетке. Здесь заключены биологические часы, отсчитывающие биологическое время жизни клеток и организма.

Опыты и взгляды Хейфлика имеют много сторонников, но еще больше противников. Результаты его опытов особенно активно оспариваются группой английских ученых во главе с Л. Франксом. Они не нашли различий в продолжительности жизни культур клеток, взятых от 3-дневных и старых мышей. Перевивая клетки из организма в организм, они показали, что количество делений может быть значительно больше "лимита Хейфлика", практически не имея предела. Клетка, вырванная из организма и перенесенная на культуру ткани, обладает, по Хейфлику, ограниченной способностью к делению. Следовательно, среда организма, регуляторные связи в организме решающим образом преобразуют фундаментальные свойства клетки, и от этого влияния клетка не может уйти даже вне организма.

Результаты опытов Хейфлика на культуре клеток не воспроизводят истинных условий, существующих в организме. Кроме того, в результате уменьшения числа делений клетка на культуре тканей не погибает, а дифференцируется, становится неделящейся клеткой. На большом количестве видов не было найдено связи между числом делений и продолжительностью жизни. Наконец, многие простейшие, насекомые состоят из неделящихся клеток, и старение их никак нельзя объяснить "лимитом Хейфлика". Итак, "лимит Хейфлика" — это феномен, свойственный культуре клеток, только модель для изучения некоторых сторон старения клеток. Старение сложного организма нельзя свести к ограниченности митотического потенциала его клеток, к биологическим часам, заключенным в каждой клетке в отдельности. Показано, что при серийных пересадках новым реципиентам кожа мышей сохраняла жизнеспособность 7 лет, а клетки простаты — 6 лет. Иными словами, изменение среды обитания позволяет поддерживать жизнь тканей в течение периода более длительного, чем продолжительность жизни животных, от которых была взята ткань. Интересно, что продолжительность жизни трансплантатов молодых и старых животных в организме молодого хозяина примерно одинакова. О роли факторов среды, гуморальной регуляции свидетельствуют результаты опытов с парабиозом — сшиванием двух животных друг с другом, в результате которого у них постоянно смешивается кровь. При сшивании молодой и старой мыши многие структурные изменения в органах у молодых мышей становятся близкими к старым. Г. М. Бутенко показал, что в этих условиях у молодых животных быстрее стареет система иммунитета. Иными словами, молодое животное почти не омолаживает старое, но старое увеличивает биологический возраст молодого. Во всех этих опытах "фактор старения" передается кровью. Что это, определенное вещество или комплекс факторов, гормональных, интоксикационных и др.? Очевидно, второе. Однако все это требует дальнейших поисков и доказательств.

Что такое дифференцировка клетки? Это ее специализация. Конечный итог дифференцировки клеток — специфика их функции. Одни клетки сокращаются, другие выделяют гормоны, третьи перерабатывают информацию. Мы утверждаем, что специфика течения старения определяется функцией клетки. Особенности энергетического обмена, биосинтеза белка, изменения мембран, ядерно-цитоплазматических отношений неодинаковы в клетках с различной функцией. Более того, существуют важные отличия в старении клеток, обладающих одинаковым митотическим потенциалом.

Интересны исследования на клетках печени. Обычно они не делятся, однако в определенных условиях (при удалении части печени и последующей регенерации) печеночные клетки начинают делиться. Произведя гепатэктомию, удаление части печени, на старом животном, можно перевести клетки печени в режим деления и выяснить, наступит ли их "омоложение", не исчезнет ли "печать возраста". Оказалось, нет. Возрастные изменения в генетическом аппарате, биосинтеза белка, в системах восприятия информации сохранялись и в условиях деления. Это связано с тем, что остается главное — функциональная специфика клетки.

Возникновение каждого типа клеток — мышечных, нервных, секреторных — определяется не особенностями содержания генетической информации, а ее реализацией. В соответствии с генорегуляторной гипотезой механизмы старения связаны с изменением регулирования генома. Исходная топография регуляции генома, реализации генетической информации различна у клеток, обладающих неодинаковой функцией. Это и приводит к различиям генорегуляторных механизмов их старения. Следовательно, специфика физико-химических механизмов обеспечения функции и регуляции определяет важные особенности старения клеток. Итак, старение клеток — сплав собственных возрастных изменений и влияний средовых, регуляторных. Эти соотношения "собственного" и "общего" неодинаково представлены в различных клетках. Мы полагаем, что можно выделить три типа старения клеток: 1) клетки, которым свойственно первичное старение (нервные клетки, некоторые соединительнотканные элементы); 2) клетки, у которых старение — результат собственных возрастных изменений и влияний регуляторных, связанных с первичным старением других клеток (мышечные волокна, клетки печени, почек, желез внутренней секреции; 3) клетки, у которых в естественных условиях существование старения в основном вторично и связано с влиянием регуляторных факторов (эпителий многих органов). Кроме того, старение клеток с одинаковой функцией может происходить в неодинаковом темпе в зависимости от их отношения к той или иной функциональной системе. Так, по-разному выражено старение нейронов разных центров, клеток разных мышц, желез.

Структура клетки

Нарушения структуры и обмена в клетках при старении столь значимы, что они приводят к их гибели. Для понимания механизма старения очень важно представить размеры, последовательность и темпы гибели клеток. До сих пор не прекращаются споры о возможной роли возрастного уменьшения количества клеток в судьбе стареющего организма. По мнению одних исследователей, большинство изменений обмена и функции организма в старости определяется простым уменьшением количества клеток, падением количества активной протоплазмы; по мнению других, влияние гибели клеток на состояние организма несущественно, главную роль играет изменение обмена оставшихся клеточных элементов.

Сравнительные подсчеты свидетельствуют о неравномерном уменьшении числа клеток в разных органах. Особый интерес представляет изменение числа нервных клеток. Подсчитано, что общее число нервных элементов в мозге уменьшается на 10–20 %, а в некоторых отделах — на 30–50 %. Так, к 80 годам у людей число нервных клеток в спинномозговых ганглиях уменьшается на 30 %, число нервных волокон в ряде нервов — на 32 %. В коре головного мозга наибольшая убыль нервных клеток отмечается в верхней височной извилине, наименьшая — в постцентральной.

После 70 лет у человека потеря нейронов коры составляет 1.4 % в год. Сходные цифры убыли нервных клеток получены и при исследованиях на экспериментальных животных. У старых крыс количество нейронов коры снижается на 26.7 %, а клеток Пуркинье мозжечка — на 21.9 %. У старых мышей в коре головного мозга теряется до 32 % общего количества нейронов.

Значительное уменьшение числа клеток происходит и в других органах. У старых крыс (возраст 33 мес) 28 % мышечных волокон скелетных мышц перерождается. В сердечной мышце молодых крыс (30-дневных) мышечная масса на определенной площади сердца занимает 82.3 %, а у старых (700-дневных) — 57 %. Значительное уменьшение числа клеток при старении отмечено в надпочечниках, щитовидной и половых железах, незначительно снижается количество лейкоцитов и эритроцитов.

Число почечных нефронов у старых людей падает на 30–50 %, число легочных альвеол у старых крыс — на 40 %. Все это приводит к снижению общей клеточной массы. Клеточная масса составляет у 25-летних мужчин 47 % всей массы тела, а у 70-летних — только 36 %, т. е. снижается на 30.6 %. Тощая масса тела у женщин с 25 до 70 лет падает на 34 %.

Уменьшение числа клеток неодинаково сказывается на уровне деятельности различных органов в старости. Известно, что при обычной, ненапряженной деятельности органа часть его клеток выключается из работы. Известны "дежурные" капилляры, легочные альвеолы, нейромоторные единицы в мышцах, нефроны в почках, которые активируются только при интенсивной деятельности. В старости в связи с гибелью многих клеток резерв усиления работы органа ограничен. Более того, в результате снижения функции отдельных клеток одна и та же работа органа выполняется в различные возрастные периоды неодинаковым числом клеточных элементов. При выполнении одной и той же работы у старого человека активизировано большее количество мышечных волокон, нейромоторных единиц, чем у человека среднего возраста. Определенный уровень образования антител поддерживается в старости при участии большего количества иммунокомпетентных клеток, а у молодых животных — за счет большей активности каждой такой клетки, за счет больших возможностей биосинтеза белка в них.

В острой дискуссии о роли изменения количества клеток в механизме старения исследователи недоучитывают, что уменьшение числа клеток в разной степени влияет на деятельность разных органов. В большинстве органов (скелетные мышцы, почка, печень) деятельность всех клеток объединяется для достижения единого функционального эффекта — сокращения скелетной мышцы, мочеотделения, желчеотделения и т. д. Несколько иными являются взаимоотношения между клетками центральной нервной системы. Здесь из всей большой массы клеток отдельные группы образуют специфические нервные центры, регулируя определенную функцию. Вот почему уменьшение количества нервных клеток может существенно сказаться на деятельности того или иного нервного центра и тех тканей на периферии, которые этим центром регулируются, т. е. чем больше функциональная однородность, тем меньше отражается гибель отдельных клеток на деятельности всего органа.

Признавая значение уменьшения количества клеток в механизме ослабления приспособительных возможностей органов в старости, нельзя, однако, только этим объяснять наступающие сдвиги в их обмене и функции. Вот обычная логика подобных рассуждений: падает количество клеток — снижается потребление кислорода; уменьшается количество клеток — снижается секреторная функция желез внутренней секреции и т. д. Эти изменения происходят не только потому, что уменьшилось содержание клеток, но и потому, что существенно изменилось состояние оставшихся.

Основным морфологическим проявлением старения считают атрофию органов и тканей, которая характеризуется уменьшением количества паренхиматозных клеток. Атрофия может проходить с уменьшением размеров клеток, без изменения их размеров или с некоторым увеличением (компенсаторная гипертрофия).

Гибель клетки при старении не мгновенна. Это постепенно развивающийся процесс. Вот почему в любом органе в старости можно найти широчайший спектр клеток — от совершенно неизмененных до глубоко поврежденных, погибающих. Это многообразие клеточных изменений и создает качественную специфику старения ткани, органа.

Гибели клетки предшествуют существенные изменения ее структуры, улавливаемые при обычной микроскопии. Размеры многих клеток в старости уменьшаются. Современная морфология описывает многочисленные структурные феномены, характеризующие старение клетки: от начальных, улавливаемых только очень чувствительными методами, до грубых, очевидных, изменяющих структур клетки, сдвигов. Важно, что, кроме деструктивных, отмечаются приспособительные структурные изменения. Именно благодаря этим приспособительным реакциям, проявлениям витаукта в отдельных клетках деятельность органа может длительно сохраняться, несмотря на гибель части клеток. Один из важнейших механизмов витаукта состоит в том, что при гибели части клеток на оставшиеся клетки ложится большая нагрузка. В результате этого активизируется их функция (гиперфункция), синтез белка, и клетки увеличиваются в размере (гипертрофия). Гипертрофированные клетки встречаются в мозге, сердце, печени, железах внутренней секреции. Иными словами, часть клеток в старости характеризуется высоким, напряженным уровнем обмена веществ. Однако у большинства клеток нарастают признаки их старения.

Особенно отчетливо накопление в клетках пигмента липофусцина. Некоторые исследователи называют его старческим пигментом, или пигментом старости. Б. Стрелер считает, что по количеству липофусцина можно даже определять возраст клетки. Подсчитано, например, что скорость накопления пигмента составляет 0.6 % внутриклеточного объема за 10 лет. У лиц в возрасте 90 лет 6–7% общего объема клеток оказывается заполненным пигментом.

Много липофусцина накапливается в неделящихся клетках. Число пигментированных нейронов коры головного мозга мышей увеличивается от 27 (у 5-месячных животных) до 70 % (у 20-месячных). В нейросекреторных клетках гипоталамуса объемная доля гранул липофусцина увеличивается более чем на 100 %. Предполагается, что липофусцин — скопление продуктов жизнедеятельности клетки, продуктов распада ее органоидов; это — объективное выражение изнашивания клетки.

Интересный взгляд на сущность липофусцина высказывал советский исследователь В. Н. Карнаухов: накопление липофусцина в старости — своеобразная приспособительная реакция в ответ на гипоксию, нарушение энергетических процессов в клетке. Он доказал, что липофусцин обладает высокой скоростью потребления кислорода, связанной с высоким содержанием в нем дыхательных ферментов.

При старении наступают видимые изменения структуры ядра клетки. Во многих клетках происходит уменьшение размеров ядра, его сморщивание, появляются ядра неправильной формы, идет полное или неполное их разрушение. Совершенно ясно, что в клеточных ядрах со столь выраженными структурными нарушениями существенно изменен процесс транскрипции и бесспорно эти клетки находятся на пути к гибели.

В ходе старения клетки отмечаются количественные и качественные изменения взаимоотношений между ее ядром и цитоплазмой. По мнению В. Н. Никитина, с возрастом ослабляется ядерный контроль над цитоплазмой. В ядре, в его генетическом аппарате, начинается процесс синтеза белков, являющихся основой всей цитоплазмы клетки. Вот почему сдвиги ядерной активности неизменно и неизбежно приводят к деградации цитоплазмы и всей клетки.

В ходе старения возникают не только нарушения, деградации ядер, но и важные приспособительные механизмы, направленные на восстановление биологических возможностей клетки. К ним следует отнести увеличение числа ядер и полиплоидию. В старости во многих клетках печени, почек, сердца, скелетных мышц, в нервных клетках появляется по нескольку ядер. Так, например, в мышечных волокнах старых крыс количество двухъядерных клеток почти в 3 раза больше, чем у взрослых. Если у 3-4-месячных крыс в эпителии, выстилающем язык, 4.2 % двухъядерных клеток, у 6-10-месячных — 10, то у 12-24-месячных — 20.4 %. В старости полиплоидные клетки встречаются в 1.5 раза чаще. Увеличение числа ядер ведет в конечном итоге к увеличению содержания ДНК на одну клетку, но не является прямым удвоением, утроением и т. д. содержания ДНК. В многоядерной клетке содержание ДНК в каждом ядре может быть меньше, чем в одноядерной.

При увеличении числа ядер увеличивается площадь соприкосновения клеточного ядра и цитоплазмы, улучшаются обменные связи между ними, в какой-то мере восстанавливаются ядерно-цитоплазматические отношения.

Активно делящиеся клетки избавляются в процессе очередного деления от многих изменений, наступающих в ходе жизнедеятельности. Клетки, потерявшие эту способность, мобилизуют иные механизмы, в том числе и образование ядер.

Увеличение числа ядер — важное приспособление в процессе развития старения, однако оно не может полностью компенсировать нарушения в деятельности клетки, в обмене, остановить надолго ее старение и гибель. Казалось бы, многоядерность могла бы спасти клетку от фатально наступающих изменений генетического аппарата, от старения. Сам факт прогрессирования старения, несмотря на появление новых ядер в клетке, свидетельствует о том, что нельзя связывать надежность генетического аппарата, старение, продолжительность жизни только с повторением генов, с содержанием ДНК. Дело не столько в количественной стороне, сколько в качественной, в характере изменения регулирования уже имеющегося количества генов. Новые ядра не освобождаются от возрастных сдвигов в генетическом аппарате. Вот почему вместе с возникновением второго или третьего ядра, с увеличением числа хромосом в клетке она не начинает отсчет времени заново, не омолаживается. Включаются и другие механизмы витаукта, способствующие улучшению внутриклеточных взаимодействий. Появляются многочисленные инвагинации ядерной оболочки, увеличивающие поверхность контакта ядра и цитоплазмы, происходит расширение пор ядерной мембраны или же увеличивается их количество.

Для нормальной жизнедеятельности клетки важны не только образование нужного количества определенных веществ, но и их транспорт в разные ее концы. Для внутриклеточного транспорта особенно белков, существует специальная система микроскопических трубочек, пронизывающих клетку, — эндоплазматический ретикулум. Транспорт белков обеспечивается и тем, что рибосомы — места сборки белковых молекул — очень часто прикреплены к эндоплазматическому ретикулуму, поставляя туда белок. Существует определенная зависимость между степенью возрастной деградации клетки и разрушением рибосом, эндоплазматического ретикулума. По мере старения число рибосом в клетке изменяется, отмечается неравномерное их распределение, видно много изолированных рибосом.

Природа сосредоточила основные механизмы генерации энергии в специальных органоидах клетки — митохондриях, оставив в отдельных местах клетки блоки для срочного обеспечения энергией. Снижение функциональной активности митохондрий, скорости потребления кислорода и синтеза АТФ, возрастное уменьшение числа митохондрий в клетках различных органов, а также значительные изменения ультраструктуры митохондрий — основные звенья, лимитирующие энергетическое обеспечение клеток в старости. Наряду с этим в митохондриях развиваются и процессы витаукта. Нередко уменьшение числа митохондрий сочетается с увеличением их размеров — появляются гигантские митохондрии. В некоторых случаях наблюдается большое количество мелких органоидов.

В последние годы внимание геронтологов привлекают органоиды клетки — лизосомы. Их называют мешками самоубийц. Лизосомы содержат множество активных ферментов — гидролаз, отделенных от окружающей цитоплазмы мембраной. В лизосомах есть ДНК полимераза, которая может проникнуть в ядро клетки, нарушить структуру ДНК. Когда оболочки лизосом разрываются, все ферменты выходят в цитоплазму клетки и могут разрушать ее структуру. Это ведет к гибели отдельных частей клетки или целых клеток. Предполагается, что при старении снижается устойчивость мембран лизосом. К тому же активность ряда лизосомальных ферментов в старости растет. Вое это в условиях нарушения внутриклеточных взаимоотношений может вести к разрыву лизосом, к выходу из них высокоактивных ферментов, к гибели клеток. Многие рассматривают этот механизм как пример активного нарушения жизнедеятельности клетки в процессе старения.

Функция клетки

Старение организма в конечном итоге связано с ослаблением функции отдельных органов: сердце перестает справляться с повышенными нагрузками, центральная нервная система не может воспринять и переработать должное количество информации, многие железы внутренней секреции не вырабатывают нужного количества гормонов и т. д. Для того чтобы знать, почему это возникает, необходимо изучить изменения функции отдельных клеток. Одно из основных свойств любой живой клетки — способность реагировать на воздействия окружающей среды. Без этого невозможны приспособление к среде, развитие, эволюция, да и сама жизнь.

Способность клетки отвечать реакцией на раздражение — возбудимость; ответная реакция клетки на раздражение — возбуждение, которое сопровождается сложным комплексом электрических, температурных, химических и функциональных изменений в клетке.

Современные представления о природе биоэлектрических явлений основываются на мембранной теории. Потенциал клетки в состоянии покоя — мембранный потенциал (МП), или потенциал покоя (ПП); изменение заряда мембраны клетки в ответ на раздражение — потенциал действия (ПД).

В наши дни стала возможна совершенная регистрация электрических явлений в клетках благодаря высокочувствительной электрорегистрирующей аппаратуре и микроэлектродному методу исследования. Микроэлектрод вводится в клетку, и в момент вхождения регистрируется разница потенциалов на мембране — МП клетки.

Оказалось, что существует функциональная специфика изменения величины МП при старении клеток разного типа. Так, величина МП нейронов, мышечных волокон, клеток печени к старости не изменяется, клеток щитовидной железы падает, а гладкомышечных клеток сосудов растет.

МП клетки — сложно регулируемая величина. Уровень заряда клеточной мембраны зависит от ее проницаемости, содержания внутри и вне клетки различных ионов, особенно подвижных ионов калия, натрия, хлора. Ионная асимметрия — неравномерное распределение ионов внутри и вне клетки — присуща всем живым образованиям и является одним из обязательнейших условий жизни. Выравнивание ионных концентраций между клеткой и средой происходит при ее гибели и ведет к потере основных физиологических свойств. Ионные механизмы участвуют в важнейших физиологических и биохимических реакциях клетки: возбуждении и торможении, регуляции биосинтеза белка, энергетики клетки и т. д.

