Общие подходы

Говорят, что теория — это когда известно "почему", но неясно "как"; практика — когда известно "как", но неизвестно "почему". Слияние теории и практики должно позволить не только понять, объяснить, но и повлиять, изменить.

Представления о фундаментальных механизмах старения имеют отнюдь не чисто познавательный интерес. Они должны лечь в основу целенаправленных попыток увеличения продолжительности жизни. Уже сегодня немало накоплено знаний о механизмах старения, чтобы вести целенаправленный поиск. Кроме того, есть "случай", который приходит к тому, кто ищет. Уже в древности люди стремились использовать различные средства для увеличения сроков жизни — чеснок, смесь золота и ртути, корень мандрагоры, шпанские мушки и др. В 1913 г. французский ученый А. Дастр писал: "Чтобы достигнуть конца отведенной нам долговечности, не следует рассчитывать ни на жизненный элексир, ни на золото алхимиков, ни на камень бессмертия, который не помешал его изобретателю Парацельсу умереть на 58-м году жизни, ни на трансфузии, ни на небесную постель Граама, ни на герокомию царя Давида, ни на каких шарлатанов и ни на каких утешителей. Искусство продлит жизнь — это искусство не сократить ее" (А. Дастр. Жизнь и смерть. СПб., 1913. С. 81).

Еще очень многое мешает человеку использовать данные ему природой биологические возможности. И вместе с тем лозунг нашего времени, основанный на достижениях современной науки, — не только не укорачивать, но и продлевать, увеличивать, удлинять; не философия пассивности, а активное начало. Проблема увеличения продолжительности жизни стала на твердую научную основу.

Влияние нашего времени — выделение специальных классов веществ, получивших название геропротекторы, которые защищают организм от старения, замедляют его течение. Близки к ним и широко применяемые в клинике гериатрические средства, повышающие устойчивость организма в старости и тем самым способствующие выздоровлению человека, предупреждению преждевременного старения. Конечно, разделение это условное, и между этими двумя группами веществ есть много общего.

В конечном итоге надо стремиться к триединству эффектов при применении геропротекторов: пролонгирующий — увеличение продолжительности жизни; профилактический — отдаление сроков возникновения возрастной патологии; ювенологический — замедление темпа старения, уменьшение биологического возраста человека. Иными словами, речь идет не только о количестве, но и о качестве жизни. В поиске средств увеличения сроков жизни мы должны стремиться изменить ход гомеорезиса и тем самым сдвинуть сроки неблагоприятных возрастных изменений, по возможности восстановить утерянное.

Основные заболевания человека — атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и мозга, артериальная гипертония, рак, диабет. Это болезни второй половины человеческой жизни. Вот почему, повлияв на темп старения, на возрастной гомеорезис, можно отодвинуть сроки их наступления. А это значит, что средства влияния на темп старения могут стать наиболее радикальным методом профилактики основных заболеваний человека. Действительно, ряд использованных в эксперименте средств увеличения продолжительности жизни (ограниченные диеты) сдвигают во времени и уменьшают число ряда заболеваний (опухоли, поражения сердца и почек). В литературе часто обсуждается вопрос — как повлияет ликвидация основных заболеваний на продолжительность жизни? Однако для практики чрезвычайно важен и другой вопрос — как повлияет изменение темпа старения на возникновение основных заболеваний?

В опытах по пролонгированию жизни важно изучение не только средней и максимальной продолжительности жизни, но и определение всей кривой смертности. Опыты по пролонгированию жизни длительны и трудоемки. Необходимо создание системы отбора, скрининга геропротекторов. Для этого целесообразна последовательная работа на культурах клетки, дрозофилах, разных линиях мышей и крыс.

Цель геронтологии — не только продлить жизнь, но и улучшить ее, сделать ее активнее, трудоспособнее, творчески насыщеннее. Вот почему такое внимание уделяется тем сдвигам, которые наступают в организме при действии геропротекторов, определению биологического возраста как меры жизнеспособности организма. Биологический возраст должен дать возможность прогнозировать будущую продолжительность жизни. Современный исследователь стремится на основе влияния геропротекторов на биологический возраст отобрать наиболее эффективные из них. Это дает большой выигрыш во времени.

И, наконец, анализ действия средств, увеличивающих продолжительность жизни, важен для раскрытия фундаментальных механизмов старения. Эффективность его действия может быть доказательством роли того звена, на которое направлено воздействие, в генезе старения. Вот почему это направление имеет не только прикладное, но и фундаментальное значение. Действительно, то, что антиоксиданты увеличивают продолжительность жизни, говорит о роли свободных радикалов в механизме старения; то, что сорбционные методы (сорбция — поглощение) приводят к росту длительности жизни, — о роли аутоинтоксикационного компонента в развитии старения; то, что ингибиторы биосинтеза белка продлевают жизнь, — об участии в механизме старения этого процесса, и др. Возможное влияние многих факторов на развитие старения и отсутствие радикального эффекта от каждого из них подтверждает положение о многопричинности старения. В последнее время возникают предположения о том, что при старении, благодаря изменению регуляции генома, в клетке могут появляться белки, ранее не синтезировавшиеся, нарушающие ее деятельность. В этом случае могли бы появиться новые, многообещающие подходы к пролонгированию жизни, связанные с удалением, разрушением, обезвреживанием этих белков. Как ни мрачно сознание того, что в клетке есть механизм уничтожения, это может оказаться спасительной "точкой опоры", воздействие на которую предохранит клетку от гибели. И все равно этот "роковой выстрел" будет не первопричиной, а следствием уже начавшегося старения.

Питание

Марк Твен писал, что единственный способ сохранить свое здоровье — есть то, что не хочешь; пить то, чего не любишь, делать то, что не нравится. В этой шутке Твена есть доля истины — в борьбе за здоровье, за активное долголетие необходимо перестроить свой образ жизни, сделать так, чтобы определенные его особенности стали составной, естественной, неотъемлемой частью жизни человека.

Широкая общественность всегда проявляла интерес к образу жизни долгожителей. Среди факторов, способствующих развитию долголетия, большое значение придается питанию. В исследованиях, выполненных в Институте геронтологии АМН СССР, показано, что для питания долгожителей характерна невысокая калорийность, низкое содержание сахара, высокое содержание растительных продуктов, витаминов, антиоксидантов. Об очевидной роли диетических факторов свидетельствует и то, что тучные, ожиревшие люди в большей мере страдают различными заболеваниями, и в первую очередь атеросклерозом, диабетом, а продолжительность их жизни меньше. Данные об этом противоречивы — от полного отрицания влияния тучности на сроки жизни до признания ее большой роли. Продолжительность жизни тучных людей, так же как и очень худых, меньше, чем у людей с нормальной массой. Немецкий геронтолог В. Рис установил, что люди, страдающие ожирением, живут в среднем на 6–8 лет меньше. Пусть это и определенное преувеличение, однако оно правильно фиксирует внимание на пагубности излишней массы. Следует отметить широкое распространение среди населения многих стран ожирения, тучности. В СССР им страдает 26 % населения, а в ГДР — до 40 %. Особенно опасно переедание в раннем детстве. Таким детям грозит ожирение, они развиваются в условиях уже нарушенной нейрогормональной регуляции внутренней среды организма, с его болезненными последствиями. Экспериментально удалось показать, что если группу крысят только первые недели кормить больше, чем их сверстников, то уже на всю жизнь у них остается более высокий вес, большее содержание липидов, более напряженная функция поджелудочной железы и ряд других существенных нарушений. В развитии переедания и последующего ожирения большое значение имеет пищевой центр, локализованный в гипоталамусе. Он определяет пищевое поведение, аппетит, который должен соответствовать потребности организма в пище. Из-за разрегулирования гипоталамуса в процессе старения, особенно в климактерическом периоде, возникает несоответствие между возбудимостью пищевого центра и энергетическими тратами организма, развивается переедание, часто ведущее к ожирению.