Внутриклеточное содержание калия в мышечных волокнах, в сердце, печени, почках к старости падает; содержание натрия и хлора внутри клетки растет. Таким образом, один и тот же уровень МП клеток в разные возрастные периоды поддерживается за счет неодинаковых соотношений, перераспределения содержания ионов внутри и вне клетки.

Величина МП важна не сама по себе, а в связи с тем, как она изменяет возбудимость клетки, ее способность отвечать на раздражения. Довольно объективно характеризует состояние клетки порог возбудимости. Он определяется по минимальной величине раздражения, чаще всего электрического тока, требуемого, чтобы вызвать ответ клетки.

Оказалось, что и возбудимость отдельных клеток изменяется неодинаково. Так, возбудимость скелетно-мышечных волокон падает, а мотонейронов спинного мозга растет. Все это создает значительную пестроту сдвигов функции клеток при старении.

Сдвиги в ионной асимметрии, в "мощности" внутриклеточных насосов приводят к возрастным изменениям в реакции клетки. При раздражении достаточной силы в клетке возникает возбуждение. Она характеризуется резким изменением величины и знака МП, деполяризацией. Все это продолжается тысячные доли секунды, затем электрические свойства мембраны восстанавливаются, она реполяризуется.

В старости изменяется характер ПД. У старых животных его амплитуда падает: амплитуда ПД мышечных волокон у взрослых собак (116.9±1.87), у старых — (82.5±3.2) мВ, а длительность увеличивается: у взрослых — (0.83±0.02), у старых — (1.64±0.08) мс.

Возникающее возбуждение, судя по электрическим его проявлениям, распространяется со значительной скоростью. Это особенно важно для деятельности нервной клетки. Отдельные отростки нервных клеток, нервные стволы, например у человека, могут достигать в длину более 1 м. В старости скорость распространения возбуждения по нерву замедляется. Если в большеберцовом нерве 30-39-летнего человека скорость распространения возбуждения (47.7±0.6), то у людей в возрасте 70–80 лет (37.5±1.0) м/с. Почти на 10 м/с замедляется скорость распространения возбуждения по малоберцовому нерву: с (53.2±0.9) до (42.9±0.9) м/с. Замедление скорости распространения возбуждения бесспорно сказывается на времени возникновения ответных реакций организма. Важная особенность старения — снижение способности клеток воспроизводить ритмы возбуждений. Так, у взрослых крыс нейроны спинного мозга воспринимают 300 имп./с, у старых — 80-100, вегетативные ганглии взрослых кошек — 250–400, а старых — только 120–200 имп./с. В механизме осуществления функции клеток большое значение имеет клеточная мембрана. Клеточная мембрана состоит из двойного слоя липидов, в который встроены белки, являющиеся ферментами, каналами, рецепторами, транспортными системами. Важно подчеркнуть, что фосфолипиды мембраны — не просто ее остров, но и регулятор важнейших физиологических процессов. Активность ферментов, состояние рецепторов, ионных каналов во многом определяются липидным окружением.

В нашей лаборатории было показано, что при старении изменяется содержание липидов в клеточной мембране, соотношение отдельных фосфолипидов, что изменяет биофизические свойства мембраны: она становится более жесткой, менее текучей. Дело в том, что многие белковые структуры мембраны, к примеру рецепторы, некоторые ферменты, не фиксированы на одном месте, а передвигаются по мембране, изменяют свое положение. Сдвиги в текучести, жесткости мембраны влияют на подвижность этих элементов. В ходе окисления липидов мембраны образуются химически очень активные свободные радикалы. Они могут повреждать мембрану, белковые молекулы, нуклеиновые кислоты. Одна из причин нарушения функции мембраны — снижение скорости обновления ее белков.

Внутри клетки калия примерно в 40–50 раз больше, чем вне клетки, кальция в 10000 раз, а натрия в 10 раз меньше, чем во внеклеточном пространстве. Мембрану клетки пронизывают белки, выполняющие функцию ионных каналов. Одни из них пропускают ионы натрия, другие — калия, третьи — кальция. Сигнал к открытию каналов — изменение электрического заряда мембраны или действие определенных химических веществ. Когда каналы открываются, то происходит выравнивание концентрации ионов между клеткой и окружающей ее средой — ионы натрия устремляются внутрь клетки, а калия — во внеклеточное пространство. При нанесении раздражения на клетку раньше всего открываются натриевые каналы, резко увеличивается содержание натрия внутри клетки и падает величина ее МП. Вслед за этим открываются калиевые каналы, и выходящий калиевый ток восстанавливает заряд мембраны.

При старении неодинаково изменяется число натриевых, калиевых, кальциевых каналов на мембране нервной клетки. В этом причина изменения при старении ПД клеток, их возбудимости. Кроме ионных каналов, в мембране есть и ионные насосы. Используя энергию АТФ, они перекачивают ионы против градиента концентрации — ионы калия внутрь клетки, а натрия — из клетки, т. е. восстанавливают уровень ионной асимметрии. Решающее значение в этом имеет фермент К+, Na+-аденозинтрифосфатаза, которая и использует запасенную энергию для восстановления ионной асимметрии.

Ионные сдвиги в старости определяются двумя механизмами: снижением интенсивности энергетических процессов, лежащих в основе активного транспорта ионов, и изменением проницаемости мембраны клетки и работы ионных каналов.

О снижении энергетических процессов прямо свидетельствует то, что в старости падает содержание и обновление основного поставщика энергии в клетке — АТФ. В ряде клеток снижается активность ключевого фермента — К+-, Na+- АТФазы. Известно, что в клетке существует несколько путей генерации энергии. Важнейшие среди них — окислительное фосфорилирование и гликолиз. При старении происходит перераспределение в соотношении различных путей энергетического обеспечения ионной асимметрии, создании электрического заряда мембраны. В старости во многих клетках относительно большое значение в этом приобретает более древний, резервный путь генерации энергии — гликолиз. Снижение скорости ионного транспорта — через мембрану, ослабление активных механизмов сохранения ионной асимметрии является причиной снижения лабильности клеток, т. е. способности воспринимать и передавать информацию. Большое значение в регуляции функции клетки имеют рецепторы — своеобразные антенны клетки, высокочувствительные к действию ряда физиологически активных веществ. Одни из рецепторов расположены в мембране клетки — адрено-, холино-, инсулинорецепторы. Они соединяются соответственно с адреналином, ацетилхолином, инсулином, и это дает начало цепной реакции клетки, изменяющей ее состояние. Рецепторы к ряду гормонов расположены внутри клетки. Гормон или медиатор и рецептор структурно соответствуют друг другу, они подходят друг к другу, как ключ к замку. Сдвиги реактивности клеток в старости во многом связаны с изменением числа и сродства рецепторов к физиологически активным веществам. Оказалось, что число рецепторов ко многим гормонам и медиаторам в старости падает, возникает своеобразная "дерецепция" клетки. Одна молекула гормона или медиатора реагирует с одним рецептором. Из-за снижения числа рецепторов клетка не может ответить на большое число молекул физиологически активного вещества, и это ограничивает величину ее реакции. В связи с изменениями липидного слоя мембраны часть рецепторов становится как бы "замаскированными", они перестают реагировать на физиологически активные вещества. Нам удалось показать, что, изменяя состояние липидного слоя мембраны, можно превращать замаскированные рецепторы в активные и тем самым восстанавливать реакцию клетки. В старости возрастает сродство ряда рецепторов к гормонам, что становится причиной повышения чувствительности клеток.

Образование комплекса гормон — рецептор дает начало цепной реакции, которая изменяется в старости. Механизм этой цепной реакции неодинаков для действия различных гормонов. При образовании комплекса рецептор — адреналин или норадреналин растет активность мембранного фермента аденилатциклазы. При ее участии синтезируется очень важное вещество — циклический нуклеотид — 3′,5′-АМФ (цАМФ), который является внутриклеточным посредником — сигналом для запуска многих реакций. Под влиянием цАМФ активируется фермент протеинкиназа, а она в свою очередь изменяет состояние многих белков — ионных каналов, мембранных ферментов, сократительных элементов. В старости активность аденилатциклазы и содержание цАМФ в клетках сердца не изменяются. Однако, как показал О. К. Кульчицкий, при действии медиаторов эта система по-разному реагирует у взрослых и старых крыс (рис. 13): при действии норадреналина в малых дозах реакция больше у старых животных, при больших дозах — у взрослых. Этим объясняется тот факт, что при малых дозах медиатора сила сокращений сердца больше растет у старых животных, при больших — у взрослых.

Рис. 13. Влияние адреналина на активность аденилатциклазы в миокарде старых ( 1 ) и взрослых ( 2 ) крыс

Существует закономерная последовательность событий в клетке — сперва она возбуждается, а возникшее возбуждение вызывает специфическую функцию. Долгое время не был ясен механизм этой связи. Сейчас для мышечных клеток он открыт и получил название электромеханического сопряжения. Связь между электрическими (возбуждение) и механическими (сокращение) явлениями достигается при участии ионов кальция (рис. 14). Кальций при возбуждении проникает внутрь клетки и, кроме того, высвобождается из клеточных депо ионов кальция — саркоплазматического ретикулума. В результате резко возрастает концентрация кальция внутри клетки, и это через систему сократительных белков ведет к сокращению мышечной клетки. Вслед за сокращением благодаря активным, энергозависимым механизмам кальций вновь захватывается, связывается саркоплазматическим ретикулумом. Концентрация его внутри клетки падает, и это приводит к расслаблению. При старении страдает механизм электромеханического сопряжения — снижается способность саркоплазматического ретикулума связывать и освобождать кальций, меняется работа кальциевых каналов. В результате страдают процессы сокращения и расслабления сердца. Кроме того, нарушения возникают и в самих сократительных белках, сказываясь на работе мышечных клеток.

Рис. 14. Нарушение механизмов электромеханического сопряжения в миокардиоцитах

Функция клеток отличается друг от друга. Однако, как показал А. М. Уголев, она осуществляется в разных клетках за счет близких по своему характеру блоков. При старении возникают нарушения в блоках восприятия информации, передачи ее на "рабочие" структуры, в блоках, обеспечивающих специфическую функцию. На рис. 15 схематически представлены данные об изменении мембранных процессов при старении. Все это важно не только теоретически, но и практически. Дело в том, что в современной клинике для лечения ряда заболеваний успешно применяются блокаторы рецепторов, ионных каналов. Они используются при инфаркте миокарда, артериальной гипертонии, ряде заболеваний мозга. Изменение свойств клеток, состояния их мембраны требует пересмотра дозировок лекарственных препаратов, используемых для пожилых людей.

Рис. 15. Изменение структуры и функции клеточной мембраны в старости

Мембранно-геномные механизмы

Системный анализ — это не просто поиск суммы возрастных изменений, а установление взаимосвязи между ними, осуществляемой по принципу саморегуляции. С возрастом изменяется связь между геномом клетки и состоянием ее мембраны, и это становится важным механизмом старения. При старении изменяется синтез мембранных белков. Н. С. Верхратский показал, что в мембранах клеток печени суммарное обновление белка у старых животных на 35 % меньше, чем у взрослых. За этой общей величиной возрастных изменений синтеза белков скрываются неравномерные сдвиги в образовании различных белковых молекул. Белки мембраны — это расположенные в ней ферменты, ионные каналы, рецепторы. Вот почему изменение их синтеза существенно влияет на функцию клеток. Так, сдвиги в синтезе белков влияют на состояние клеточной мембраны, а ее изменение нарушает деятельность клетки.

В нашей лаборатории был открыт важный общефизиологический механизм связи между активностью генома клетки и состоянием клеточной мембраны. Речь идет о закономерности, объясняющей многие механизмы деятельности клетки. В опытах на различных клетках — нервных, печеночных, миокардиальных, скелетно-мышечных — было показано, что при активации в них генома, биосинтеза белка возникает гиперполяризация клеточной мембраны, т. е. растет величина ее электрического заряда, МП. Рост величины МП отмечался при активации биосинтеза белка различными факторами — гормонами, медиаторами, регенерацией, кровопотерей и др. О связи гиперполяризации с биосинтезом белка свидетельствует то, что введение веществ, препятствующих активации генома, ингибиторов биосинтеза белка (актиномицин, оливомицин, пуромицин и др.), предупреждает развитие гиперполяризации (рис. 16).

Рис. 16. Изменение связи между электрическими свойствами клеточной мембраны и биосинтезом белка в клетке в старости.

А — влияние актиномицина-D на развитие гиперполяризации мышечных волокон, вызываемой инсулином, 1 — инсулин; 2 — актиномицин-D; 3 — инсулин + актиномицин-D. К — контроль. Б — рост интенсивности биосинтеза РНК (1) и белка (2) в печени при воздействии гиперполяризации. Белые столбики — взрослые животные, заштрихованные — старые

Все эти вещества блокируют разные этапы синтеза белка: одни — считывание информации с ДНК, другие — сборку белка в клеточной цитоплазме — в рибосомах. Они были использованы в дозах, которые сами по себе не изменяют электрического заряда клеточной мембраны, однако предупреждали его рост при активации синтеза белка.

Увеличение электрического заряда клеточной мембраны — гиперполяризация — изменяет многие важные свойства клетки: проницаемость многих веществ, включая и аминокислоты, нужные для построения белков: возбудимость клетки, энергетический потенциал клетки и др. Стойкое повышение МП тормозит деление клетки. В клетках старых животных возможная величина гиперполяризации меньше, чем у взрослых, и это сказывается на многих сторонах деятельности клеток. Кроме того, у старых животных меньшие дозы ингибиторов биосинтеза белка подавляют развитие гиперполяризации, т. е. в старости связь эта менее прочная.

Можно предполагать, что развитие гиперполяризации клеток связано с активацией биосинтеза определенного белка, влияющего на состояние ионных каналов. Об этом свидетельствуют результаты наших опытов о возможности перенесения эффекта с одной группы клеток на другие.

Нами было показано, что в клетке существует важный механизм саморегуляции: активация биосинтеза белка вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны, а возникшая гиперполяризация по принципу обратной связи подавляет биосинтез белка. Система эта имеет очень важное значение, так как стабилизирует обмен и функцию клеток, не "позволяет" им безгранично делиться, активизировать биосинтез белка.

Мы показали это в следующей постановке опытов. Различными факторами в клетке активировался биосинтез белка, и на этом фоне через специальный электрод повышался заряд клеточной мембраны, т. е. развивалась ее гиперполяризация. Возникшая гиперполяризация сдерживала рост биосинтеза белка. Важно то, что сдерживающее, подавляющее влияние в большей мере выражено у старых животных. Это один из механизмов, ограничивающих систему биосинтеза белка в старости.

Возможны и принципиально другие условия в клетке — гиперполяризация может возникать первично, без предшествующей активации генетического аппарата синтеза белка. В организме это достигается благодаря действию ряда физиологически активных веществ на мембраны, на состояние ее каналов, транспорт ионов. В опытах электрическим током воспроизводили рост величины МП. Различие в двух сериях опытов состояло в том, что в первом случае гиперполяризация вызывалась на фоне высокого синтеза белка; во втором — на фоне его нормального уровня. Во втором случае возникала резкая стимуляция генетического аппарата — росло содержание активного хроматина, синтез РНК и белков (рис. 16). У старых животных это активирующее влияние на все звенья системы синтеза белка выражено слабее, чем у взрослых. Следовательно, в зависимости от исходного состояния клетки гиперполяризация может активировать или подавлять синтез белка.

Итак, активирующие влияния с мембраны клетки на биосинтез белка у старых животных выражены меньше, чем у взрослых, а подавляющие, угнетающие — больше. Такой тип мембранно-геномных отношений может стать одной из причин ограничения возможностей биосинтетических систем, одним из механизмов старения. Говорят, что всякая научная истина проходит три этапа: на первом — "этого не может быть", на втором — "в этом что-то есть", а на третьем — "кто этого не знает". Хотелось бы, чтобы представление о мембранно-геномном механизме старения побыстрее прошли все эти три этапа.

От нейрона до мозга

У Козьмы Пруткова есть афоризм: "Если у тебя опрошено будет: что полезнее, солнце или месяц? — ответствуй: месяц. Ибо солнце светит днем, когда и без того светло; а месяц — ночью" (Сочинения Козьмы Пруткова. М., 1976. С. 325). Этому афоризму в какой-то мере долгое время соответствовало изучение старения мозга.

Исследователи обычно сосредоточивали свое внимание только на решающей роли изменения функции мозга в развитии старения организма. При этом забывалось, что с деятельностью центральной нервной системы, с ее пластичностью связаны процессы стабилизации, усиления жизнедеятельности организма, процессы витаукта. Мы стареем потому, что стареет наш мозг, однако мы живем долго потому, что этой способностью обладает наш мозг.

Важнейшие проявления старения организма связаны с нарушением деятельности мозга. Изменения с возрастом психики, высшей нервной деятельности, способности к анализу, сдвиги в поведенческих и эмоциональных реакциях, ухудшение памяти, снижение физической и умственной работоспособности, двигательной активности, репродуктивной способности, нарушение регуляции внутренней среды — вот далеко не все последствия старения мозга.

Вместе с тем существуют и иные взаимоотношения между деятельностью мозга и продолжительностью жизни. Благодаря особенностям обмена и функции мозга, благодаря процессам витаукта мозг может длительно поддерживать высокий уровень деятельности, совершенно регулировать процессы, направленные на повышение жизнедеятельности, увеличение продолжительности жизни. Это единство противоположностей и определяет сроки жизни.

Учеными доказана связь между совершенством регуляторных возможностей мозга и видовой продолжительностью жизни. Известный исследователь Г. Фриденталь нашел, что существует связь между видовой продолжительностью жизни и фактором цефализации, который он рассматривал как отношение массы мозга к массе тела или, вернее, к массе протоплазмы. Фриденталь утверждал, что более умный живет дольше. Однако эти взаимоотношения не так просты. Несмотря на относительность и ограниченность подобных расчетов, выявляется бесспорная закономерность: развитие мозга, совершенство нервных механизмов регуляции, определяя уровень процессов витаукта, несомненно влияют на видовую продолжительность жизни.

Существуют также прямые доказательства роли функции центральной нервной системы в развитии процессов витаукта, определяющих индивидуальную продолжительность жизни. Так, установлено, что у долгожителей длительно сохраняется высокий уровень важнейших функций мозга, выявляемых по характеру его электрической активности, уровню психической активности. О больших возможностях мозга у долгожителей свидетельствует то, что с помощью тренировки у них можно достичь улучшения умственной и мышечной работоспособности.

Л. Н. Толстой в возрасте 82 лет писал: "В глубокой старости думают, что дошивают свой век, а, напротив, тут-то идет самая драгоценная нужная работа жизни и для себя, и для других. Ценность жизни обратно пропорциональна квадратам расстояния от смерти" (Л. Н. Толстой. Дневники // Собр. соч. М., 1985. Т. 22. С. 146).

Самое главное в любом возрасте — уметь искать и стремиться, желать и радоваться. Говоря о внутреннем мире старого человека, о целесообразности продления жизни, Б. Шоу писал своему биографу: "Неужели Вы так ленивы или так ненаблюдательны, или (что маловероятно) настолько далеки от интеллектуальной жизни, что не замечаете, как много наслаждения дарует умственная активность и сколько страсти может обнаруживать интеллект?" (Б. Шоу. Поли. собр. пьес. М., 1980. С. 6).