В гипоталамусе есть два центра — аппетита и насыщения. Существует интересная модель развития переедания и ожирения — разрушение вентромедиального ядра гипоталамуса, центра насыщения приводит к резкому возрастанию аппетита, к ожирению. В. В. Безрукову удалось показать, что как у взрослых, так и у старых крыс разрушение этого ядра гипоталамуса приводит к гормональным сдвигам. Раньше всего нарастает при этом содержание инсулина — гормона, способствующего накоплению жира, и падает содержание ряда гормонов, расщепляющих жир (гормоны щитовидной железы, адреналин и др.). Важно то, что у ожиревших крыс чаще возникает ряд патологических" процессов (диабет, повреждение сосудов и сердца), которые становятся причиной гибели животных. По данным австралийского геронтолога А. Эверитта, продолжительность жизни ожиревших крыс в среднем 323 дня, т. е. в 2.5 раза короче жизни нормальной продолжительности. Итак, при ожирении нередко возникает порочный круг — чрезмерное потребление пищи ведет к изменению возбудимости пищевого центра, что в свою очередь усиливает аппетит. Все это уже само по себе косвенно свидетельствует о необходимости ограничений в питании человека. Внутриутробно, в первые недели после рождения устанавливается определенная возбудимость гипоталамуса. Вот почему перекармливание в это время может на всю жизнь сохранить высокий уровень возбудимости пищевого центра со всеми пагубными последствиями, включая раннее развитие диабета и атеросклероза.

Первыми экспериментальными попытками изучения влияния ограниченной диеты пытались доказать, что темпы роста связаны с продолжительностью жизни. В 1915 г. американские исследователи Т. Осборн и Т. Мендель показали, что задержка роста, вызванная ограничением питания, увеличивает продолжительность жизни. Особенно много в этом направлении сделал С. Маккей из Корнельского университета. В исследованиях на форели, начатых в 20-е годы, Маккей установил, что ограничение калорийности пищи и даже ограничение только содержания белка увеличивает срок жизни.

Дальнейшие работы показали, что ограничение калорийности потребляемой пищи на 20–60 % вызывает пролонгирующий эффект. Пища должна быть качественно полноценной (витамины, микроэлементы). Время от времени животных переводили на нормальный рацион, чтобы дать им возможность завершить рост. Оказалось, что существует связь между возрастом перехода животного на диету, степенью ограничения диеты и продолжительностью жизни. Так, снижение потребления пищи в сосунковом периоде приводило к снижению смертности на 71 %, после достижения половой зрелости — на 85 %. Перевод молодых мышей, крыс и золотистых хомячков на кормление через день увеличивал продолжительность жизни на 17, 32 и 9 %; соответственно перевод этих животных в возрасте 12 мес. увеличивал срок жизни на 29, 43 и 30 %. Увеличение продолжительности жизни наблюдалось и при переводе на диету "пожилых" крыс — старше 400 дней. Несколько неожиданными явились результаты опытов и в другой постановке — ограничение калорийности в первой половине жизни и неограниченное питание во второй мыши, крысы, хомячки пережили своих контрольных сородичей на 39, 61 и 50 %.

Важно подчеркнуть, что есть какой-то оптимум ограничения диеты. Сперва по мере снижения калорийности пищи сроки жизни прогрессивно нарастают, а затем это не приводит к росту продолжительности жизни и даже увеличивает смертность. Итак, не просто максимальное ограничение, а оптимум его способствует росту продолжительности жизни. Кроме того, экспериментальные данные убеждают, что степень ограничения диеты в различные возрастные периоды должна быть неодинаковой — что полезно в раннем возрасте, то может оказаться вредным в позднем. Чем старше животное, тем меньше был пролонгирующий эффект.

Ограниченная диета влияет именно на темп возрастного развития, старения. Об этом свидетельствует увеличение под ее влиянием не только средней, но и максимальной продолжительности жизни, Кроме того, рост продолжительности жизни происходит не за счет уменьшения смертности на ранних этапах онтогенеза, а изменения всей кривой смертности.