Итак, наслаждение и страсть пожилого и старого человека — в высоком уровне его психической активности. Сохранение и развитие в старости интеллектуальной деятельности возможно благодаря мобилизации совершенных адаптационно-регуляторных механизмов.

О связи между продолжительностью жизни и функцией мозга свидетельствуют опыты ближайшей ученицы И. П. Павлова — М. К. Петровой. Она вызывала у подопытных собак систематические срывы нервной деятельности, т. е. то, что мы бы сейчас назвали стрессами. Оказалось, что у подопытных животных наступают ранние проявления старения, т. е. развивается преждевременное старение.

Старость незаметно подкрадывается к человеку. Сегодня уже не радует то, что вчера приносило удовлетворение; желаемое все труднее и труднее становится действительным. Да и сами желания, интересы все более и более ограничиваются.

У пожилых людей интеллектуальная деятельность основывается на способности справляться с широким кругом задач на основе богатого жизненного опыта. Американские психологи, исследуя людей умственного труда, получили картину стационарного состояния интеллекта в возрасте от 20 до 60 лет. Долговременное исследование, проведенное на людях в возрасте 20–30 лет, а затем повторенное через 35–40 лет, не выявило снижения интеллектуальных способностей. Они пришли к выводу: значительное падение интеллектуальных возможностей, наблюдаемое среди пожилых людей, в большинстве случаев определяется болезнями, экономическими трудностями, социальной изоляцией, а не старением. Действительно, одной из наиболее распространенных причин изменения психики, памяти, эмоций является быстро прогрессирующий атеросклероз сосудов головного мозга, частота и тяжесть которого прогрессивно увеличивается с возрастом. Вот почему профилактика атеросклероза, основанная на рациональном образе жизни, двигательной активности, атеросклеротической диете, — одновременно и профилактика нарушений высшей нервной деятельности. Изменения психики, вплоть до слабоумия, вызывает так называемая болезнь Альцгеймера, порой возникающая у старых людей.

В старости наступает снижение памяти на текущие события при сохранности ее на события далекого прошлого. Вместе с тем Н. Б. Маньковский и А. Я. Минц показали, что если компонент механического запоминания в старости резко страдает, то логически смысловой сохраняется и приобретает особое значение. Старые люди сохраняют способность к системной памяти, позволяющей воспроизводить события. Эта внутренняя перестройка структуры памяти возникает на фоне процессов угасания функции мозга благодаря возникновению приспособительных механизмов.

Общепризнанно, что с возрастом снижается творческий потенциал человека. Однако нередко забывают и то, что творчество — не просто продуктивность труда, общая работоспособность, а какое-то самобытное, необычное, оригинальное решение поставленной задачи.

Многие ученые давно анализируют зависимость творческих способностей от возраста. Признано, что она неодинакова для разных видов творческой деятельности. Максимум творческих способностей выявляется раньше в абстрактных науках (математика, физика) и значительно позже в биологии, химии и др. До преклонных лет сохраняют высокий творческий потенциал художники, скульпторы. Достаточно вспомнить жизненный путь Леонардо да Винчи, Микеланджело, Тициана, Сезанна, Репина, Коненкова и мн. др.

Образное восприятие окружающего умение найти самое выразительное, характерное, — те черты восприятия, которые И. П. Павлов описывал как художественный тип, — сохраняются у человека дольше. X. Леман считал, что выдающиеся открытия во многих областях науки делаются чаще всего людьми, которым несколько меньше или больше 40 лет, с возрастом вероятность таких открытий падает. На рис. 17 представлена кривая изменения творческих способностей по Леману, а также кривая изменения творческого потенциала ученых по Д. Дельцу и Ф. Эндрюсу. Они нашли, что один пик научного творчества бывает приблизительно в том возрасте, который указывал Леман, но примерно через 10–15 лет после первого пика наступает второй. Если деятельность связана с развитием собственных идей, возрастное снижение продуктивности наступает еще медленнее.

Рис. 17. Влияние возраста на творческую деятельность ученых.

А — кривая Лемана (1953 г.): максимум творческой активности отмечается в 35–39 лет; Б — кривая Пельца и Эндрюса (1973 г.): 1 — научный вклад; 2 — общая полезность; 3 — опубликованные статьи

Научное творчество, как и любой вид творческой деятельности, глубоко индивидуально. Сто композиторов вместе не создадут "Лунной сонаты" Бетховена. В то же время научное творчество непременно коллективно. На современном этапе развития науки серьезная проблема может быть решена только большим коллективом, объединенным перспективной идеей. Вот почему так важны научные школы.

Обычно во главе научной школы становится выдающийся исследователь с большим опытом в прошлом и большими возможностями в будущем. Учитель не тот, кто учит, а у кого учатся. Опыт, приобретенный с возрастом, выдвинутая идея позволяют объединить, создать творческую обстановку, Эта способность, своеобразное "второе дыхание" приходят к зрелому ученому порой в очень солидном возрасте. Выдающийся английский физик Э. Резерфорд писал, что самое главное для учителя — научиться не завидовать успехам своих учеников, а это с годами становится все труднее. Вот почему создание научной школы — не только опыт, эрудиция, перспективы, но и талант общения с учениками, умение видеть в них лучшее. Чем старше становится исследователь, тем больше он нуждается в обратных связях, в получении свежей, необычной информации от своих учеников. Физиологические механизмы творчества сложны и во многом еще не выяснены. Важно подчеркнуть, что с возрастом часто страдает не творческая способность, а умственная работоспособность. Вот почему так важно экономизировать свой труд, сосредоточившись на самом главном.

Оценивая изменения творческой деятельности, следует иметь в виду, что не только, а часто и не столько, возраст определяет снижение творческого потенциала. Люди, достигшие определенных творческих успехов, часто отвлекаются занятиями, не имеющими прямого отношения к их творческой деятельности: комитеты, комиссии, администрирование и др. Все эти отвлечения, да еще в условиях снижения подвижности основных нервных процессов, нередко ведут к резкому падению творческих возможностей. Очевидно, высокий и самобытный уровень творческой деятельности часто должен быть не показанием, а противопоказанием для привлечения исследователя, литератора, художника к организационной работе.

Для центральной нервной системы свойствен программный тип деятельности, благодаря которому организм работает не просто, по типу "стимул-ответ". Выдающийся советский физиолог П. К. Анохин показал, что при встрече с меняющимися условиями среды в мозге формируется программа поведения и реакций организма. Эта программа изменяется в ходе деятельности организма на основе поступающей в центр информации о событиях, происходящих при осуществлении самой программы. Иначе говоря, возникшая в мозге модель поведения постоянно сверяется, корригируется происходящими событиями.

Наиболее общий итог старения мозга, определяющий сдвиги поведения и деятельности человека, — изменение центральной программы. Именно этим объясняется возникновение в старости неадекватных, парадоксальных реакций. У человека из-за изменений в мозге может сформироваться неверная, неадекватная модель ответа на возникшую ситуацию. К тому же благодаря сдвигам на этапе обратной связи программа может не изменяться, хотя вызвавшая ее ситуация уже изменилась. Все это ограничивает способность пожилого человека совершенно приспосабливаться к среде, порой вызывает монотонность, косность его реакций. Знание глубинных механизмов старения мозга очень важно для разработки средств продления жизни, повышения трудоспособности, качества жизни пожилых людей. Структурной и функциональной основой мозга является нервная клетка — нейрон, число нейронов достигает у человека многих миллиардов. Нервные клетки контактируют друг с другом. Эти контакты называются синапсами. Количество синапсов в мозге огромно — 1015-1016, и это определяет широчайшие возможности нервной системы. Группы нейронов, объединенных в регуляции какой-либо функции, получили название нервных центров. Конечный итог старения — гибель нервных клеток. В результате функция многих нервных центров нарушается. Вместе с тем деятельность отдельных нервных центров страдает количественно меньше, чем наблюдающееся уменьшение числа нейронов. Это связано с развитием процессов витаукта: во-первых, структура нервных центров — множественность нейронных цепей, дублирование нервных связей — ограждает центр от грубых нарушений при гибели части нейронов; во-вторых, оставшиеся нейроны работают с нагрузкой, и это тоже в какой-то мере компенсирует их убыль.

Из мозга мышей разного возраста приготовили суспензию, и при подсчете оказалось, что общее число нервных клеток падает к старости более чем в 2 раза: с 5.5 млн. у молодых до 2 млн. у старых. Однако гибель нейронов неодинаково выражена в разных структурах мозга. Так, например, в ряде областей коры головного мозга число нейронов падает на 25–75 %; в подкорковом образовании — голубом пятне — на 40 %, в спинномозговых узлах — на 40 %. В ряде же других структур — в продолговатом мозге, в некоторых ядрах гипоталамуса — число нейронов падает незначительно. В мозге, кроме нервных клеток, расположены и так называемые глиальные клетки. Они относятся к соединительнотканным элементам, и роль их в деятельности мозга чрезвычайно велика. Они способствуют поддержанию обмена веществ в нервных клетках, обеспечивают межклеточный транспорт веществ, принимают участие в механизмах образования условного рефлекса, памяти и др. Так, показано, что при активной деятельности нервных клеток в них могут переходить белки, ферменты, нуклеиновые кислоты из глиальных клеток, тем самым поддерживая надежную работу нейронов. По мнению многих исследователей, при снижении числа нейронов нарастает количество глиальных клеток различных типов. На первых этапах феномен этот имеет приспособительное значение, так как поддерживает обмен веществ нервных клеток. Однако в дальнейшем он способствует нарушению межклеточных взаимоотношений. Для старения характерно появление в нервных клетках липофусцина — "пигмента старости". Многие предполагают, что это настолько типично для старения, что может служить объективной мерой степени возрастных изменений нейронов.

Итак, при старении в мозге находятся практически неизмененные нервные клетки; нейроны с признаками деградации, дистрофии; нейроны увеличенные, находящиеся в состоянии повышенной функции. Важно отметить, что для возрастных изменений нервных клеток характерны многие проявления витаукта: гипертрофия нейронов, появление нервных клеток с несколькими ядрами, увеличение размера активных митохондрий, увеличение числа некоторых типов межклеточных контактов и др.

Следует еще раз указать, что гибель нервной клетки — заключительный акт вереницы событий. При старении, еще когда клетка функционирует, в ней наступают существенные изменения обмена, которые сказываются на ее деятельности. Особенно важно, что существенные сдвиги наступают в генетическом аппарате нервных клеток, в синтезе ряда белков. Изменяется структура хроматина — регуляторного прибора, в котором находится молекула ДНК и вся информация для построения белков, структур клетки. По мере старения изменяется соотношение белков, регулирующих активность хроматина; нарастает количество тех из них, которые подавляют, репрессируют отдельные гены. Более того, упрочняется связь между белками и ДНК, в результате чего затрудняется считывание генетической информации. Информация, заложенная в ДНК, в геноме считывается в виде рибонуклеиновых кислот (РНК). На их матрице и строятся будущие белки. В старости в нейроне снижается число синтезируемых разновидностей РНК, а число генов, ответственных за синтез определенных типов РНК — рибосомальной РНК, уменьшается на 40–50 %. В старости появляются новые виды РНК, не встречающиеся у молодых. Отсюда оправдано предположение, что могут синтезироваться белки, не встречающиеся в другом возрасте и нарушающие функцию нервной клетки.

Изменение синтеза белка ведет и к нарушению энергетического обеспечения деятельности нервных клеток. При старении снижается активность основных путей генерации энергии — дыхания и гликолиза, падает содержание основного источника энергии — аденозинтрифосфорной кислоты. Эти сдвиги в энергетическом обеспечении, очевидно, объясняют недостаточность клеток при напряжении их функции, более грубые изменения в мозге при кислородном голодании, нарушении кровоснабжения.

Функция нервных клеток состоит в передаче, переработке и хранении информации. Важную роль в этом играет ПД — изменение электрического заряда мембраны. ПД генерируется в связи с ионными токами через клеточную мембрану. Ионный ток возникает вследствие открытия ионных каналов, и тогда ионы натрия, которых в клетке меньше, чем в межклеточном пространстве, начинают входить внутрь клетки, а ионы калия, концентрация которых в клетке больше, выходят из нее. Нервные клетки генерируют импульсы с большой частотой, и если не будет обратного тока ионов, то в конце концов нарушатся ионные соотношения и клетка перестанет работать. Существует специальный механизм — ионный насос, который накачивает ионы против градиентов их концентрации. Это требует значительных затрат энергии. Когда генерация ее в нейроне при старении падает, то неизбежно сужаются рабочие возможности нервной клетки. Действительно, у старых животных изменяются многие параметры ПД, биофизические свойства мембраны нейрона, его возбудимость. В мембране нервной клетки находятся ионные каналы — натриевые, калиевые, кальциевые. Как видно на рис. 18, в ответ на действие веществ, избирательно блокирующих ионные каналы, старый нейрон отвечает по-иному, чем нейрон взрослого животного. Существуют входящие и выходящие ионные токи. Современные методы исследования одиночного нейрона позволяют не только их установить, но и измерить. Оказалось, что в старом нейроне снижается выходящий ток калия, и это влияет на его возбудимость, на развитие торможения.

Рис. 18. Блокада ионных каналов, вызывающая неодинаковые изменения импульсной активности нейронов взрослых ( 1 ) и старых ( 2 ) животных.

А — калиевые; Б — натриевые; В — кальциевые

Нервная клетка воспринимает поступающую к ней информацию, перекодирует ее и передает через синапс. Основным проявлением старения нейронов является снижение их лабильности — нервные клетки в старости не могут воспроизводить столь высокие ритмы возбуждений, как молодые. Иными словами, в старости нервные клетки переходят на более низкий уровень восприятия и передачи информации.

Например, мотонейроны спинного мозга — нервные клетки, посылающие "командную" информацию к мышцам, — могут воспроизвести у молодых животных 300 имп./с, а у старых — в 3 раза меньше — только 80-100 имп./с. Подобное снижение лабильности, сокращение диапазона возможного восприятия информации характерны и для отдельных нервных центров, и для всего мозга в целом. На электроэнцефалограмме (записи электрической активности мозга) с возрастом начинают преобладать медленные волны. В исследованиях на человеке можно провести пробу по определению лабильности его нервных центров. Для этого наносятся световые или звуковые сигналы определенной частоты, а на электроэнцефалограмме регистрируется их воспроизводимость. Так, было установлено, что нервные центры пожилых людей не могут воспроизводить столь частые ритмы по сравнению с молодыми. Н. П. Бехтерева полагает, что электрическая активность структур мозга — не только проявление их деятельности, но и механизм поддержания высокой работоспособности нейронов. Вот почему замедление электрических ритмов может стать причиной снижения функциональной активности центров.

Общение нервных клеток друг с другом, нейронов с клетками других тканей происходит при помощи так называемых медиаторов, которые выделяются нервной клеткой, в различных синапсах. Это норадреналин, ацетилхолин, серотонин, γ-аминомасляная кислота и др. Изменения в энергетических процессах, в активности некоторых ферментов приводят к тому, что при старении в ряде структур мозга начинает страдать синтез медиаторов. Так, например, активность ферментов, принимающих участие в синтезе норадреналина, в ряде подкорковых центров снижается на 30–70 %, на 20–30 % падает его обновление. На 20–40 % в ряде структур мозга снижается активность ферментов, синтезирующих ацетилхолин и серотонин. Важно, что эти сдвиги неодинаково выражены в разных структурах мозга, в разных нервных клетках одной и той же структуры. Количество находящегося в синапсе медиатора зависит от двух процессов — синтеза и распада. Во многих нервных центрах снижается распад медиаторов, что способствует его накоплению, а значит и реализации нервных влияний, т. е. имеет приспособительное значение. Реализация эффекта медиатора зависит также от состояния рецепторов — специальных приборов на клетке (чаще всего белковых молекул), с которыми соединяется медиатор и вызывает соответствующий специфический эффект. Сейчас существует ряд тонких методов, позволяющих определять, как изменяется количество различных рецепторов и их сродство к медиатору. При старении возникает довольно пестрая картина изменения рецепторов в нервных клетках мозга — количество рецепторов к одним медиаторам падает, к другим не изменяется, неодинаково изменяется и сродство рецепторов к медиаторам. На рис. 19 показаны данные О. А. Мартыненко о реакциях одиночного нейрона на действие медиаторов. Как видно, чувствительность старого нейрона к ацетилхолину, норадреналину, серотонину растет. Все это приводит к неодинаковому изменению функции различных центров в процессе старения, к перестройке деятельности мозга. В последние годы большое значение в химических процессах мозга придается так называемым нейропептидам. Содержание ряда нейропептидов в крови старых животных существенно изменяется. Серьезные сдвиги в их обмене происходят и в мозге. Все это влияет на возбудимость нервных клеток, на процессы памяти, поведение, эмоции.

Рис. 19. Дозы медиатора, вызывающие сдвиги электрической активности нейронов.

1 — взрослые; 2 — старые

Итак, нейрохимической основой возрастных изменений функции мозга являются сдвиги в обмене медиаторов, нейропептидов, в состоянии рецепторов, в работе ионных каналов и насосов.

Современная физиологическая техника, так называемый стереотаксический метод, позволяет вводить в разные нервные центры, в разные нейроны электроды, не вскрывая при этом мозга. Более того, введенные электроды могут длительно находиться в мозге животных, и потому удается регистрировать состояние центров в процессе старения каждого отдельного животного. При помощи электродов регистрируются электрические явления в мозге или же раздражаются соответствующие структуры. Если вживить хемотроды (специальные микропипетки), то через них можно вводить химические вещества и наблюдать ответные реакции.

В процессе старения неодинаково изменяется возбудимость различных нервных центров — не изменяется, растет, падает (рис. 20). При старении сглаживается различие в возбудимости отдельных структур мозга, развивается изовозбудимость, т. е. разница в возбудимости между наиболее и наименее возбудимыми ядрами уменьшается. Показанный нами факт развития изовозбудимости может иметь большое значение для понимания механизмов возрастных изменений деятельности мозга, сдвигов в поведении, эмоциях. Изовозбудимость создает условия для более легкого распространения мозговых процессов, для нарушения поведенческих реакций, эмоций, для возникновения неадекватных ответов. Иными словами, соотношение между эмоционально-поведенческими и вегетативными реакциями и условиями окружающей среды страдает. Особенно отчетливо это выявляется в климактерический период и может стать причиной климактерических неврозов. В старости растет чувствительность ряда нервных центров к действию физиологически активных веществ — адреналину, ацетилхолину, некоторым гормонам. Этот рост может способствовать возникновению затяжных реакций.

Рис. 20. Изменение электровозбудимости различных структур мозга в старости. Светлые столбики — взрослые кролики; заштрихованные — старые.

1 — сенсомоторная область коры; 2 — грушевидная; 3 — дорсальный гиппокамп; 4 — медиальное ядро миндалины; 5 — центральное; 6 — передний отдел гипоталамуса; 7 — средний; 8 — задний; 9 , 10 — ядра ретикулярной формации; 11 — продолговатый мозг

Любой вид деятельности организма представляет собой системную реакцию, в которой участвуют многие нервные центры. Такой сложной системной реакцией является одно из основных проявлений жизни — движение. Произвольные движения возникают благодаря импульсам, идущим из двигательной области коры головного мозга по специальным нервным путям к мотонейронам спинного мозга. От них импульсация направляется к скелетным мышцам, и они сокращаются. Нам удалось показать, что при старении ослабевают возбуждающие и тормозные влияния коры головного мозга на нейроны спинного мозга (рис. 21). Снижается способность мотонейронов спинного мозга генерировать частые ПД, что сказывается на двигательной активности, способности длительно производить работу.