Чрезвычайно важно, что ограниченная диета обладает профилактическим действием, отодвигает сроки наступления возрастной патологии — нарушений функции сердца, атеросклероза, диабета, почечных заболеваний, повреждения костной ткани. Так, опухоли наблюдались у 60 % контрольных животных, а в опытах на животных того же возраста — только у 10 %; заболевания сердца у старых крыс обнаруживались в 92 %, а у животных того же возраста с ограниченной диетой — только в 26 %. Уменьшение рациона благоприятно влияло на систему иммунитета и на возникновение так называемых иммунодефицитных заболеваний. Калорийно недостаточная диета только отодвигает время наступления болезней, но не избавляет от уже возникших.

Важная составная часть рациона — белки. Определенное ограничение их количества уже само по себе ведет к пролонгирующему эффекту. Так, у крыс при содержании в рационе 51, 30, 23, 22 и 8 % белка максимальная продолжительность жизни была равна 810, 847, 1072, 895 и 1251 дням. Известно, что около 80 % аминокислот, из которых состоят белки, могут синтезироваться в самом организме, а остальные должны поступать с пищей. Вот почему слишком резкое ограничение количества белка может неблагоприятно сказаться на ряде функций организма, на "качестве" жизни. Механизм белковоограниченной диеты не связан, очевидно, со сдерживанием роста, так как ограничение белка не влияет на уменьшение массы тела и темп роста.

Очень интересные опыты проведены в нашем коллективе Ю. Г. Григоровым и его сотрудниками. Они начали применять белковоограниченную диету у старых крыс (12 % белка в рационе вместо 22 %). Даже в этом случае белковоограниченная диета приводила к увеличению сроков жизни (на 34 % по отношению к моменту перевода на диету). Интересно, что это положительное влияние диеты сопровождалось ощелачиванием крови. Вообще "щелочная диета" вызывала выраженное продолжение жизни. Кстати, к щелочным пищевым продуктам относятся морковь, помидоры, картофель, яблоки, груши, а к кислотообразующим — мясо, яйца, рис, рыба.

Более того, для роста продолжительности жизни бывает необходимым ограничивать потребление не всего белка, а даже одной аминокислоты. Так, 2-3-кратное снижение содержания аминокислоты — триптофана — в рационе приводило к заметному удлинению жизни.

Важно, что калорийно-ограниченная диета влияет не только на продолжительность жизни животных, но и на их функциональное состояние, на все уровни процесса обмена веществ. Показано, что под влиянием диеты изменяется состояние генома клеток, биосинтеза белка в них, состояние сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной систем, системы иммунитета и др. — это не просто замедленный темп обычных возрастных сдвигов, но и качественное их изменение, это не просто растянутое во времени обычное индивидуальное развитие, а новая траектория гомеорезиса организма.

В. Н. Никитиным было показано, что при ограниченной диете существенно изменяется нейрогуморальная регуляция — растет концентрация в крови гормона гипофиза кортикотропина и гормона коры надпочечников кортикостерона, снижается концентрация тиреотропного гормона, тироксина, инсулина; сдвигается время наступления половой зрелости и др. Опытные животные отличались по способности спаривания, которое сохранялось у них до 33–36 мес. по сравнению с 20–28 мес. у контрольных крыс.

В. Н. Никитин полагает, что механизм действия диеты на организм связан с развитием "мягкого стресса", в условиях которого по-иному протекают многие жизненные процессы. Наиболее популярна гипотеза "изнашивания": организм тратит в течение жизни определенное количество энергии, и от скорости ее траты зависит продолжительность жизни. Ограниченная диета как бы растягивает эти траты во времени и тем самым способствует увеличению сроков жизни. Однако пища — не просто "топливо", а стимулятор деятельности организма. При приеме пищи активируются секреторная и двигательная активность пищеварительного тракта, энергетические траты, биосинтез белка в печени и др. Кроме того, ряд продуктов превращения пищевых веществ обладают высокой физиологической активностью.