Рис. 21. Возрастные изменения системы саморегуляции движения

В регуляции движений существенное значение имеет группа подкорковых ядер мозга, объединенных под названием "экстрапирамидная система". Они принимают участие в регуляции сложных двигательных актов, вегетативных функций, эмоций. При старении изменяется возбудимость ядер экстрапирамидной системы. Поэтому у старых животных при меньших по сравнению со взрослыми силах раздражения отдельных ядер возникают нарушения движения, развивается дрожание. Очень важны связи этих ядер со структурой мозга, которая получила название черное ядро. От него по специальным путям к структурам экстрапирамидной системы направляется медиатор — дофамин. В старости страдает синтез и транспорт дофамина, и это приводит к нарушению функции экстрапирамидной системы. Если нарушения эти глубоки, то развивается заболевание — паркинсонизм, проявляющийся в скованности движений, дрожании.

Сложные движения реализуются при наличии противоположных актов — сгибания и разгибания, приведения и отведения и др. Это достигается благодаря существованию в мозге, в частности в спинном, реципрокных отношений между нервными центрами. Смысл их сводится к тому, что, когда один центр возбужден (центр сгибания), другой переходит в состояние торможения (центр разгибания). При старении нарушаются реципрокные отношения, что сказывается на координации и быстроте смены движений, на лабильности нервного центра. Более того, падает и надежность нейронов, регулирующих двигательные акты. У старых животных после длительной деятельности они медленнее восстанавливаются.

Важное звено в системе регуляции движений — обратные связи от сухожилий и мышц. Здесь находится множество чувствительных нервных окончаний, и от них идет импульсация, информирующая нервные центры о ходе двигательного акта. Наступают существенные сдвиги и на этом этапе саморегуляции движений. Итак, сдвиги в двигательной активности — результат изменений во всех звеньях регуляции. Эти изменения сказываются на точности движений, на способности выполнять сложные двигательные комплексы, на мышечной работоспособности. Более быстрое развитие утомления в старости достаточно убедительно показано как в исследованиях на людях, так и в опытах на животных. В нашей лаборатории В. П. Замостьян доказал, что возрастные изменения в работоспособности связаны со сдвигами, происходящими в центрах: скорость утомления мышц при их прямой стимуляции у взрослых и старых животных не отличается.

Большое значение в регуляции деятельности организма имеет лимбическая система мозга. К ней относятся гиппокамп, миндалевидный комплекс, перегородка. Лимбическая система принимает участие в регуляции внутренних органов, эндокринных желез, в осуществлении многих эмоционально-поведенческих актов (пищевое, половое поведение, ярость, гнев, страх, удовольствие). Кроме того, гиппокамп играет большую роль в формировании кратковременной и долговременной памяти. В этих структурах лимбической системы наблюдается снижение количества нейронов на 10–20 %, гибель многих нервных отростков, накопление липофусцина. В них существенно нарушается синтез норадреналина и серотонина, и это изменяет межнейронные взаимоотношения. Интересно, что сдвиги обмена медиаторов в лимбической системе более выражены, чем в новой коре, хотя лимбическая система эволюционно — более древнее образование.

Весь этот комплекс изменений отражается на функции лимбической системы, приводит к сдвигам в регуляции в процессе старения. При раздражении отдельных клеток гиппокампа реакция у старых животных выражена слабее, чем у взрослых. Важно, что изменяются связи структур лимбической системы между собой и с другими отделами мозга. Это исследовалось В. В. Безруковым: электроды вводились в две изучаемые структуры; одна из них раздражалась, а во второй определялись сдвиги в электрической активности. При старении неодинаково, более того, разнонаправленно изменяются влияния с одних структур мозга на другие: нарастают, ослабевают, не изменяются. Все это и создает количественно и качественно новый уровень внутрицентральных связей в процессе старения. В целом возрастные сдвиги лимбической системы приводят к изменениям памяти, соотношения различных эмоциональных реакций, к сдвигам регуляции эндокринных желез в состоянии внутренней среды организма.

Регуляция важнейших механизмов жизнеобеспечения организма осуществляется структурами ствола, и в первую очередь продолговатым мозгом. Давно известно, что при инсультах, опухолях особенно опасны нарушения функции продолговатого мозга. При этом наступают грубые изменения дыхания, вплоть до его остановки, резкое падение артериального давления, что часто приводит к гибели человека. Это связано с расположением здесь важнейших звеньев дыхательного и гемодинамического центров. Снижения надежности регуляции дыхания и кровообращения при старении во многом связаны со сдвигами в соответствующих центрах. Одно из важных проявлений витаукта — устойчивость к возможному "изнашиванию" нейронов продолговатого мозга.

Это вовсе не означает, что нервные клетки продолговатого мозга остаются в старости неизмененными. В них отмечаются различные структурные изменения, в частности отложение возрастного пигмента — липофусцина, изменяется обмен медиаторов. В результате нарушаются функции дыхательного и гемодинамического центров. Падает их лабильность, что выражается в замедлении ритма дыхания, затяжном характере реакций сердечно-сосудистой системы. Центры продолговатого мозга становятся менее восприимчивыми к обратной информации, поступающей к ним с органов дыхания, сердца и сосудов. Более того, некоторые изменения периодичности дыхания; которые у молодых людей — ненормальное явление, у пожилых встречаются в обычных условиях.

Итак, старение мозга — не просто угасание его деятельности, а сложная перестройка функции, не просто "количество", но и "качество". Стройная, научно обоснованная, специфическая система предупреждения снижения функций мозга — общая задача геронтологов, гигиенистов, клиницистов. Ведь изменение функции мозга — не только следствие, но и причина старения. Еще X. Гуфеланд около 200 лет назад писал: "Среди влияний, укорачивающих жизнь, преимущественное место занимают страх, печаль, уныние, тоска, малодушие, зависть, ненависть" (X. Гуфеланд. Искусство продлить человеческую жизнь. СПб., 1853. С. 184).

Вегетативная нервная система

Нервная деятельность — не только поведение, психика, движение, но и совершенная регуляция обмена и функции внутренних органов, обеспечивающих их приспособление к потребностям организма.

Еще в начале XIX в. было принято деление нервной системы на соматическую (анимальную) и автономную (вегетативную). Это соответствует разделению функций организма на соматические (двигательные реакции и др.) и вегетативные (пищеварение, кровообращение, дыхание, выделение, рост, размножение и др.).

Разделение нервной системы на соматическую и вегетативную вовсе не означает их противопоставления. Центральные нервные влияния реализуются при участии двух отделов вегетативной нервной системы: симпатического и парасимпатического.

В структурах лимбической системы, в гипоталамусе, происходит сложный синтез информации, поступающей из различных отделов центральной нервной системы, и в соответствии с ним выбор программы регуляции внутренней среды организма, реализуемой по путям вегетативной нервной системы, через гормональные влияния.

Вегетативная нервная система может не только стимулировать или угнетать деятельность внутренних органов, но и прямо регулировать метаболизм в клетке. Высшие вегетативные нервные центры через гипоталамус регулируют состояние эндокринной системы и по мере эволюционного развития организмов этот нейрогуморальный контроль за деятельностью органов и клеток возрастает. Вот почему на пути изучения возрастных особенностей вегетативной регуляции функции могут быть раскрыты важнейшие механизмы старения.

В большом цикле работ нашей лаборатории были проанализированы как общие изменения вегетативных реакций, так и сдвиги в отдельных звеньях вегетативной нервной системы: в высших вегетативных центрах, вегетативных ганглиях, симпатических и парасимпатических влияниях на ткани, в обратной информации. Проведенные работы позволяют утверждать, что первичные изменения в нервных клетках, в различных структурах центральной нервной системы ведут к важным вторичным нарушениям в тканях и клетках организма.

Важнейший механизм старения — ослабление нервного контроля над деятельностью внутренних органов. Как видно на рис. 22, взятом из работы В. Г. Шевчука, для того, чтобы вызвать изменения деятельности сердца у старых животных, приходится раздражать симпатические и парасимпатические (блуждающий) нервы током большей силы. Этот эффект ослабления нервного контроля при старении — общебиологическая закономерность, так как он обнаружен нами у разных видов животных — крыс, кроликов, кошек, собак, а также у человека. Механизм ослабления нервного контроля связан в этих случаях с тем, что при старении снижается синтез медиаторов, гибнет часть нервных окончаний. Это ослабление нервного контроля не только изменяет реакции внутренних органов, но и вызывает нарушение в них обменных процессов. Путь от центров к периферии обязательно прерывается в вегетативных ганглиях — симпатических и парасимпатических. Вегетативные ганглии — не просто передаточное звено, здесь может перерабатываться поступающая информация. При старении наступают структурные нарушения в клетках вегетативных ганглиев, уменьшается их возможность пропускать информацию, растет чувствительность к ряду физиологически активных веществ. Все это способствует возрастному изменению регуляторных влияний вегетативной нервной системы на органы и ткани.

Рис. 22. Изменения минутного объема крови при раздражении симпатического ( а ) и блуждающего нервов ( б ).

1 — взрослые животные; 2 — старые

Особое значение в регуляции внутренней среды организма придается сейчас так называемому висцеральному мозгу, лимбической системе и важнейшему отделу мозга — гипоталамусу, который объединяет нервную и гормональную регуляцию внутренней среды организма.

К лимбической системе относят многие структуры мозга — некоторые области коры головного мозга, гиппокамп, миндалевидный комплекс, перегородку и др. Одни исследователи включают гипоталамус в лимбическую систему; другие полагают, что это отдельная структура. Как бы то ни было через гипоталамус осуществляются многие влияния на внутреннюю среду организма, эмоции, поведение, идущие с лимбической системы. При старении наступают существенные молекулярные, структурные, функциональные сдвиги в отдельных структурах лимбической системы. Показано, что неравномерно изменяется их возбудимость, чувствительность к гормонам и медиаторам, количество клеток, обмен в них белка и др. Это все приводит к разрегулированию функции лимбической системы, к изменению оборонительных, ориентировочных, половых реакций, к изменению поведения, эмоций, памяти, надежности, регенерации внутренней среды. Очень важно, что в процессе старения изменяются влияния со структур лимбической системы на ядра гипоталамуса. Это нарушает интегративную деятельность мозга, регуляцию гомеостазиса. К сожалению, возрастные изменения лимбической системы еще недостаточно изучены.

Старение лимбической системы, гипоталамуса — пусковой механизм многих возрастных сдвигов в организме. Некоторые исследователи помещают биологические часы, считывающие ритм и ход возрастных изменений целостного организма, в гипоталамус.

Структура гипоталамуса сложна и неоднородна. Он представляет собой скопление 32 пар ядер, которые можно разделить на три группы: передние, средние и задние. Ядра гипоталамуса множественными путями связаны с другими отделами центральной нервной системы. Обширные нервные и сосудистые связи существуют между гипоталамусом и гипофизом. Через гормоны гипофиза гипоталамус регулирует функции желез внутренней секреции. Связь эта настолько существенна, что часто выделяется единая гипоталамо-гипофизарная система.

Много сведений о роли гипоталамуса в регуляции внутренней среды организма получено В. В. Безруковым в опытах с раздражением и разрушением его отдельных структур. При раздражении передних ядер гипоталамуса происходят изменения в деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем, увеличение секреции желудочных желез, усиление моторной деятельности желудочно-кишечного тракта, сдвиги в выделении гормонов поджелудочной, щитовидной, половых желез, коры надпочечников и др.; при раздражении группы задних ядер — учащение ритма сердечных сокращений, сужение сосудов, торможение моторики кишечника, увеличение содержания катехоламинов в крови, сахара в крови и др. При разрушении гипоталамуса или его отделов отмечены нарушения основных видов обмена веществ, теплорегуляции, репродуктивной функции, многих поведенческих реакций и др. Гипоталамус через гормональные и нервные механизмы может оказывать влияние на генетический аппарат, биосинтез белка в клетках. При старении этот важный механизм ослабляется, что существенно влияет на состояние обмена веществ в клетках.

Со временем стали накапливаться данные о том, что нарушение функции гипоталамуса играет большую роль в механизме развития вегетативных неврозов, артериальной гипертонии, атеросклероза. В. М. Дильманом было много сделано для доказательства того, что гипоталамус включает нейрогормональные сдвиги в организме, ведущие к развитию климакса, старения. От состояния гипоталамуса будет зависеть характер развития климактерического периода, его плавное, нормальное, физиологическое течение или же патологическое, сопровождающееся существенными сдвигами во всей системе нейрогормональных влияний, развитием патологии.

Исключительная роль гипоталамуса в регуляции вегетативных функций организма, сходство ряда проявлений нарушения деятельности гипоталамуса и старения, его роль в возникновении климакса привели исследователей к представлениям о гипоталамическом механизме старения. Однако по сей день высказываются прямо противоположные представления о характере возрастных изменений в гипоталамусе. Так, Н. Б. Маньковский, А. Я. Минц, И. Н. Борисов и др. утверждают, что при старении функция гипоталамуса ослабевает. По мнению В. М. Дильмана, при старении развивается рост активности гипоталамуса.

Гипоталамус — чрезвычайно сложная структура мозга, и на современном этапе знаний следует стремиться связать те или иные сдвиги с отдельными ядрами гипоталамуса. Кроме того, нельзя забывать и о возможной роли в возникновении многих клинических нарушений, "числящихся" за гипоталамусом, других структур лимбической системы. Отсюда вывод: необходимо прямое экспериментальное изучение возрастных изменений структур гипоталамуса.

С этой целью в работах нашего коллектива были использованы методы стимуляции отделов гипоталамуса, введения в них физиологически активных веществ, регистрации электрической активности структур гипоталамуса, определения в нем ряда обменных процессов и др. Все это позволило выявить особенности старения гипоталамуса. Оказалось, что возбудимость различных отделов гипоталамуса с возрастом изменяется неодинаково. Возбудимость заднего и переднего гипоталамуса растет, среднего падает. При этом как бы выравнивается возбудимость различных ядер. О неравномерных изменениях свидетельствуют различия в структуре отдельных ядер гипоталамуса при старении. В одних ядрах количество нервных клеток к старости существенно падает, в других не изменяется. Чрезвычайно важно, что любая системная реакция осуществляется обычно при участии не одного ядра гипоталамуса, а как минимум нескольких. Отсюда первый вывод: из-за разнонаправленных изменений функции отдельных ядер гипоталамуса наступает его разрегулирование и в результате этого нарушение приспособительных реакций организма.

Важную информацию можно получить при подробном анализе возрастных особенностей сдвигов, вызываемых при стимуляции гипоталамуса. Так, известно, что раздражение разных структур гипоталамуса ведет к изменению артериального давления. Оказалось, что одна и та же реакция — рост артериального давления — может возникать у животных разного возраста за счет неодинакового соотношения работы сердца и тонуса сосудов. У старых животных стимуляция гипоталамуса чаще ведет к росту сердечного выброса, чем у взрослых. Отсюда второй вывод: при старении качественно изменяются реакции, вызываемые гипоталамусом. Эти качественные особенности гипоталамической регуляции определяют важные механизмы старения организма.

Ядра гипоталамуса высокочувствительны к ряду физиологически активных веществ — к гормонам, медиаторам. Благодаря этому достигается обратная связь (отрицательная или положительная) в системе нейрогормональной регуляции — сдвиги концентрации гормона в крови активируют или подавляют активность соответствующих гипоталамических ядер. В результате этого адаптивно изменяются влияния гипоталамуса на состояние эндокринных желез. В. В. Безруков и Р. П. Белоног показали, что у старых кроликов и людей меньшие количества гормонов (адреналина, инсулина, половых гормонов) вызывают изменения электрической активности. По данным В. М. Дильмана, в процессе старения снижается чувствительность гипоталамуса к ряду гормонов. Специальный анализ показал, что чувствительность одного и того же ядра гипоталамуса к разным гормонам и разных ядер к одному гормону может изменяться неодинаково. Более того, в старости извращается реакция гипоталамуса на гормональные воздействия. В. Н. Никитин показал, что гормон коры надпочечников — кортикостерон — в старости может не угнетать выделение адренокортикотропного гормона (АКТГ), стимулирующего эту железу, а усиливать его образование. Отсюда третий вывод: при старении развивается гипоталамическая дезинформация. Из-за изменения чувствительности гипоталамус получает неверную информацию о состоянии внутренней среды организма, что ведет к нарушению гипоталамической регуляции.

Часто возникают ситуации, требующие напряженной деятельности гипоталамуса. Это возникает при повторных стрессах, эмоциональных перенапряжениях и др. В опытах напряженную деятельность гипоталамуса можно вызвать длительным раздражением его структур электрическим током. У старых животных при этом возникают более грубые нарушения. В деятельности сердечно-сосудистой системы развивается артериальная гипертония, возникают инфаркты миокарда (рис. 23). Отсюда четвертый вывод: при старении снижается надежность гипоталамической регуляции.

Рис. 23. Влияние повторного раздражения гипоталамуса на уровень артериального давления у взрослых ( 1 ) и старых ( 2 ) кроликов

Гипоталамус множеством нервных путей связан с другими отделами мозга. Это как бы выходные ворота для поступления регуляторных влияний с мозга на эндокринную систему и вегетативную нервную систему. В нашем коллективе показано, что при старении изменяются влияния с коры головного мозга, с ряда образований лимбической системы на гипоталамус. Отсюда пятый вывод: возрастные изменения гипоталамической регуляции в ряде ситуаций могут быть связаны не с изменением в самом гипоталамусе, а в других структурах мозга, реализующих свое влияние через гипоталамус.

Итак, возникающие с возрастом адаптационно-регуляторные сдвиги, способствующие сохранению гомеостазиса, процессы витаукта связаны с возрастной динамикой лимбической системы гипоталамуса. Однако, когда в гипоталамусе нарастают возрастные сдвиги, это становится важным механизмом старения всего организма.

Нейронный транспорт веществ

Бернард Шоу писал: "Если в поисках истины исследователь будет все более и более дробить изучаемое явление, то он рискует узнать все… ни о чем" (Поли. собр. соч. М, 1980. Т. 6. С. 117). Это предупреждение важно и для современного биолога; каким бы он ни был — "молекулярным" или "клеточным" — он все равно должен оставаться биологом, т. е. представлять себе общий биологический смысл изучаемого явления, не терять из виду соотношение частного и общего. Вот почему наряду с изучением глубинных механизмов старения так необходима общая характеристика его течения. Для такого подхода важно представление о трофике, о ее нервной регуляции — учении, выдвинутом и разработанном классиками отечественной физиологии И. П. Павловым, Л. А. Орбели, Г. В. Фольбортом, А. Д. Сперанским.

И. П. Павлов подчеркивал, что каждый орган находится под тройным контролем: функциональных нервов, вызывающих или прекращающих деятельность органа; сосудистых нервов, регулирующих тонус сосудов; трофических нервов, оказывающих влияние на обменные процессы в тканях. Трофические процессы — это весь комплекс явлений в тканях, определяющий ее структуру и функцию, это прежде всего пластическое обеспечение функции.

Существуют две группы фактов, сопоставление которых должно было бы привести к закономерному выводу: в механизме старения клеток и тканей важное значение имеют возрастные изменения регуляции их трофики. С одной стороны, имеются клинические наблюдения о множественных, легко заметных трофических нарушениях при старении (выпадение волос, зубов, сухость кожи, трофические язвы и др.). С другой стороны, экспериментальные факты, свидетельствующие о том, что при нарушении трофической иннервации возникают изменения, во многом напоминающие сдвиги при старении организма.

Большим комплексом работ нашего коллектива было доказано, что важнейшим механизмом старения является ослабление нервного контроля над деятельностью тканей. Есть два типа нервных влияний — срочных, осуществляемых в доли секунды, и медленных, осуществляемых благодаря так называемому аксонному транспорту веществ. Оба типа изменяются при старении, и ряд нарушений в органах — последствие изменения нервно-трофического контроля.