Ограниченная диета — один из наиболее эффективных способов влияния на темп процесса старения. В соответствии с адаптационно-регуляторной теорией возрастное развитие связано с изменением в разных звеньях саморегуляции жизненных процессов. Вот почему наиболее эффективны средства многоточечного приложения. Именно такой системностью действия и характеризуется ограниченная диета. Немаловажное значение имеют при этом гипоталамические механизмы регуляции. Именно здесь расположены центры аппетита и насыщения, связанные с другими нервными центрами, с железами внутренней секреции. Изменение их состояния, чувство голода — важный стимул для всей перестройки деятельности внутренней среды организма. В условиях ограничения поступления энергетического и пластического "материала" мобилизуются адаптивные механизмы, направленные на уменьшение метаболических трат организма, использование более экономичных путей обеспечения функций, снижается синтез РНК и белка, падает температура тела. Весь этот комплекс сдвигов и активирует процессы витаукта, увеличивает продолжительность жизни. Таким образом, влияние калорийно-ограниченной диеты в конечном итоге связано с изменением соотношения процессов старения и витаукта, проявления которого может быть выявлено на разных уровнях жизнедеятельности организма.

Очевидно, с влиянием на процессы регуляции связан пролонгирующий эффект белково-ограниченной диеты. Как указывалось, к пролонгированию жизни приводит недостаток в пище одной аминокислоты — триптофана — предшественника физиологически очень активного вещества в мозге, медиатора — серотонина, который определяет связь многих нервных клеток, в том числе и в гипоталамусе. При участии серотонина осуществляются стрессовые реакции. В пролонгирующем действии триптофана этот механизм играет большую роль. В состав белков входит ряд аминокислот, являющихся медиаторами возбуждения и торможения в мозге. Очевидно, при ограниченной белковой диете изменяется и их баланс в центральной нервной системе, в связи с этим изменяется и регуляция многих жизненных процессов. Кроме того, белки, аминокислоты — прямые стимуляторы многих процессов в тканях.

Следует отметить своеобразие состояния, в котором находятся подопытные крысы: они не только по характеру молекулярных, клеточных, регуляторных механизмов, но и но ряду общих параметров отличаются от контрольных животных. Крысы эти характеризуются иными поведенческими реакциями: они более возбудимы, агрессивны, у них легче возникают судорожные припадки, ими хуже переносятся острые стрессовые ситуации, ослабляется тормозной процесс, у них высока смертность на ранних этапах онтогенеза и др. Изменение пищевого поведения приводит к сдвигам и в других поведенческих реакциях. Как бы то ни было, ограничение диеты приводит к качественно другой форме приспособления организма к среде. Следует иметь в виду, что значительная продолжительность жизни — это только одно из свойств биологической организации, еще далеко не всегда оптимальной для жизни, в определенных средовых условиях. Вот почему величайшую осторожность следует соблюдать при перенесении экспериментальных данных на человека. Ведь жизнь должна быть не только долгой, но и полноценной. Необходима большая работа по "очеловечиванию" этих экспериментальных данных, по поиску оптимума диетических воздействий. Простое формальное перенесение результатов опытов с животных на человека недопустимо.

В результате технического и экономического прогресса изменились условия питания в СССР — увеличилось потребление продуктов животного происхождения (жиры, яйца, мясо, молоко), сахара и снизилось потребление хлебопродуктов, многих овощей. О принципиальной необходимости пересмотра ряда норм питания свидетельствуют данные о связи особенностей питания и болезней человека. Длительные наблюдения за членами так называемого антикоронарного клуба в Нью-Йорке показали, что рационы с низкой калорийностью (1600 ккал) и низким содержанием жиров (10 % энергоемкости) способствовали снижению заболеваний ишемической болезнью сердца в 3.5 раза. В Институте геронтологии АМН СССР 10. Г… Григоров установил, что степень атеросклеротических нарушений у пожилых людей с калорийностью суточного рациона 1600–2100 ккал была значительно меньшей, чем у людей, рацион которых был равен 2650–3100 ккал.

Уникальное исследование было проведено в одном из домов престарелых Мадрида на 120 мужчинах и женщинах старше 65 лет. Половина обследуемых получала обычную диету с калорийностью 2300 ккал и содержанием белка 50 г/сут (контрольная группа). Другая половина получала эту диету по четным числам, а по нечетным калорийность снижалась до 885 ккал, содержание белка до 36 г/сут заменой обычной диеты на литр молока и 500 г свежих фруктов. За трехлетний период наблюдений как число умерших, так и заболевших в контрольной группе было вдвое больше. Многие исследователи приходят к выводу, что увеличенное содержание жира в пище приводит к развитию холестеринемии и атеросклеротическому процессу. Так, по данным американского исследователя В. Кииса и сотр. потребление жира в Японии — 8 % общей калорийности рациона, в Индии — 13, в Бразилии — 18, в Италии — 20, в Испании — 22, во Франции — 30, в Англии — 35, в Швеции — 38, в США — 41 %. Эти показатели хорошо коррелируются с высотой холестериномии, со степенью распространения атеросклероза в этих странах.