Аксон — отросток нервной клетки. По нему движутся вещества от тела нервной клетки к нервным окончаниям, и наоборот — от нервных окончаний к телу нервной клетки. Это и есть аксонный транспорт веществ. Скорость движения различных веществ неодинакова — от 4 до 500 мм/сут. С аксонным транспортом движутся молекулы РНК, белка, отдельные органоиды клетки, везикулы, заполненные медиатором и др.

При старении (рис. 24) существенно замедляется скорость аксонного транспорта белков. В опытах на крысах через тончайшую микропипетку в моторные нейроны спинного мозга взрослых и старых крыс вводилась меченная по углероду аминокислота лейцин. В теле нервной клетки она включалась в белки и затем скорость их движения определялась в аксоне. Снижение скорости аксонного транспорта в старости связано с возрастными изменениями энергетики, нервной клетки, с транспортом ионов через клеточную мембрану.

Рис. 24. Влияние различных факторов на скорость транспорта веществ в аксонах мотонейронов спинного мозга у взрослых ( А ) и старых ( Б ) крыс.

1 — эстрадиолдипропионат; 2 — тестостеронпропионат; 3 — гипоксия ('высота' 6000 м, Р — 340 мм рт. ст.); 4 — 2,4-динитрофенол (6 мг/кг); 5 — кастрация; 6 — гидрокортизон; 7 — стимуляция вентромедиального ядра гипоталамуса. Исходная скорость аксонного транспорта веществ у взрослых — 408.0±10.9, у старых — 217.0 ±11-3 мм/сут

Аксонный транспорт, как и любое движение, требует затрат энергии — АТФ; для него необходимы ферменты, расщепляющие АТФ, сократительные белки, ионы кальция. Как видно на рис. 23, в условиях кислородного голодания (подъем животных на высоту 6000 м) скорость аксонного транспорта снижается только у старых животных. Синтез АТФ происходит в ходе окислительных процессов в митохондриях. С возрастом во многих нервных клетках падает число митохондрий, снижается количество АТФ. Есть вещества, специфически влияющие на митохондрии, обесценивающие энергетическую "стоимость" окислительных процессов, препятствующие синтезу АТФ. К ним относится 2,4-динитрофенол, разобщающий процессы окисления и фосфорилирования. У старых животных меньшие дозы этого вещества замедляют скорость аксотока.

В регуляции аксонного транспорта большое значение имеет важнейший внутриклеточный посредник — циклический 3′-, 5′-АМФ (цАМФ). Образовавшись в клетке при участии фермента аденилатциклазы, цАМФ активирует протеинкиназу, а та в свою очередь фосфорилирует белки, в частности белки кальциевых каналов мембраны. Это приводит к усилению кальциевого тока в клетку, к активации механизмов аксонного транспорта. Действительно, нам удалось показать, что усиление синтеза цАМФ в нейронах старых животных ускоряет аксонный транспорт, блокада кальциевых каналов замедляет его.

Возрастные изменения аксонного транспорта — важный механизм сдвигов нервной регуляции. Во-первых, с аксонным транспортом движутся вещества, необходимые для построения самой нервной клетки. Сдвиги в аксонном транспорте могут стать одной из причин нарушения нервной клетки. Во-вторых, с аксонным транспортом текут вещества и везикулы, необходимые для осуществления передачи информации через синапс. Сдвиги в аксонном транспорте могут стать одной из причин нарушения передачи информации с одной клетки на другую, нарушения синаптического проведения. В-третьих, с аксонным транспортом движутся вещества (многие называют их трофогенами), которые передаются из нейрона в иннервируемую клетку (мышечную, секреторную и др.). Они регулируют обмен веществ, трофику иннервируемых органов. Сдвиги в аксонном транспорте могут отразиться на доставке трофогенов и быть одной из ведущих причин нарушения трофической регуляции в старости. В-четвертых, для того чтобы клетка жила долго, она должна обновляться. Такое обновление происходит у делящихся клеток. Аксонный транспорт веществ в определенной мере способствует обновлению нервной клетки, и его нарушение может стать одной из причин ее старения.

Аксонный транспорт может изменяться не только количественно, но и качественно: может изменяться соотношение движущихся белков; появляются белки, ранее не синтезируемые в нервной клетке. Этот сдвиг результат изменения регулирования генома в нейроне. Возникнув, он влияет на динамику старения нервных клеток и иннервируемых тканей.

Можно полагать, что поиск веществ, лекарственных препаратов, регулирующих аксонный транспорт, будет оказывать оптимизирующее влияние на обмен веществ и функцию мозга, на старение организма.

Аксонный транспорт — один из примеров транспортных систем, существующих в любой клетке. Для многих типов клеток показано существование системы микроканальцев, обеспечивающих транспорт определенных веществ в определенном направлении. Благодаря этой транспортной системе достигается высокая экономичность, совершенная организация процессов в клетке; осуществляются связи между органоидами, которые по "клеточным расстояниям" могут находиться далеко друг от друга. При старении часть микроканальцев исчезает, другие фрагментируются и т. п. — наступает разобщение событий, происходящих в различных местах клетки. В результате нарушений транспортных связей клетка начинает терять целостность своей функции, перестает существовать как единая саморегулирующаяся система, гибнет. Отсутствие необходимой связи, передачи информации с одного блока на другой, последовательной передачи изготовляемого продукта неизбежно нарушит работу любого конвейера на любом, пусть самом современном производстве. Совершенство в саморегулирующейся системе — живой или неживой — это надежность передачи, хранения, переработки информации.

Нами совместно с С. А. Таниным и В. И. Марцинко удалось показать, что аксонный транспорт веществ регулируется гормонами, и при старении это регуляторное влияние изменяется (рис. 24). Так, введение половых гормонов — тестотеронпропионата, эстрадиолдипропионата — ускоряет аксонный транспорт, а гидрокортизона — подавляет. Это влияние гормонов может быть связано как с их действием на энергетические процессы в нервных клетках, так и с контролем за образованием транспортируемых веществ. В старости гормональный контроль над транспортными механизмами изменяется (рис. 24). Интересно, что кастрация — удаление половых желез — значительно замедляет ток веществ у взрослых самцов и мало влияет у старых. Это связано с тем, что в старости снижена активность половых желез, и их удаление не приводит к столь выраженным сдвигам. Можно полагать, что одна из причин ослабления аксонного транспорта в старости — изменение гормонального контроля.

Нам кажется, что этими работами обосновывается новый механизм нейрогормональных влияний. При активации гипоталамуса усиливается синтез тройных гормонов гипофиза. Они усиливают секрецию гормонов других желез — половых, надпочечников, щитовидной. В свою очередь гормоны этих желез действуют на нервные клетки, изменяя аксонный транспорт. Действительно, как видно на рис. 24, раздражение гипоталамуса изменяет скорость аксонного транспорта. Причем в старости степень этого контроля ослабевает. Так возникает единство нервного и гормонального.

Л. А. Орбели существенное значение в нервной регуляции трофики придавал симпатической нервной системе. В классическую физиологию вошел так называемый феномен Орбели — Гинецинского — увеличение амплитуды (силы) сокращения утомленной скелетной мышцы при раздражении симпатического нерва. Свое влияние симпатический нерв оказывает через норадреналин, выделяющийся в его окончаниях и с кровью попадающий к мышечным волокнам. В. П. Замостьян показал, что при старении ослабевает трофическое влияние симпатического нерва на скелетные мышцы. Для того чтобы вызвать феномен Орбели — Гинецинского у старых животных, приходится раздражать симпатический нерв током большей силы. Ослабление симпатических трофических влияний на ткани в старости существенно изменяет их энергетический и пластический обмен.

Итак, ослабление нервной регуляции — трофической, пусковой — становится важным механизмом старения. Это приводит к изменению реакций органов и тканей, к нарушениям обмена и функции клеток. В старости нарастает "автономность" клеток и тканей порой в ущерб целостному организму, возникает противоречие между потребностью организма и возможностью его отдельных органов.

Нейронный транспорт — только один из примеров целенаправленного транспорта веществ в любой клетке. За видимой, казалось бы, беспорядочностью расположения и движения органоидов внутри клетки скрывается упорядоченная система микротубул, обеспечивающая транспортные связи между отдельными клеточными блоками. Ее нарушение неизбежно скажется на обмене веществ в клетке, ибо в само понятие "обмен" включается и транспорт веществ. Эта внутриклеточная система является прообразом сердечно-сосудистой системы, обеспечивающей транспорт веществ, регуляторов в организме. Мы уже привыкли анализировать изменения клетки во времени, но еще мало используем характеристику ее сдвигов в пространстве. Есть основания утверждать, что нарушение транспортных систем, пространственно-транспортные сдвиги — важный механизм старения не только нейронов, но и других клеток.

Нейрогормональный контроль

Современная наука пытается выяснить физиологические механизмы поведения, эмоций, инстинктов, памяти. Однако она еще далека от того, чтобы понять, почему один человек гениален, а другой примитивен; почему один страстен, а другой холоден. В поиске этих механизмов, так же как и в анализе приспособительных возможностей организма, большое внимание уделяется гормонам.

Гормоны — физиологически высокоактивные вещества. Они синтезируются в железах внутренней секреции, оказывают также регуляторное влияние на все важнейшие стороны метаболизма клеток, включая и генетический аппарат, биосинтез белка. Роль гормонов в регуляции деятельности организма так велика, что недостаток или избыток ничтожного их количества может стать причиной грубых нарушений в организме, болезней, резких изменений психики, поведения, эмоций, ослабления работоспособности.

Пожалуй, ни в одной другой области геронтологии исследователи не были так категоричны, как при изучении роли желез внутренней секреции в механизме старения. Подкупало внешнее сходство явлений: удаление ряда желез вызывает сдвиги в организме, напоминающие признаки старения, а введение гормонов, экстрактов желез, их подсадка во многом восстанавливают уровень деятельности организма. Это привело к тому, что в последние годы пристальное внимание исследователей привлекают возрастные изменения гормональной регуляции, используются новые методические возможности, накапливается большой фактический материал. Представление о снижении концентрации всех гормонов в крови оказалось неверным. Концентрация половых гормонов, гормонов щитовидной железы, некоторых гормонов гипофиза к старости падает; содержание гормонов коры надпочечников — альдостерона, кортизола — не изменяется, а концентрация многих гормонов гипофиза — аденокортикотропного гормона (АКТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) — в старости растет. Каждая клетка находится одновременно под контролем многих гормонов, и характер этого влияния сложно изменяется (рис. 25).

Рис. 25. Изменение концентрации различных гормонов в крови (сдвиг по отношению к молодому возрасту).

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон гипофиза; ЛГ — лютеинизирующий гормон гипофиза; СТГ — соматотропный гормон гипофиза; АКТГ — адренокортикотропный гормон гипофиза; ТТГ — тиреотропный гормон гипофиза; Т3 и Т4 — гормоны щитовидной железы

Принципиально важен системный подход, анализ гормональных механизмов с позиций саморегуляции. В подавляющем большинстве случаев, анализируя возрастные изменения, исследователи ограничивались характеристикой деятельности железы, секреции того или иного гормона. Вместе с тем, чтобы объяснить возрастные изменения гормональной регуляции, необходимо для каждого из ее типов проследить сдвиги в разных звеньях цепи нейрогормональной саморегуляции: гипоталамо-гипофизарный контроль железы (образование и выделение гормонов) — транспортные формы гормона в крови — обмен гормона в ткани — реакция тканей на действие гормона (прямая связь) — влияние гормонов на центры (обратная связь) и др.

Сложнейшие взаимоотношения между нервной и эндокринной системами определяются, как мы уже указывали, функцией гипоталамуса, его нейросекреторной деятельностью. В составе нейросекрета много посредников, активизирующих или угнетающих гормонообразование в гипофизе. Эти гипоталамические медиаторы (посредники) называются рилизинг-факторами (от англ. "releasing" — освобождающий). Кроме рилизинг-факторов, в гипоталамусе образуются вещества — химические предшественники некоторых гормонов гипофиза.

Клетки, образующие нейросекрет, в свою очередь находятся под влиянием выделяющихся в окончаниях нейронов медиаторов — норадреналина, серотонина, ацетилхолина, γ-аминомасляной кислоты и др. Одни из этих медиаторов в большей мере активируют, другие подавляют синтез рилизинг-факторов. Более того, возбуждающие и тормозные влияния могут осуществляться одним и тем же медиатором за счет соединения с различными рецепторами клетки. При старении неодинаково в разных ядрах гипоталамуса изменяется синтез медиаторов, что изменяет запуск всей нейрогормональной цепи. В ряде ядер существенно падает обмен этих веществ. При старении ослабляется синтез ряда рилизинг-факторов. Вместе с тем секреция многих гипофизарных гормонов растет. Это происходит в результате роста чувствительности секреторных клеток гипофиза к рилизинг-факторам.

Многие гормоны находятся в крови как в свободном, так и в связанном состоянии. Оказалось, что при старении снижается доля связанного гормона (щитовидной железы, коры надпочечников), и за счет этого поддерживается достаточный уровень физиологически активной свободной формы. При старении изменяется реакция клеток на действие ряда гормонов.

Важно и то, что возрастные изменения реакции тканей не укладываются в количественные категории "больше — меньше". Часто возникают качественные различия в реакциях. К примеру, половые гормоны, активизируя у молодых и взрослых животных синтез белка, у старых могут стимулировать распад. Адреналин вызывает у старых животных не рост, а падение тонуса сосудов и т. д. Тироксин может у старых животных стимулировать синтез белка, а у молодых — распад. Чрезвычайно важно, что дозы гормона, стимулирующие у молодых животных ту или иную функцию, у старых могут ее подавлять. Иными словами, один из механизмов старения может состоять в активном подавлении гормоном функции той или иной железы, ткани-мишени.

Большую роль в механизме старения играет угасание функции половых желез. Оно приводит к ослаблению половой активности, потере репродуктивной способности, к большому комплексу возрастных изменений, происходящих во время климактерического периода. Неверно связывать, как это делают многие, начало старения с развитием климакса. Ведь климактерический период — следствие предшествующего старения. Климакс, потеря репродуктивной способности ограждают будущие поколения от передачи нарушенной генетической информации, накапливающейся в половых клетках с возрастом. В этой сопряженности генетической и гормональной перестройки — важный адаптивный механизм сохранения полноценности вида. Угасание функции половых желез благодаря множеству связей перестраивает весь контур нейрогуморальной регуляции в стареющем организме. Эти сдвиги нередко становятся возрастной предпосылкой развития атеросклероза, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, опухолей. Кроме того, половые гормоны обладают анаболическим действием, активируют биосинтез белка, и изменение их концентрации в крови существенно влияет на старение организма.

Система саморегуляции половых желез может быть представлена так: гипофизарные гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ) активируют синтез половых гормонов (прямая связь), а половые гормоны действуют на ткани и по принципу обратной связи влияют на синтез гонадотропных гормонов. В старости у мужчин существенно снижается секреция мужского полового гормона — тестостерона (рис. 26). Концентрация женского полового гормона (эстрадиола), количество которого у мужчин невелико, в старости даже нарастает. У женщин падает содержание в крови эстрадиола и прогестерона. Наряду с этим растет концентрация гонадотропных гормонов гипофиза (ФСГ и ЛГ). Можно полагать, что события развиваются следующим образом: сначала ослабевает секреция половых желез, а затем по принципу обратной связи активируется синтез гонадотропных гормонов. О правоте этого предположения свидетельствуют данные Н. С. Верхратского и Е. В. Мороз. Они показали, что снижение концентрации половых гормонов в крови наступает у мужчин и женщин раньше, чем рост ФСГ и ЛГ (рис. 26).

Рис. 26. Изменение с возрастом у женщин концентрации гонадотропных и половых гормонов (эстрадиола и прогестерона) в крови. Обозначения те же, что на рис. 25

В механизме старения организма играют роль изменения функций щитовидной железы. Известно, что ее гормоны — тироксин и трийодтиронин — регулируют активность более ста ферментов, влияют на процессы биосинтеза белка и генерации энергии в клетке. При старении снижается активность системы тиреоидной регуляции, и это может стать одной из причин многообразных сдвигов: падения потребления кислорода, образования богатых энергией соединений, изменения в биосинтезе белка, сдвигов в течении основных процессов в центральной нервной системе, снижения сократительной функции сердца и др.

С возрастом наступают неравномерные изменения как на этапе прямой, так и обратной связи в системе тиреоидной регуляции. Наряду со старением развиваются и процессы витаукта. Они направлены на сохранение функции щитовидной железы. К ним можно отнести снижение количества связанных и увеличение свободных форм гормона, повышение чувствительности щитовидной железы к тиреоидному гормону гипофиза а тканей — к действию гормонов щитовидной железы и др. Однако, несмотря на эти проявления витаукта снижение надежности функции щитовидной железы с возрастом нарастает. В основе этого лежат нарушения обмена веществ и структуры клеток щитовидной железы.

С возрастом развивается скрытая инсулиновая недостаточность. Уровень сахара крови у здоровых старых людей существенно не изменяется, однако их толерантность, устойчивость к углеводам падает. При сахарной нагрузке у пожилых и старых людей, по сравнению с молодыми, концентрация сахара крови становится выше и медленнее возвращается к исходному уровню. Более того, инсулиновая недостаточность нарастает, чаще развивается диабет. В США заболеваемость диабетом у мужчин до 25 лет — 1.1 на 1000 человек населения, у 55-64-летних — 25.2, у 65-74-летних — 37.4.

Известен ряд гормонов, вызывающих мобилизацию углеводов из тканей и, соответственно, рост уровня сахара в крови: адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды и др. Им всем противостоит всего один гормон — инсулин. Быть может, в этом одна из причин возможного срыва столь важного механизма. По современным представлениям, инсулин усиливает транспорт сахара, аминокислот, ионов через клеточную мембрану, стимулирует биосинтетические процессы, а также снижает катаболическое действие других гормонов (гормона роста, гормонов коры надпочечников).

Долгое время все казалось ясным и простым: при старении снижается функция поджелудочной железы, и это ведет к недостатку инсулина в крови со всеми последующими нарушениями обмена веществ в организме. Однако работы последних лет, в том числе данные, полученные в нашей лаборатории, показали, что дело обстоит значительно сложнее.

Оказалось, что у пожилых людей с пониженной толерантностью к углеводам, т. е. у людей, медленнее усваивающих этот углевод, количество инсулина в крови велико, однако он не активен. Частично это связано с тем, что при старении в крови нарастает концентрация веществ, ингибирующих, подавляющих активность свободного инсулина. Комплекс инсулина с этими веществами становится неактивным. Инактивация части свободного инсулина в старости была показана большой серией опытов. Инсулин в одном и том же количестве добавлялся к сыворотке крови молодых и старых животных. Вслед за тем сравнивалось действие этих растворов на сахар крови, образование гликогена, МП клеток, электрическую активность мозга и др. Результат был однозначен: во всех случаях минимальный эффект вызывал инсулин, находящийся в сыворотке крови старых животных. Следовательно, в крови старых животных действительно содержатся вещества, инактивирующие свободный инсулин. Их природа до конца не изучена. Судя по всему, это — белки, один из которых — синальбумин. Низкая активность инсулина может быть также связана с переходом в кровь проинсулина — предшественника активного гормона. Кроме того, напомним, что инсулин в регуляции углеводного обмена противостоит целой группе гормонов. С возрастом соотношение сдвигается в сторону этих контринсулярных факторов.