Переедание у человека часто сочетается с низкой двигательной активностью. Эти люди как бы на себе моделируют преждевременное старение. Абсолютно прав Н. М. Амосов, страстно убеждающий, доказывающий значение для "качества" жизни обратных взаимоотношений — высокой двигательной активности и ограничения в питании.

Известно, что процесс старения связан с нарушениями в синтезе белка, со снижением синтеза определенных классов РНК. Исходя из этого, американский патолог Д. Фрэнк предложил как будто простой способ — добавлять к пище РНК, получаемую от дрожжей. Он утверждает, что тысячи стариков, которых он лечил нуклеиновыми кислотами, почувствовали улучшение здоровья. Больные, которым было за 80 и даже за 90 лет, страдавшие от множества старческих немощей: болезней сердца, артрита, эмфиземы легких, диабета, через месяц-другой испытывали удивительное чувство омоложения. Очевидно, что рекламное заявление не отражает истинного эффекта. Метод не получил распространения. Экспериментальные данные также не подтвердили сделанные выводы.

Важная, актуальная проблема — специфика питания пожилых людей. Известно, что сбалансированное питание должно соответствовать особенностям обмена веществ человека. У пожилых людей уже в покое снижено потребление кислорода, уменьшено число клеточных элементов, наступают существенные изменения в обмене веществ. Кроме того, с возрастом снижается двигательная активность людей, их энергетические траты. Отсюда вывод о необходимости снижения энергоемкости пищи, о необходимости ее антиаторогенности, высокой антиоксидантной активности, легкой перевариваемости, нормализующего влияния на микрофлору кишечника, щелочного ее действия. В пожилом возрасте целесообразно увеличение белков растительного происхождения, уменьшение содержания насыщенных жирных кислот, длинноцепочечных жирных кислот, увеличение содержания метионина, цистеина, фосфолипидов и др. веществ, нормализующих клеточные мембраны, реакционные группы белков, достаточное содержание витаминов, уменьшение доли простых углеводов и увеличение пищевых волокон, которые могут выводить из кишечника холестерин, щелочные кислоты. Все это лишь предпосылки для создания пищевого рациона, который будет иметь выраженное геропротекторное действие. Особенности питания пожилых людей подробно обсуждены в книге Ю. Г. Григорова и С. Г. Козловской "Питание после шестидесяти".

Сейчас необходим дальнейший поиск ограниченных диет с учетом труда, возраста и пола человека. При этом важен выдвинутый советским биохимиком А. А. Покровским принцип сбалансированного питания, определяющий не только количественный, но и качественный состав пищи.

Итак, количественно ограниченное питание увеличивает продолжительность жизни. Переедание, ожирение сокращает сроки жизни. Эти положения доказаны, десятки раз повторены в различных лабораториях мира, и с ними нельзя не считаться. Современный человек часто подвержен двум порокам: гиподинамии и перееданию. Совместное их действие угрожает здоровью. Культура жизни состоит в их преодолении во имя высших, духовных интересов.

Двигательная активность

Движение — важнейший атрибут жизни; нет более физиологического метода стимуляции различных систем организма человека, чем мышечная деятельность. В ходе ее возникает напряжение всех систем организма, кислородное голодание. Это постоянно тренирует, совершенствует механизмы регуляции, направленные на восстановление уровня деятельности организма. Влияние мышечной активности настолько велико, что изменяет активность генетического аппарата, биосинтеза белка. Достаточно вспомнить, что напряженная деятельность приводит к увеличению массы, объема отдельных мышечных волокон и всей мышцы в целом.