Ингибирование свободного инсулина приводит к тому, что он становится неэффективным; на этой основе может развиваться инсулиновая недостаточность. В ответ мобилизуются определенные механизмы, направленные на восстановление уровня инсулиновой активности крови. Известно, что кровь, оттекающая из поджелудочной железы, попадает в печень. В клетках печени содержится фермент инсулиназа, который расщепляет часть поступающего из поджелудочной железы инсулина. По нашим данным, в старости резко, почти вдвое, снижается активность инсулиназы: (84.7±4.8)% У молодых крыс, (48.3±8.9)% У старых. Это предупреждает от разрушения значительные количества инсулина и способствует нарастанию его содержания в крови.

Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы. Существуют два фактора регуляции процесса синтеза и выхода инсулина из железы: глюкоза и холинергические нервные влияния. Клетки поджелудочной железы имеют специфическую систему, рецепторы, чувствительные к глюкозе. Раздражение рецепторов глюкозой передается на внутреннюю поверхность мембраны, и здесь активируется фермент аденилатциклаза, катализирующий образование из АТФ своеобразного внутриклеточного медиатора — циклического 3,5-АМФ. Это соединение уже внутри клетки активизирует специфические процессы синтеза гормона.

В старости снижены потенциальные возможности β-клеток поджелудочной железы. Кроме того, при старении ослабевает нервная регуляция поджелудочной железы, снижается активность ферментов, участвующих в медиаторной передаче.

При старении возникает сложная и опасная ситуация. Она создает скрытую инсулиновую недостаточность организма. Благодаря этому ограничиваются мобилизационные способности организма и легче, чаще возникает диабет. В старости в клетках поджелудочной железы наступают деструктивные изменения, часть их гибнет. Снижение активности инсулина в крови, подстегивая поджелудочную железу, способствует истощению и без того измененных β-клеток.

Итак, в старости создается комплекс внепанкреатических и панкреатических предпосылок развития инсулиновой недостаточности, способствующей возникновению диабета.

Представленный подход важен еще потому, что он открывает новые возможности в терапии диабета. Если в старости содержание инсулина в крови растет и в то же время он ингибирован, инактивирован, то можно восстановить уровень инсулиновой обеспеченности организма, разрывая связь между ингибитором и гормоном.

Описанная ситуация усугубляется еще и тем, что при старении снижается реактивность тканей к действию гормона. Это связано с тем, что с возрастом падает число рецепторов клеток, реагирующих на действие инсулина. Снижение инсулиновой активности приводит к последовательному нарушению многих видов обмена. Инсулин воздействует на ключевой фермент химических превращений глюкозы — гексокиназу. Снижение активности свободного инсулина в старости ведет к тому, что затрудняется переход глюкозы в клетку, ее усвоение, ослабевает синтез гликогена. Именно в связи с этим при различных нагрузках более длительно поддерживается высокий уровень сахара в крови, гипергликемия, и это в какой-то мере способствует переходу его в клетки. В связи со сдвигами в углеводном обмене снижается синтез основного источника энергии в клетке — АТФ. Возрастные сдвиги в инсулиновой обеспеченности объясняют многие нарушения жирового обмена.

Повышение содержания связанной формы инсулина приводит к усилению синтеза жира из углеводов в жировой ткани. Быть может, этим объясняется ожирение, тучность многих пожилых людей. Вместе с тем в печени, в мышечной ткани, из-за снижения активности свободного инсулина процессы обмена жира ослабевают, страдает окисление жиров, накапливаются продукты промежуточного обмена. Нарушение окисления углеводов способствует образованию и накоплению холестерина. Сдвиги в жировом обмене в разных тканях существенно влияют на энергетику клетки; ей становится труднее использовать в качестве субстрата жирные кислоты.

И, наконец, нарастающая при старении инсулиновая недостаточность способствует сокращению потенциальных возможностей системы биосинтеза белка. Известно, что инсулин повышает проницаемость клеточной мембраны к аминокислотам, активирует сборку белка в рибосомах.

В механизме осуществления приспособительных реакций организма велика роль коры надпочечников. В ней вырабатываются минералкортикоиды (альдостерон), гормон, регулирующий обмен ионов, и глюкокортикоиды (кортизол и др.), обладающие очень широким спектром действия.

На рис. 27 приведены данные Л. В. Магдич, свидетельствующие о том, что в системе регуляции альдостерона как на этапе прямой, так и обратной связи возникают явления старения и витаукта. Как видно, секреция альдостерона у старых животных снижается. Однако концентрация его в крови остается на прежнем уровне, так как ослабевает распад гормона. Наряду с этим растет чувствительность механизмов секреции гормона к стимулам, идущим от нервной системы (АКТГ, вазопрессин), и, что очень важно, к повышению концентрации ионов калия в крови — физиологического стимулятора синтеза альдостерона. Важное значение имеет и повышение чувствительности тканей к гормону. Можно полагать, что сдвиги в альдостероновой регуляции вносят существенный вклад в развивающиеся при старении нарушения ионного гомеостаза, который в свою очередь влияет на все стороны деятельности клеток.

Рис. 27. Схема изменения альдостероновой регуляции в старости

Концентрация другого гормона коры надпочечников — кортизола — с возрастом практически не изменяется. Однако за этой неизменностью скрываются сдвиги во всех звеньях системы его регуляции — рост количества АКТГ, стимулирующего синтез гормона, повышение чувствительности железы к ряду регуляторных воздействий.

В клетках существует специальный механизм, позволяющий реагировать на действие гормонов. Это клеточные рецепторы — своеобразные высокочувствительные антенны. Реакция клетки не просто следует за количеством действующего гормона, а во многом зависит от числа и свойств этих рецепторов. Одни из них расположены на клеточной мембране, другие — внутри клетки. Как уже указывалось, влияние многих гормонов на клеточные рецепторы осуществляется через специальную систему — аденилатциклаза — циклические нуклеотиды. В изменении реактивности клетки решающее значение имеют сдвиги в состоянии ее рецепции. Накопилось немало данных об уменьшении числа рецепторов к различным гормонам в старости. Однако все оказалось значительно сложнее. Обычно оценивается число рецепторов, т. е. пусковых точек действия в клетке, и их сродство — способность рецептора реагировать с гормоном. В сердце число рецепторов к адреналину падает, а сродство повышается. В результате чувствительность сердца к адреналину и норадреналину растет, а реакционная способность, возможная амплитуда реакции падает, так как снижается число адренорецепторов. Не все рецепторы к гормонам изменяются именно таким образом. Так, число рецепторов к альдостерону в почках растет, а их сродство к гормону падает. Если снижается реактивность клеток к гормону, то это не всегда означает, что уменьшилось число рецепторов. С. А. Танин показал, что рецепторы могут быть, но они как бы "молчат", становятся неактивными. Так, у старых животных отсутствует реакция нервных клеток спинного мозга на половые гормоны. Если животному предварительно ввести антиоксидант дибунол, то реакция восстанавливается. Важно, что, влияя на синтез рецепторов, на их сродство к гормонам, можно управлять реактивностью клетки в старости. Есть вещества, конкурирующие с гормонами за рецептор. К ним относятся так называемые адреноблокаторы. Молекулы их "садятся" на рецептор и предупреждают действие адреналина и норадреналина. Когда нужно ослабить симпатические нервные влияния, действие катехоламинов (а это необходимо с лечебной целью при артериальной гипертонии, инфаркте миокарда, аритмиях), используют эти вещества. Концентрация в крови вазопрессина — гормона гипофиза — увеличивается с возрастом, и это способствует развитию артериальной гипертонии, коронарной недостаточности. Вазопрессин действует через специфические рецепторы в клетке. Удалось создать вещества, конкурирующие за рецепторы вазопрессина, и они оказались эффективными при лечении экспериментальной коронарной недостаточности, артериальной гипертонии.

Число рецепторов в клетке — величина не постоянная. При изменении концентрации гормона в крови может активироваться или подавляться их синтез. Одна из причин "косности" реакций клеток в старости — снижение способности регулировать число рецепторов.

Местные механизмы регуляции

Соподчинение, иерархия характеризуют связь уровней саморегуляции. Действительно, каждый орган, каждая клетка находятся под нервным и гормональным контролем. Кроме того, есть еще один — местный контур их регуляции. Благодаря соподчинению достигаются оптимальные соотношения в участии отдельных органов в общих приспособительных реакциях организма, достигается "разумное" соотношение центра и периферии, общего и частного. Некоторые органы включаются в деятельность сигналами, идущими от центров, — скелетные мышцы, слюнные железы, многие железы внутренней секреции. Однако есть органы, импульс деятельности которых расположен в них самих, — сердце, многие сосуды, мочеточник, кишечник. Центральные влияния только регулируют это состояние- В этих органах расположены водители ритма — источники автоматической деятельности, которая присуща и ряду образований мозга.

Важный механизм старения — снижение активности водителей ритма. Наиболее яркий пример — сердце. Частота сокращений сердца у молодого человека 70–80 в 1 мин, а у старых — 58–65. Замедление ритма сердечных сокращений во многом связано с ослаблением учащающих симпатических нервных влияний на сердце. Поэтому по ритму деятельности сердца в организме нельзя еще судить о возрастных изменениях сердечного автоматизма. Водитель ритма сердца — так называемый синусный узел. На изолированном сердце удается ввести микроэлектрод в клетки синусного узла. И в этом случае частота генерируемых сигналов в сердце, взятом от старой крысы, меньше, чем в сердце взрослой: (133±6) и (167±8) имп./мин. Иными словами, в старости снижается активность водителя ритма, активность важного местного механизма регуляции. Подобная закономерность была установлена и на других биологических объектах. Так, воротная вена, обладающая спонтанной активностью, у старых крыс сокращается в 2–3 раза реже, чем у взрослых; спонтанно активные нейроны у взрослых (54.7±5.9), у старых (28.7±2.6) имп./мин. Напомним: и в электрической активности отдельных структур мозга в старости начинают преобладать более медленные ритмы возбуждений. Сейчас часто пишут о биологических часах. Каждая живая система отсчитывает свой ритм при старении. Этот ритм замедляется, переводя многие процессы организма на более низкий уровень деятельности, который соответствует сниженной интенсивности обменных процессов.

В процессе старения ослабевает центральный нервный контроль за деятельностью органов. Однако существуют и местные рефлексы, местные механизмы нервной регуляции. Они осуществляются через нервные ганглии — группы нервных клеток, расположенных в самом органе. Например, внутрисердечные рефлексы способствуют сохранению определенного уровня деятельности сердца. Они выявляются при растяжении стенок предсердий, при ограничении кровоснабжения сердца. В старости же внутрисердечные рефлексы ослабевают. Эти сдвиги связаны с тем, что в нервных клетках, расположенных в сердце, наступают серьезные нарушения — изменяются их размеры, количество и толщина отростков, появляются дегенерировавшие нейроны. В результате снижается пропускная способность и лабильность нервных ганглиев, они настраиваются на более низкие ритмы передачи информации. Большую роль в этих сдвигах играют изменения химических механизмов передачи информации. В ганглиях она осуществляется при участии медиатора ацетилхолина. В старости его синтез в ганглиях сердца падает. Существует большая группа физиологически активных веществ, которая синтезируется в органах, клетках и регулирует их деятельность. Среди них аденозин, простагландины, кинины, серотонин и др. Физиологическая активность их так высока, что современная медицина начала использовать эти вещества для лечения ряда заболеваний. Нередко для достижения лечебного эффекта приходится подавлять их синтез. При старении изменяются синтез и распад этих веществ, чувствительность к ним клеток, чем и объясняются многие изменения деятельности органов.

В регуляции кровообращения, сократительной функции сердца и его кровоснабжения большое значение придается аденозину. Он образуется из молекулы АТФ через ряд промежуточных этапов. Чем напряженнее деятельность органа, тем больше энергетические траты, тем больше распадается АТФ и тем больше образуется аденозина. Ферменты, участвующие в синтезе аденозина, находятся на клеточной мембране, и потому синтезированное вещество легко попадает в межклеточную щель. В старости система синтеза аденозина активирована. Это важное проявление витаукта, так как аденозин улучшает кровоток в капиллярах, кислородное обеспечение тканей, проницаемость барьера между кровью и тканями. Аденозиновый механизм имеет большое приспособительное значение при кислородном голодании сердца. При коронарной недостаточности активация этого механизма у взрослых животных более выражена, чем у старых. Иными словами, в старости уже в исходном состоянии как бы отмобилизованы возможности системы обмена аденозина.

Существует многокомпонентная калликреин-кининовая система. Основным действующим началом этой системы являются брадикинины, калликреины — ферменты, ведущие к образованию кининов. Однако физиологически активны и другие звенья этой системы. Калликреин-кининовая система крови — одна из важнейших систем регуляции гомеостаза организма. В очень малых концентрациях кинины влияют на тонус гладкой мускулатуры, снижают артериальное давление, увеличивают кровоснабжение сердца, увеличивают минутный объем и др. Кининовая система принимает активное участие в регуляции свертывания крови.

Работами нашего коллектива было показано, что при старении наступает определенная активация калликреин-кининовой системы — увеличивается содержание предшественника кининов и значительно падает активность фермента, расщепляющего кинины, — кининазы. Этот сдвиг в системе имеет адаптивное значение, способствуя сохранению гомеостазиса организма. В ситуациях, требующих активации калликреин-кининовой системы (кислородное голодание, стимуляция гипоталамуса и др.), способность ее к дальнейшей активации в старости снижается.

Таким образом, при старении, в условиях ослабления нервного контроля, активируется ряд местных систем гуморальной регуляции. Этот сдвиг имеет приспособительное значение, так как он направлен на сохранение функции органа. Однако возможности местных систем регуляции уже использованы в обычных условиях, и при напряженной деятельности в старости может возникать их недостаточность.

Реакции объектов регуляции

Декарт писал: "Определите значение слов и вы освободите человечество от половины забот". Действительно, в науке нередко одно и то же явление определяется различными терминами и, наоборот, разные явления — одним и тем же термином. Это рождает мнимые противоречия, зачастую необоснованные споры.

Реактивность — понятие, которое часто используют патологи, медики и, к сожалению, редко биологи. К сожалению, ибо по сути дела представление о реактивности — способности организма в целом и его отдельных структур отвечать реакцией на стимулы — дает общую характеристику изменения состояния живой системы, позволяет понять взаимопереходы от нормального к патологическому и наоборот. Ведь в конечном итоге способность реагировать, отвечать приспособительной реакцией на действие факторов внешней среды — одно из основных отличий живого от неживого. Объяснить изменения реактивности при старении означало бы понять важнейшие механизмы старения.

В естественных условиях существования на организм, на клетку действуют раздражители разной силы — от пороговых (порог — минимальная сила раздражения, вызывающая ответную реакцию) до максимальных. Вот почему для характеристики изменений реактивности при старении необходимо исходить из "закона силовых отношений", оценивать реакцию в зависимости от силы раздражения. Очень часто противоположные выводы о сдвигах реактивности в старости и были сделаны потому, что разные исследователи, используя раздражения неодинаковой силы, некорректно сопоставляют их результаты.

Все органы и клетки "разговаривают" друг с другом химическим языком. Еще в 1960 г. мы пришли к выводу, что важная закономерность старения — изменение реактивности клеток, тканей, органов вообще и в особенности к гуморальным факторам. Гуморальные факторы — физиологически активные вещества: гормоны, медиаторы, лекарственные препараты, током крови доставляемые к клеткам. Чувствительность ко многим из них (она определяется минимальной — пороговой — концентрацией вещества, вызывающей эффект) в старости растет, а реакционная способность (возможная амплитуда сдвига) падает. Причем снижение реакционной способности клеток и органов — более общая закономерность, чем рост чувствительности.

Рост чувствительности и снижение реакционной способности показаны не только на примере деятельности клетки, но и тканей, систем организма как в эксперименте на животных, так и в исследованиях на человеке. Д. Ф. Чеботарев, О. В. Коркушко показали, что у старых людей меньшие, чем у молодых, дозы различных веществ — адреналина, ацетилхолина, атропина, бензогексония — вызывают изменения деятельности сердечно-сосудистой системы.

Рост чувствительности к ряду физиологически активных веществ может иметь приспособительное значение. Ведь содержание многих гормонов, нейромедиаторов в старости падает, и в этих условиях повышение чувствительности к ним сохраняет оптимум реакции. Например, на фоне снижения концентрации в крови гормонов щитовидной, половых желез чувствительность к ним может расти. В нервных окончаниях выделяется меньшее количество ацетилхолина, зато чувствительность иннервируемой клетки к этому нейромедиатору повышается. Однако при старении нет единого универсального изменения реактивности клеток и тканей. Неодинаково может изменяться чувствительность разных тканей к одному и тому же веществу и одной и той же ткани к разным веществам.

Дальнейшие наши работы показали, что возникающие в процессе старения изменения реактивности сложнее и характеризуются фазовыми изменениями. Эти фазы изменения реактивности были установлены при изучении реакций всего организма в целом, его отдельных систем и клеток.

Раньше других возникает так называемая "уравнительная" фаза. Она характеризуется тем, что при действии раздражителей разной силы их эффекты выравниваются, т. е. уравнивается величина реакции на слабое и сильное раздражение. При трех типах физической нагрузки, названных нами слабой, средней и сильной, у пожилых людей различия в реакциях меньше, чем у молодых, — эффекты как бы выравниваются (рис. 28). Другой пример. Инсулин вызывает падение уровня сахара крови. Различия в изменении уровня сахара крови при различных дозах гормона у старых кроликов менее выражены, чем у взрослых.

Рис. 28. Влияние дозированной физической нагрузки (работа на кистевом эргографе 4.12 и 24 кгм) у людей в возрасте 60–69 лет ( 1 ) и 20–29 лет ( 2 ).

А — частота сердечных сокращений; Б — легочная вентиляция; В — потребление кислорода

Уравнительная фаза характеризуется не только изменением величины реакции, но и изменением порога реакции, т. е. чувствительностью. Так, меньшие дозы тироксина, адреналина, вазопрессина вызывают у старых животных изменения обмена и функции сердца; снижается также максимальная величина ответа, нивелируются различия в реакциях на различные дозы этих веществ. Парадоксальная фаза характеризуется нарушением силовых отношений — слабые раздражители вызывают более выраженную реакцию, чем сильные. К примеру, у больного пожилого человека различные сердечные препараты могут вызвать в малых и средних дозах более значительную реакцию, чем при введении больших доз. В печени старых животных малые дозы гормона гидрокортизона вызывают более выраженный синтез фермента, чем большие дозы (рис. 11).

При ультрапарадоксальной фазе сильный раздражитель может вызывать не только слабую, но и противоположную по характеру реакцию.

Ультрапарадоксальная фаза часто встречается в пожилом и старческом возрасте. В старости половые гормоны могут не активировать, а подавлять синтез белка; серотонин не усиливает, а ослабляет работу сердца; адреналин не расширяет, а суживает сосуды сердца, и др. Известно, что гормоны гипофиза стимулируют деятельность желез внутренней секреции. В старости, на определенном этапе ее развития, тройные гормоны будут не активировать, а подавлять деятельность желез. Знание всего этого важно для практической деятельности врача, которого при лечении пожилых людей поджидают необычные, неадекватные реакции.

И, наконец, некротическая фаза. Существует возрастной период, когда раздражители, вызывающие еще оптимальную реакцию у взрослых животных, у старых приводят к повреждению клеток и органов, к образованию некрозов. Адреналин, вазопрессин в дозах, оптимальных для молодых животных, могут у старых приводить к повреждениям сердца, инфаркту миокарда.