Достижения науки и техники, научно-техническая революция облегчили труд человека, который в наши дни выполняет гигантскую работу, не затрачивая на это значительных физических усилий. Если физические нагрузки, затрачиваемые при работе в начале века, принять за 100, то сейчас они равны 1 %. Да и современная цивилизация обрекает человека на относительную неподвижность. Говорят, что современный человек — это "деятельный бездельник". "Деятельный", потому что вершит большие дела; "бездельник" — не затрачивает при этом большого количества энергии. Итак, прогресс средств производства, цивилизация породили гиподинамию. Ее пагубное влияние существенно и очевидно.

Сейчас имеется немало клинико-физиологических и экспериментальных работ по гиподинамии. Результаты их во многом поучительны. Здоровый молодой человек, находившийся в постели 2–3 недели, в первые дни после этого довольно трудно приспосабливается к обычному режиму жизни. Переход его в вертикальное положение сопровождается снижением артериального давления, сердечного выброса, головокружением, кратковременным нарушением координации движений, падением мышечной работоспособности. Еще более тяжко, как показали Д. Ф. Чеботарев и О. В. Коркушко, переносят ограничение движений пожилые и старые люди. Подобные расстройства у них возникают при менее длительной гиподинамии. Вот почему современный врач нередко серьезно задумывается, прежде чем рекомендовать пожилому человеку длительный постельный режим.

У животных, находившихся в состоянии гиподинамии, обнаружены существенные изменения на всех уровнях жизнедеятельности организма: нарушение кровоснабжения сердца и мозга, кровоизлияния, очаговые деструкции и кислородное голодание в этих органах. В нашем коллективе было показано, что при гиподинамии снижается интенсивность окислительных процессов в сердце и скелетных мышцах, падает интенсивность обновления богатых энергией соединений, изменяется нейрогуморальная регуляция органов и тканей (ослабевают нервные влияния и растет чувствительность к гуморальным факторам). По данным И. В. Муравова, продолжительность жизни молодых крыс, переведенных в режим строгой гиподинамии, равна (82±4) дням, а старых — (29±4).

Механизм влияния гиподинамии на организм сложен. Ограничение движения приводит к ослаблению интенсивности восстановительных процессов, не стимулируемых напряженной деятельностью, к ограничению поступления потока импульсации с рецепторов мышц в нервные центры, к перестройке нейрогормональных взаимоотношений и т. д. Отсюда изменение возбудимости нервных центров, снижение интенсивности процессов генерации энергии в клетке, падение обновления белка и др. Все это в конечном итоге ограничивает приспособительные возможности организма. Вот почему в гиподинамичном организме чаще возникают и тяжелее протекают многие патологические процессы. Итак, ограничение движения различными путями укорачивает продолжительность жизни организма. В пожилом и старческом возрасте гиподинамия становится особенно губительной. Возникает порочный круг: старение ограничивает диапазон движений человека, а возрастная гиподинамия усугубляет нарушения в старческом организме. Все это обосновывает важнейшие рекомендации в рациональном построении образа жизни человека, разрывающие этот порочный круг, — активный двигательный режим, профилактика гиподинамии.

Исследователи прямо пытались установить влияние активного двигательного режима на долголетие. Есть немало клинико-физиологических наблюдений о высокой двигательной активности долгожителей. Долгожители ведут более активный образ жизни, отличаются более высоким уровнем трудоспособности. Экспериментальные данные доказывают, что система мышечной тренировки, дозированные физические нагрузки ослабляют тяжесть моделируемого у животных атеросклероза, коронарной недостаточности, артериальной гипертонии. Вместе с тем очень мало прямых доказательств влияния систематических мышечных усилий на старение, на продолжительность жизни. На людях получить их трудно, а экспериментальных работ мало. Ведь для того чтобы сделать выводы в отношении людей, необходимы массовые долгосрочные наблюдения. Вызывает удивление, что влияние мышечной деятельности на организм изучается в наши дни сотнями коллективов, а важнейшая сторона проблемы — движение и продолжительность жизни — не привлекла еще должного внимания. Это и рождает порой самые фантастические утверждения.