Итак, регуляторный сдвиг, имеющий приспособительное значение в молодом возрасте, например рост концентрации вазопрессина, адреналина, кортикостерона (все это возникает при стрессе), в старости в условиях изменения реактивности клеток и тканей может стать причиной нарушений, повреждений, некроза, гибели. Следовательно, любой сигнал на этапе прямой и обратной связи должен оцениваться не сам по себе, а по отношению к реактивности воспринимающих клеток. Сложность состоит в том, что отдельные органы, отдельные клетки одного и того же органа стареют не в одинаковом темпе и потому могут находиться в различных фазовых состояниях. Все это и создает значительную пестроту ответных реакций при старении.

Знание фазовых изменений реактивности важно для медицинской практики. Они убеждают в необходимости пересмотра дозировок лекарственных веществ в пожилом и старческом возрасте. В зависимости от фазы реактивности препарат может вызвать больший или меньший, а порой и парадоксальный эффект.

Фазовые изменения реактивности уже давно известны в физиологии. Решающий вклад в учение о реактивности внес выдающийся физиолог Н. Е. Введенский. Он повреждал нерв различными способами и показал, что возникают фазовые изменения возбудимости. Он назвал это состояние парабиозом — состояние между жизнью и смертью. Вслед за этим И. П. Павлов, изучая бесконечно более сложные реакции (условные рефлексы у собак), установил, что при определенных условиях (переход от состояния бодрствования ко сну, при патологии мозга) могут возникать фазовые явления. Он назвал эти фазы уравнительной, парадоксальной, ультрапарадоксальной, тормозной. И, наконец, важное значение для понимания развития фазовых явлений имеет учение советских ученых Д. Н. Насонова и В. Я. Александрова о паранекрозе — совокупности изменений в живой системе, возникающих при действии повреждающих факторов. Описанные феномены, фазные сдвиги реактивности, — результат меняющегося состояния клетки, органа, организма.

В медицине, как в геологии, чтобы найти полезные для человека ископаемые, необходимо достичь больших глубин. Все эти, казалось бы, отвлеченные, чисто теоретические работы имеют большое прикладное значение. Влияние лекарственных препаратов на человека зависит от их распада в организме, от реактивности органов и тканей. Все это меняется при старении и делает необходимым принципиальный пересмотр дозировок, да и самих препаратов, применяющихся при болезнях пожилых и старых людей. А. Эйнштейн писал, что нет ничего практичнее хорошей теории.

Обратные связи

Кибернетика открыла единые принципы работы систем в природе, жизни, обществе. Для того чтобы управлять, надо знать. Вот почему неотъемлемым звеном любой системы являются обратные связи, информирующие центр о состоянии объекта регуляции. Без этого невозможно достижение полезного приспособительного эффекта.

Важнейшие механизмы старения и витаукта связаны со сдвигами на этапе обратной связи, которые возникают на разных уровнях биологической организации. С молекулы ДНК считывается генетическая информация, необходимая для синтеза белков. Адекватное потребностям клетки усиление синтеза белка осуществляется благодаря обратной информации с цитоплазмы (где синтезируется белок) на ядро клетки (где расположен генетический аппарат). При старении характер этих связей изменяется. Добавление цитоплазмы, взятой из клеток печени старых животных, подавляло синтез РНК в ядрах, взятых у молодых.

Энергетический потенциал клеток поддерживается за счет двух механизмов: процесса окислительного фосфорилирования (в митохондриях) и гликолиза (в цитоплазме). При недостаточном образовании энергии в митохондриях из них в цитоплазму поступает специальный фактор, активирующий гликолиз. Мы добавляли "старые" митохондрии к "молодой" цитоплазме, и наоборот. "Старые" митохондрии активируют в "молодой" цитоплазме гликолиз. Это усиление обратной информации имеет важное приспособительное значение.

Биосинтез белка и генерация энергии в клетке — две подсистемы, включенные в единую систему саморегуляции. Действительно, с одной стороны, для того чтобы происходили процессы генерации энергии в клетке, необходим синтез соответствующих белков (ферменты, переносчики и др.). С другой — для того чтобы происходил биосинтез белка, необходимы затраты энергии. При старении эта структурно-энергетическая система страдает, наступают ее изменения на этапе прямой и обратной связи. Основные энергетические потенциалы клетки образуются в митохондриях при участии дыхательных ферментов. Л. Я. Литошенко прямо показал, что снижается синтез митохондриальных белков. Одни из этих белков кодируются в ядерном геноме, другие — в ДНК, расположенной в самих митохондриях. Оказалось, что в сердце нарушается синтез обеих групп белков, в печени — синтезируемых на митохондриальном геноме. Как бы то ни было, все это ведет к снижению процессов энергообразования в клетке, к снижению количества и обновления АТФ. Этот сдвиг в свою очередь усугубляет события и сказывается на синтезе белков митохондрий.

Существенные изменения наступают на этапе обратной связи в системе нейрогуморальной регуляции. При старении изменяется информация с интерорецепторов, что определяет важные особенности реакции органов и систем. В органах (легкие, сердце, сосуды, желудок и др.) и сосудах широко представлены механорецепторы. Эти нервные окончания раздражаются при растяжении стенки сосуда, органа. Прямыми опытами удалось показать, что в старости ослабевают рефлексы с механорецепторов. Чтобы у старых животных вызвать рефлекс с полого органа, его следует растягивать с большей силой, чем у молодых. Частота потенциалов действия в нервах, отходящих от зон механорецепции, в старости снижена. Все это ведет к нарушениям в саморегуляции функций в процессе старения. Это ослабление рефлексов связано как с уменьшением числа нервных окончаний, так и со снижением эластичности, растяжимости сосудов, органов.

Вот один из примеров. В дуге аорты, в сонных артериях (каротидный синус) расположены мощные рецептивные зоны. Сигнализация, идущая из этих областей, информирует центры об артериальном давлении, работе сердца. При повышении давления в сосудах механорецепторы возбуждаются, и в ответ возникают рефлексы, снижающие артериальное давление, отрицательная обратная связь. В этом состоит один из важнейших механизмов саморегуляции кровообращения. Он настолько важен, что денервация указанных зон ведет к стойкому повышению артериального давления — артериальной гипертонии. В старости рефлексы с механорецепторов сосудов ослаблены, в результате чего сдвиги в артериальном давлении приобретают более затяжной, застойный характер.

Множество нервных окончаний — проприорецепторов — находится в скелетных мышцах. Благодаря сигнализации с проприорецептивного аппарата нервные центры постоянно получают информацию о состоянии скелетных мышц. Рефлексы с проприорецепторов важны для сохранения координации движений, поддержания мышечной работоспособности, мобилизации вегетативных реакций. В старости падают рефлексы с проприорецепторов. Это способствует нарушению координации движений, снижению работоспособности, изменению внутрицентральных взаимоотношений.

Существуют нервные окончания, реагирующие на сдвиги химизма, — хеморецепторы. Они выявлены в различных отделах сосудистого русла. У старых животных меньшие количества веществ вызывают возбуждение хеморецепторов. Подобное усиление обратной информации с хеморецепторов имеет приспособительное значение, активируя нервные влияния на этапе прямой связи. Вместе с тем хеморецепторы в старости быстрее истощаются. При действии длительных или повторных раздражений у старых животных быстрее ослабевают рефлексы с хеморецепторов. Это связано с изменением энергетических процессов в нервных окончаниях, так как добавление богатых энергией веществ восстанавливает ослабленные рефлексы.

Регистрируя электрические потенциалы в нервах, отходящих от легких, удалось показать, что величина и частота их с возрастом падают. Это способствует более легкому нарушению функции дыхания.

Итак, характеризуя в общем сдвиги на этапе обратных связей в системе нервной регуляции, можно сделать вывод, что при старении прогрессирует дефицит информации о состоянии внутренней среды организма, и это снижает надежность механизмов саморегуляции, способствует нарушению нейрогуморального контроля за деятельностью внутренних органов.

В мозге есть специальная структура — таламус — коллектор множества информации, поступающей в мозг с различных точек организма. Он отбирает информацию, тормозит поступление ее в высшие центры одних потоков, облегчая поступление других. Организм буквально "нафарширован" нервными окончаниями, и очень важно отбирать наиболее существенное. Изучение старения таламуса только начинается. Б. В. Пугач показала, что у старых животных снижается электрическая активность ряда ядер таламуса. Их состояние можно определить, усиливая те или иные потоки информации — зрительные, слуховые, проприорецептивные и др. С возрастом снижается способность таламуса усваивать поступающую с периферии информацию. Итак, ограничение потоков информации при старении связано не только с изменениями на периферии, в нервных окончаниях, но и в центрах.

Обратная информация поступает в центры не только по нервным путям, но и гуморально с током крови. Снижение функции половых желез приводит к падению в крови половых гормонов. Это активирует соответствующие ядра гипоталамуса, усиливается синтез фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, стимулирующих деятельность половых желез. Снижение функции щитовидной железы ведет к падению концентрации ее гормонов в крови, а это, благодаря обратной связи, активирует синтез тиреотропного гормона гипофиза.

При старении неодинаково изменяется, а в ряде случаев извращается, реакция гипоталамуса на обратные гормональные связи. Это приводит к "гипоталамической дезинформации". Реакция гипоталамуса становится неадекватной состоянию внутренней среды организма, что ведет порой к патологическим реакциям. Сдвиги на этапе обратных связей нарушают соотношения старения и витаукта и способствуют нарастанию возрастных изменений организма.

Итак, в контуре саморегуляции при старении наступают изменения во всех его звеньях — в центрах и объектах регуляции, на этапе прямой и обратной связи. Они в конечном итоге ведут к снижению надежности систем, к старению.

Старение и болезни

На каждом этапе онтогенеза в связи с конкретными особенностями адаптационных возможностей организма создаются свои предпосылки к развитию той или иной возрастной патологии. К старости болезни накапливаются, вновь возникают, приобретают качественные и количественные особенности течения и, благодаря снижению приспособительных возможностей организма, становятся причиной гибели организма. Старость подводит человека к пропасти, куда его сбрасывают болезни. Существует единство, неразрывная связь старения и болезней, не означающая их тождества. До сих пор продолжается давний спор о соотношении старения и болезней. Теренций (II в. до н. э.) писал: "…старость есть болезнь"; Сенека (I в. до н. э.): "…старость — это неизлечимая болезнь"; Гален (II в. н. э.) помещает старость по полпути между здоровьем и болезнью; М. Грмек: "…ученые-медики эпохи Барокко и эпохи рационализма склонны считать старость не столько болезнью, сколько потерей жизненности, приводящей к повышенной чувствительности к определенным заболеваниям" (М. Грмек. Геронтология: Учение о старости и долголетии. М., 1924. С. 27); Р. Бэкон считал, что старость представляет собой болезнь, которую надо лечить. Один из основоположников гериатрии И. Нашер утверждал: "Старость представляет собой биологическую целостность, подобную детству, а не патологическое выражение зрелости". Выдающийся советский патолог И. В. Давыдовский писал: "…старость не является болезнью в современном значении этого слова. Старость, как правило, болезненна… Эта "болезненность" естественна в том смысле, что она отражает естественные, сущностью старения обусловленные недуги старости" (И. В. Давыдовский. Геронтология. М., 1966. С. 191). М. С. Мильман пишет: "…старость — болезнь нормальная, физиологическая" (М. С. Мильман. Учение о росте, старости и старении. Баку, 1926. С. 3). Это положение о нормальных болезнях старости развивает и В. М. Дильман.

В 1969 г. нами было выдвинуто понятие о синдромах старости. Синдром — это совокупность ряда симптомов с единым патогенезом. Синдром не равнозначен одной болезни, так как он может быть связан с разными заболеваниями. Встречающиеся в старости иммунодефицит, психическая депрессия, ожирение, артериальная гипертония могут рассматриваться как синдромы старости. Часто путается причина и следствие: старение (процесс) и старость (возраст). Старение создает основу для неизбежного развития болезней, старость же в связи с этим — переплетение физиологического и патологического. Старение может перерастать в болезнь, может суммироваться с болезнью, может облегчать ее развитие. Многие болезни не могут рассматриваться как просто усиление проявления старения. Так, для старости характерно снижение митотической активности, биосинтеза белка; клетки в старости предельно дифференцируются. Вместе с тем при раке опухолевые клетки приобретают высокую способность к митотической активности, к синтезу определенных белков, они дедифференцируются. Следовательно, старение способствует качественному скачку, который приводит к развитию рака.

С возрастом плавно повышается артериальное давление, в основном максимальное. Рост артериального давления происходит в условиях повышения тонуса сосудов, роста общего периферического сопротивления и снижения сердечного выброса. При артериальной гипертонии растет и максимальное, и минимальное давление. В пожилом и старческом возрасте очень часто возникает так называемая гипертония выброса, связанная с увеличением сердечного выброса крови. Она тоже не является прямым усилением возрастных изменений. Итак, взаимосвязь, а не тождество старения и болезней.

Каждому этапу этагенеза свойствен свой уровень адаптации, свои конкретные возрастные особенности обмена, структуры и функции организма. Именно эти качественные особенности развития во многом определяют специфику возрастной патологии: исчезновение или, наоборот, нарастание определенных заболеваний с возрастом, изменение особенностей течения одной и той же патологии в различные возрастные периоды.

Часто одним из доказательств того, что некоторые болезни являются выражением старения, считают широкое распространение какого-то заболевания, поражающего большинство людей данного возраста. Однако не следует забывать и то, что подобная широкая распространенность некоторых заболеваний отмечается и в детском возрасте, хотя их оправдано не считают свойством физиологического развития ребенка. Особенности становления детского организма создают предпосылки для возникновения патологии. Так, например, у нас в стране в начале века 96 % детей страдало рахитом. В 50-х годах нашего столетия в ФРГ рахитом заболевало 66.3-92.8 % всех детей. Возникновению рахита в детском возрасте способствуют некоторые особенности обмена витаминов, в частности витамина D. В связи со становлением функции пищеварительных желез, моторики желудочно-кишечного тракта почти у всех детей отмечаются преходящие диспепсии, гастроэнтериты, которые никак не следует относить к проявлению физиологического развития ребенка. Возрастные изменения реактивности почти у каждого 2-3-го ребенка приводят к эксудативным диатезам.

И вместе с тем связь старения и болезней очень жесткая, ибо практически в старости неизбежно возникновение одного или нескольких заболеваний. Старение, способствуя развитию одних болезней, затрудняет развитие других. Так, благодаря возрастным изменениям реактивности организма пожилые и старые люди реже болеют ревматизмом, язвенной болезнью, бронхиальной астмой, гипертиреозом и др. Выдающийся советский клиницист Н. Д. Стражеско считает, что если до 70-летнего возраста не развивается бурно атеросклероз, то в дальнейшем этот процесс резко не прогрессирует. Таким образом, связь старения и болезней неразрывна, качественно особенна. У одних пожилых людей развивается ишемическая болезнь сердца, у других — артериальная гипертония, У третьих — рак, у четвертых — паркинсонизм и др. Важно и сложно объяснить причины этих различий. Мы уже отмечали, что наряду с существованием общих закономерностей старения человека у различных людей более выраженные возрастные изменения могут наступать в той или иной системе. Иными словами, существуют различные синдромы старения — нейрогенный, гемодинамический, иммунодефицитный и др. Можно утверждать, что особенности развития старения влияют на характер развития возрастной патологии.

Все это убеждает в том, что без знания связи возраста и патологии не могут быть достигнуты успехи в онкологии, кардиологии, диабетологии. Вот почему наиболее фундаментальные пути профилактики возрастной патологии связаны со сдерживанием темпа старения, активацией процессов витаукта.

Один из парадоксов современной общей патологии состоит в следующем: рак, диабет, патология кровообращения особенно часто развиваются в старости, а экспериментаторы изучают, моделируют эти процессы, как правило, на молодых животных. Артериальная гипертония, диабет, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность у молодого и старого человека проявляются по-разному. Эти различия не укладываются в категории "больше — меньше", они качественно могут быть иными. Более того, их и лечить следует по-разному. Дозировки веществ, оптимальные для молодых людей, оказываются неэффективными в лечении старых.

У нас в стране насчитывается более 40 млн. человек пенсионного возраста. Именно они чаще всего болеют, составляя значительную часть больных в клиниках и поликлиниках. Любой клиницист должен знать особенности развития, течения и лечения заболеваний в старости. Подобно тому, как сто лет назад возникла педиатрия, сейчас формируется новая отрасль медицины — гериатрия, изучающая особенности возникновения, диагностики, предупреждения и лечения болезней пожилых людей.

Широко распространена в пожилом возрасте патология сердечно-сосудистой системы, которая по сей день является настоящим бичом человечества, врагом номер один. Как видно на рис. 29, при старении возникают нарушения в разных звеньях саморегуляции сердечно-сосудистой системы, создающие предпосылки для развития патологии.

Рис. 29. Возрастные изменения системы саморегуляции кровообращения

Существует бесспорная связь между артериальной гипертонией и развитием атеросклероза, коронарной недостаточностью, нарушением мозгового кровообращения. У больных гипертонической болезнью инфаркт миокарда возникает значительно чаще, чем у людей с нормальным артериальным давлением. Основной симптом артериальной гипертонии — рост артериального давления.

Артериальное давление — сложно регулируемая величина. Оно зависит от сердечного выброса, от МОК — количества крови, выбрасываемой левым желудочком сердца в минуту, и от тонуса сосудов, валовый показатель которого — так называемое ОПС (общее периферическое сопротивление). С возрастом величина артериального давления растет сама по себе, но не достигает тех значений, которые характеризуют развитие артериальной гипертонии.

А. В. Токарь показал, что гемодинамически артериальная гипертония пожилых и старых людей существенно отличается от развития этой патологии в молодые годы. В старости чаще всего развивается "гипертония выброса" — повышение артериального давления, связанное с ростом сердечного выброса.

Артериальное давление повышается с каждым десятилетием жизни человека. Однако механизмы роста давления и повышения его при артериальной гипертонии пожилых людей во многом различаются. При естественном старении величина сердечного выброса снижается, а при артериальной гипертонии пожилых сердечный выброс часто растет. Существует не одна, а ряд форм артериальной гипертензии, отличающихся по механизму своего развития, по характеру гемодинамических нарушений.

Есть предположение, что рост артериального давления является приспособительной реакцией, направленной на преодоление кислородного голодания тканей. При старении нарастает кислородное голодание, и это ведет к компенсаторному увеличению артериального давления. Однако возрастные изменения в стенке капилляров, в клетках препятствуют усвоению кислорода. Более того, само по себе повышение давления может повреждать сосудистую стенку. Таким образом, адаптивный сдвиг возник (рост артериального давления), а сигнал о достижении приспособительного эффекта (ликвидация кислородного голодания) не поступает из тканей. Так приспособительное может превратиться в патологическое.

Большое значение в развитии артериальной гипертонии имеют возрастные изменения нейрогуморальной регуляции. Они были нами неоднократно описаны в книге: это ослабление нервных влияний на сердце и сосуды, рост их чувствительности к гуморальным факторам, изменение обратной информации с сосудов, снижение рефлексов с механорецепторов и повышение чувствительности хеморецепторов сосудов и др. Мы показали, что особенности нейрогуморальной регуляции при старении определяют специфику, отличия развития артериальной гипертонии в старости.

В эксперименте артериальную гипертонию можно вызвать у животных, нарушая то или иное звено нейрогуморальной регуляции кровообращения. Известна рефлексогенная гипертония — стойкое повышение артериального давления при денервации важнейших рефлексогенных зон: аортальной и синокаротидной. В этом случае в гемодинамический центр не поступает информация с рецепторов сосудов о сдвигах артериального давления, нарушается система саморегуляции кровообращения, развивается артериальная гипертония. При вазопрессиновой модели гипертонии (вызывается ежедневным введением гормона гипофиза — вазопрессина) и почечной гипертонии (вызывается сужением почечных артерий) первичное звено, включающее патологический процесс, — гуморальное.

На рис. 30 представлены данные об изменении артериального давления у молодых и старых кроликов при различных моделях артериальной гипертонии: рефлексогенной, вазопрессиновой и почечной. В том случае, когда первичные сдвиги связаны с нарушением рефлекторных механизмов, рост артериального давления более выражен у взрослых животных, при действии гуморальных — у старых. Следует обратить внимание на то, что в поздние сроки рефлексогенной гипертонии артериальное давление у старых кроликов становится более высоким, чем у взрослых. Именно в эти сроки в патологический процесс вовлекается почечный фактор, нарастает содержание ангиотензина в крови, чувствительность к которому у сердца и сосудов в старости высока.

Рис. 30. Возрастные различия изменения артериального давления при разных моделях артериальной гипертонии.

А — почечная; Б — рефлексогенная; В — вазопрессиновая. 1 — взрослые кролики; 2 — старые

Большое значение в развитии артериальной гипертонии имеет нарушение гипоталамических механизмов регуляции. Здесь, в гипоталамусе, расположены центры, контролирующие вегетативное обеспечение поведенческих, эмоциональных актов. Нарушение их при эмоциональном перенапряжении, длительных стрессах становится причиной многих болезненных проявлений, в том числе и артериальной гипертонии. В старости снижается надежность гипоталамических центров и, при длительном их раздражении наступает более выраженная артериальная гипертония (рис. 23).

При артериальной гипертонии повышается тонус сосудов. Это определяется тем, что внутри гладкомышечных клеток сосудов накапливаются ионы натрия и кальция. Измененные таким образом мышечные клетки более активно реагируют на ряд физиологически активных веществ. Снижается активность двух очень важных мембранных ферментов Na+-, K+- и Са2+-аденозинтрифосфатазы. Ферменты эти, используя энергию, откачивают натрий и кальций из клетки. Снижение их активности в старости ведет к внутриклеточному накоплению ионов и к спазму сосудов. В развитии артериальной гипертонии большое значение имеют вазопрессин (гормон гипофиза), альдостерон (гормон коры надпочечников) и ангиотензин, который образуется при участии поступающего из почек фермента ренина. В старости растет содержание вазопрессина. Он вызывает спазм сосудов и более выражено активирует секрецию альдостерона, который приводит к накоплению внутриклеточного натрия. Образование альдостерона активирует и ангиотензин. Если у молодых людей при развитии артериальной гипертонии большое значение имеет ангиотензин-альдостероновый механизм, то у пожилых — вазопрессин-альдостероновый. Нарушения кровообращения сердца и мозга часто наступают в стрессовых ситуациях, при эмоциональном перенапряжении. Это связано со сдвигами в деятельности гипоталамуса, контролирующего функцию всех желез внутренней секреции. У старых животных при длительной стимуляции гипоталамуса возникают очаги некроза — омертвения ткани сердца.

Итак, возрастные изменения нейрогуморальной регуляции определяют особенности развития артериальной гипертонии. Ослабление механизмов нервной саморегуляции кровообращения (сдвиги на этапе прямых и обратных связей) приводит к тому, что реакции на гуморальные воздействия становятся длительными, застойными, приобретают гипертоническое течение. Не просто легче или тяжелее, а качественно своеобразно развивается артериальная гипертония в пожилом и старческом возрасте.

Возрастные изменения нейрогуморальной регуляции определяют особенности развития коронарной недостаточности, инфаркта миокарда в старости, в основе развития которых лежит атеросклероз сосудов сердца. Коронарная недостаточность — результат несоответствия уровня окислительных процессов в сердце и степени его кровоснабжения. Отсюда развитие кислородного голодания, гипоксии миокарда, нарушение процессов генерации энергии в сердечной мышце и на этой основе грубое нарушение сократительной способности сердца, порой несовместимое с жизнью.

Коронарная недостаточность, недостаточность мозгового кровообращения могут возникнуть при обычном уровне кровоснабжения, но резком усилении метаболизма тканей, напряжении в них окислительных процессов. Например, при максимальных мышечных нагрузках коронарное кровообращение усиливается, однако напряженность энергетических процессов в сердце нарастает настолько, что, казалось бы, усиленное кровоснабжение миокарда становится недостаточным. Вот почему врач при лечении коронарной недостаточности, инфаркта миокарда стремится не только расширить коронарные сосуды, но и уменьшить потребность сердца в кислороде.

Старение приводит к ограничению коронарного кровотока, к ограничению мозгового кровоснабжения. Так, у старых собак, не страдающих, как известно, атеросклерозом, коронарный кровоток равен (41.02±2.9), у молодых — (54.7±4.1) мл/мин. У человека нарушения кровоснабжения сердца и мозга еще более значительны, что становится причиной частого инфаркта миокарда, инсульта. Это связано с прогрессирующим нарушением кровоснабжения, бурным развитием атеросклеротического процесса, нарушением метаболизма тканей. Сдвиги в кровоснабжении сердца становятся столь значимыми, что не обеспечивают даже пониженных потребностей тканей в кислороде. При инфаркте миокарда часто наступает внезапная смерть. Известно, что грубые, порой несовместимые с жизнью нарушения деятельности сердца в первые минуты после закупорки сосуда могут возникнуть на фоне неисчерпанных энергетических резервов миокарда. Они связаны с резким нарушением ионного транспорта. Этому способствуют возрастные изменения мембран клеток, их липидного слоя, ионных каналов. Быстрый вход в клетку ионов натрия и кальция, потеря ионов калия приводят к грубым нарушениям ритмической и сократительной функции сердца, нарушению электромеханического сопряжения, к остановке сердца, к гибели человека. При более медленном возникновении нарушений кровоснабжения сердца и мозга сказываются возрастные изменения в системах генерации и транспорта энергии, нарастает сердечная недостаточность. Одна и та же степень ограничения коронарного кровоснабжения приводит к более грубым изменениям деятельности сердца у старых животных (рис. 31). В старости ограничены процессы генерации энергии в клетке, при усилении функции в ней быстрее накапливаются недоокисленные продукты обмена, изменяется концентрация водородных ионов, снижается содержание макроэргических фосфорных соединений, развивается гипоксия. Следовательно, не только изменение кровоснабжения, но и сдвиги в метаболизме могут способствовать развитию коронарной недостаточности, недостаточности мозгового кровообращения в пожилом и старческом возрасте. В старости снижается мощность антисвертывающей системы крови, что способствует образованию тромбов, закупорке сосудов, возникновению инфарктов и инсультов.

Рис. 31. Влияние ограничения коронарной перфузии (на 70 %) на сократительную способность сердца взрослых (прерывистая линия) и старых (сплошная) крыс (у старых животных возникает более выраженное падение силы сокращений сердца в 4–5 раз и чаще возникают нарушения ритма).

1 — частота сердечных сокращений; 2 — сила сердечных сокращений

В механизме возникновения коронарной недостаточности важна роль сдвига в нейрогуморальной регуляции. Коронарную недостаточность можно моделировать в эксперименте гуморальными воздействиями (введение вазопрессина, адреналина) и нарушением нервной регуляции (хроническое раздражение вагосимпатического ствола). Было показано, что при введении малых доз этих веществ признаки коронарной недостаточности у старых кроликов резче выражены, чем у молодых, при раздражении нерва — у молодых. Особое значение в возникновении артериальной гипертонии, инфаркта миокарда имеет гормон задней доли гипофиза — вазопрессин, который одновременно является и антидиуретическим гормоном. Он регулирует обратное всасывание в канальцах почек. В физиологических условиях у молодых людей находящийся в крови вазопрессин оказывает в основном антидиуретический эффект. Вместе с тем в пожилом и старческом возрасте создаются предпосылки для выраженного действия вазопрессина на сердечно-сосудистую систему, а ведь он вызывает значительный спазм сосудов сердца. Оказалось, что растет чувствительность сосудов к вазопрессину. У старых животных значительно меньшие дозы вазопрессина вызывают явления коронарной недостаточности, нарушения мозгового кровотока, общей гемодинамики. В нашей лаборатории показано, что у здоровых пожилых людей, а также у больных гипертонической болезнью резко возрастает содержание вазопрессина в крови.

По данным И. В. Фролькис, в гладкомышечных клетках стенки сосудов есть возбуждающие и тормозные рецепторы. К старости увеличивается число возбуждающих рецепторов, и это способствует спазму сосудов. Сочетание повышенной чувствительности сердечно-сосудистой системы к вазопрессину и высокого его содержания создает предпосылки для развития артериальной гипертонии, коронарной недостаточности. Понимание сути процесса важно и для построения его рациональной терапии. Изменив структуру молекулы вазопрессина, можно получить вещество, не вызывающее биологических эффектов этого гормона, но конкурирующее с ним в действии на клетку. Оно, по нашим данным, ослабляет развитие коронарной недостаточности.

Боль — первый симптом болезни. Если бы патологические процессы протекали безболезненно, человек мог бы в ряде случаев продолжать обычную деятельность, несмотря на катастрофические изменения внутри организма. В старости часто возникают безболевые инфаркты миокарда, развиваются приступы стенокардии без острой боли. Это также связано с возрастными сдвигами в регуляции — деструкцией, гибелью многих нервных окончаний, изменением возбудимости нервных центров.

В деятельности мозга, в реакции организма большое значение имеют вещества, названные нейропептидами. Они существенно отличаются по химической природе, не обладают общим свойством — модулировать, регулировать течение процессов в мозге. Многие из них влияют на формирование ощущения боли, поведение, течение стресса и др.

В старости падает в крови концентрация нейропептида — субстанции Р. Он обладает выраженным сосудорасширяющим свойством. Рост вазопрессина, снижение концентрации субстанции Р способствуют возникновению гипертонии (рис. 32). Большое значение в снятии боли при самых различных состояниях имеет система нейропептидов — эндорфины — энкефалины. Повышение их концентрации приводит к ослаблению боли, действует как антистрессовый фактор. По данным Г. В. Валуевой, М. В. Фролькис, в крови старых животных резко нарастает содержание энкефалинов и падает — эндорфинов. Это приводит к изменению болевых ощущений, в частности и при инфаркте миокарда.

Рис. 32. Изменение в старости концентрации в крови различных нейропептидов. Исходный уровень — взрослые животные

Клиницистам хорошо известно, что у пожилых людей особенно часто развиваются явления сердечной недостаточности — снижается сократительная функция сердца, наступают нарушения циркуляции крови. Проведенный экспериментальный анализ показал, что это связано с нарушением процессов генерации и транспорта энергии в сердечной мышце, с нарушением обмена кальция. Одна и та же нагрузка, легко переносимая молодым человеком может у старого вызвать глубокие, порой необратимые изменения в сердце.

Особо остро стала проблема взаимоотношения старения и атеросклероза. Атеросклероз и его проявления — одна из основных причин смертности пожилых и старых людей. Широкая распространенность атеросклероза в наши дни позволяет ряду исследователей считать, что это заболевание связано с особенностями жизни в современном обществе. Вместе с увеличением средней продолжительности жизни человека, увеличением доли пожилых и старых людей растет распространенность атеросклероза и его проявлений. Быть может, значительная продолжительность жизни человека — один из факторов, способствующих развитию, выявлению атеросклеротического процесса, требующего определенного времени для своего формирования. Проводившиеся по одному плану исследования в США и ряде европейских стран выявили отложение липидов в интиме аорты у 100 % лиц обоего пола начиная с 10-летнего возраста. В 10–19 лет в 16 % обнаруживаются фиброзные бляшки в брюшной аорте. У мужчин в возрасте 10–19 лет липидные пятна внутренней оболочки аорты занимают 9.9 %, у женщин — 17.1 %. Общая площадь атеросклеротических изменений венечных артерий у мужчин увеличивается с 2–3% поверхности внутренней оболочки в возрасте 10–19 лет до 60–62 % в возрасте 80–89 лет. Все это подчеркивает справедливость утверждения А. М. Вихерта, что центр тяжести современных исследований по атеросклерозу у человека должен быть перенесен на исследование детского и юношеского возраста, так как при развившемся атеросклерозе, т. е. в 40–50 и даже 30–40 лет, трудно выделить, что является ведущим на этапе его возникновения, приуроченного к ранним периодам жизни человека.

Тяжелое заболевание пожилых — паркинсонизм, встречающийся у людей старше 60 лет в 50 случаях на 1000 человек. При паркинсонизме страдает двигательная и психическая сфера человека, он становится скованным, развивается дрожание головы, рук, ног. Показано, что это заболевание связано с нарушением функции экстрапирамидной системы, регулирующей сложные двигательные акты. Молекулярные механизмы паркинсонизма определяются нарушением в синтезе медиатора — дофамина. Из-за недостаточного количества дофамина нарушается связь отдельных структур мозга, что в свою очередь нарушает координацию движений.

Одна из основных причин развития паркинсонизма — атеросклероз сосудов мозга. В опытах, проведенных в нашей лаборатории Ю. Е. Рушкевичем, было показано, что и у крыс, не страдающих атеросклерозом, развивается экстрапирамидная недостаточность. Нарушения двигательной активности возникают у них при меньших силах раздражения структур мозга; у этих животных изменен синтез дофамина. Существенное значение приобретают и сдвиги в других отделах мозга, регулирующих двигательную активность. Таким образом, возрастные изменения центральной нервной системы создают предпосылки для развития паркинсонизма. Присоединение к возрастным изменениям атеросклеротических сдвигов приводит к возникновению болезни.

Множество человеческих жизней уносят злокачественные образования, рак, частота возникновения которого нарастает с возрастом. От злокачественных образований в возрасте 20–29 лет умирает 11.9 мужчин на 100 тыс. человек, а в возрасте 60 лет — 963.4. Изучение соотношения старения и рака интересно в русле общей дискуссии о болезнях и старости. Многое, казалось бы, в этих двух состояниях противостоит друг другу. При старении снижается митотическая активность клеток, падают потенциальные возможности генетического аппарата, биосинтеза белка. Вместе с тем опухолевые клетки отличаются особой способностью к делению, недостаточностью морфологической и функциональной дифференцировки, бурным и непрерывным новообразованием больших количеств белка и нуклеиновых кислот.

По мнению многих ученых, в раковой клетке прекращается деятельность механизма, ограничивающего активность биосинтеза белка, возникает новый тип регуляции генетической активности, связанный с действием вирусов, канцерогенов.

Сторонник "химической" теории Л. М. Шабад много лет доказывает связь возникновения рака с особыми химическими веществами — канцерогенами. По Ф. Бернету, рак возникает в результате мутации соматической клетки и последующего отбора мономутантных опухолевых клеток. Эти "запрещенные" клетки иммунологически разрушаются. В старости иммунологическая защита ослабевает, и развивается опухоль.

Сейчас появляется все больше и больше сторонников вирусной теории. В клетках всегда есть онкогенные вирусы. Их неактивное состояние обусловлено включением клеточных репрессоров. При старении наступает перестройка работы генетического аппарата клетки. Нарушения в регуляторном механизме способствуют проявлению активности онковирусов, перерождению клетки.

Существует ряд возрастных изменений, способствующих развитию опухолей при старении. По адаптационно-регуляторной теории, первичные механизмы этого процесса связаны со сдвигами в регулировании генома. Именно они, нарушая работу генетического аппарата, создают условия для реализации онковирусов, заключенной в них информации. Нарастающие сдвиги в регуляции генома приводят к большей уязвимости клетки к действию канцерогенных факторов, делают реальным включение ранее неработавших генов, способствующих перерождению клеток.

Важный механизм ракового перерождения клетки связан, по нашему убеждению, с изменением взаимоотношения между генетической активностью и уровнем поляризации клеточной мембраны. Выше приводились данные о том, что при активизации биосинтеза белка развивается гиперполяризация клетки. Связанные с ней сдвиги оказывают регуляторное влияние на активность генетического аппарата. В соответствии с выдвигаемой автором книга гипотезой один из механизмов ракового перерождения клетки можно представить следующим образом. Нарастающая под влиянием онкогенных факторов активация генетического аппарата в условиях одновременного нарушения мембраны сопровождается выключением мембранных механизмов регуляции генетической активности, отсутствием гиперполяризации, подавляющей биосинтез. Действительно, раковые клетки характеризуются низкой величиной мембранного потенциала. Согласно этому представлению, первичные сдвиги в клеточной мембране способствуют раковому перерождению. Иными словами, здесь происходит разрыв между активацией биосинтеза белка и уровнем поляризации клеточной мембраны. В старости изменяются соотношения между биосинтезом белка и уровнем поляризации клеточной мембраны, что создает предпосылки для нарушения регуляторного механизма и деятельности генетического аппарата, перерождения клетки. Следует учесть и существующую связь между мембранным потенциалом клетки и ее делением.

Большое значение в механизме частого развития опухолей имеют возрастные сдвиги в нейрогуморальной регуляции, изменение соотношения различных половых, гипофизарных гормонов; их дисбаланс также способствует раковому перерождению клеток. Прямо доказано существование гормонзависимых опухолей. Нейрогормональная перестройка, развивающаяся в климактерическом периоде, может приводить к возникновению рака яичников, матки, грудной железы. Важной закономерностью старения является ослабление нервного контроля. При этом изменяются нервные влияния как на этапе прямой, так и обратной связи. Это может стать одним из факторов, способствующих злокачественному перерождению.

В любом возрасте диабет — результат снижения эффективной инсулиновой обеспеченности организма, вследствие чего наступают глубокие нарушения обмена углеводов, жиров, белков. Обычно развитие диабета связано с первичными нарушениями в β-клетках поджелудочной железы и недостаточным поступлением инсулина в кровь. В старости последовательность может быть изменена. В развитии диабета возрастает значение внепанкреатических факторов. Так, накопление ингибиторов инсулина в крови, уменьшение числа инсулинорецепторов ведут к тому, что нормальные или даже повышенные количества инсулина становятся малоэффективными, развивается инсулиновая недостаточность.

Действительно, в нашем коллективе прямо показано, что содержание инсулина в крови старых людей и животных может расти. Однако инсулиновая активность, физиологическая эффективность инсулина падают, так как его действие угнетено.

Снижение инсулиновой активности крови, инсулиновая недостаточность ведут к усилению функции поджелудочной железы, к ее перенапряжению, и в конце концов возникает диабет — результат панкреатического и внепанкреатического факторов. Такое понимание развития диабета намечает и новые пути его терапии: создание должной инсулиновой обеспеченности путем разрыва связи инсулина с его ингибиторами, активации уже имеющегося в крови гормона.

Чаще всего рассматривается одна сторона связи: старение — болезни. Вместе с тем большое значение имеет установление влияния болезней на темп старения. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, диабет не только у пожилых, но и у молодых людей могут влиять на темп старения, приводя к развитию преждевременного старения. Артериальная гипертония будет усугублять возрастные изменения кровоснабжения тканей, их кислородное голодание; ишемическая болезнь сердца — способствовать нарастанию энергетической недостаточности, падению сократимости сердца и др. Установление связи между старением и болезнями важно не только теоретически, но и практически. Связь между старением и основными заболеваниями, уносящими человеческие жизни, убеждает в том, что наиболее фундаментальный, эффективный путь профилактики возрастной патологии — замедление темпа старения. И, действительно, при экспериментальном продлении жизни, к примеру при ограниченной диете, у подопытных животных отодвигаются сроки возникновения болезней. Признание связи, общего и различного в течении старения и болезней позволяет искать пусковые механизмы развития патологии, время их возникновения, качественные переходы и тем самым разрабатывать конкретные и своевременные средства их профилактики и лечения.