Высокая двигательная активность, тренируя системы организма, улучшает качество жизни, повышает уровень его адаптации, надежность, делает его более устойчивым к действию повреждающих факторов. Двигательная активность, физические нагрузки вызывают ряд эффектов, ведущих к тренировке, к совершенству адаптационно-регуляторных механизмов: а) экономизирующий эффект (уменьшение кислородной стоимости работы, более экономная деятельность сердца и др.); б) антигипоксический эффект (улучшение кровоснабжения тканей, больший диапазон легочной вентиляции, увеличение числа митохондрий и др.); в) антистрессовый эффект (повышение устойчивости гипоталамо-гипофизарной системы и др.); г) генорегуляторный эффект (активация синтеза многих белков, гипертрофия клетки и др.); д) психоэнергетизирующий эффект (рост умственной работоспособности, преобладание положительных эмоций и др.).

Весь этот комплекс эффектов повышает надежность, устойчивость организма и способствует увеличению продолжительности жизни, предупреждению ускоренного старения. При высокой физической активности усиливаются энергетические процессы и системы их обеспечения. В этот период активируются механизмы контррегуляции, что способствует установлению метаболизма и ряда функций организма на более экономном уровне — брадикардия, увеличение ударного объема сердца, замедление ритма дыхания, снижение основного обмена, уменьшение энергетической стоимости мышечной работы и др. Все это может вызывать пролонгирующий эффект. С возрастом возможность мобилизации всего комплекса эффектов сокращается.

Принципиальное значение имеет концепция И. А. Аршавского, названная им "правилом скелетных мышц". Она доказывает, что есть связь между двигательной активностью и видовой продолжительностью жизни — заяц живет больше, чем его малоактивный родственник кролик, лошадь больше коровы, белка больше крысы. Дозированными нагрузками удалось продлить "кроличью" жизнь до "заячьих" сроков.

Имеются немногочисленные экспериментальные данные о влиянии двигательной активности на продолжительность жизни. Оценивая их, необходимо иметь в виду, что в большинстве случаев в опытах использовалась принудительная нагрузка. Так, в опытах на крысах показано, что бег на расстояние 300 м со скоростью 20 м/мин 5 раз в неделю приводил к снижению биологического возраста, увеличению продолжительности жизни, если тренировку начинали не позже 25-26-месячного возраста. В исследованиях на 120-, 300-, 450- и 600-дневных крысах выживаемость составила у контрольных животных 46, 36, 86, 80 %, у подопытных — 80, 75, 82, 33 %. Снижение продолжительности жизни в группе наиболее старых животных объясняется тем, что нагрузки были для них велики, не использовалась градация нагрузок в зависимости от возраста.

Старение неразрывно связано с развитием возрастной патологии, особенно патологии сердечно-сосудистой системы. Существуют убедительные доказательства того, что активный двигательный режим обладает профилактическим влиянием. Исследование 55000 мужчин, жителей Нью-Йорка, в возрасте от 25 до 64 лет показало, что смертность от инфаркта миокарда в группе легкого физического труда составляла 49 %, в группе тяжелого — только 13 %. О "защитном" влиянии высокой двигательной активности свидетельствуют проспективные наблюдения, проводимые в 7 странах (Япония, Греция, Югославия, Италия, Нидерланды, Финляндия, США) на 120000 мужчинах. В исследованиях на 16 800 мужчинах в возрасте 40–65 лет установлено, что особое значение имеют физические упражнения в часы досуга. У этой группы риск развития ишемической болезни сердца на 1/3 меньше, чем в контрольной группе. Имеются многочисленные данные о меньшей распространенности артериальной гипертонии среди людей с высоким уровнем двигательной активности.

Двигательная активность, двигательный режим — емкие понятия. Диапазон их различен. Одна из основных проблем — использование оптимального, предельно индивидуального двигательного режима, физической активности с учетом не календарного, а биологического возраста. В противном случае можно получить неблагоприятный эффект, дискредитировать сам принцип. Так, в исследованиях на 76600 людей старше 60 лет, занимавшихся в спортклубах Франции, не было обнаружено положительного влияния занятий на состояние здоровья пожилых людей.

Советский исследователь В. И. Зациорский проанализировал колоссальный фактический материал о влиянии высокой физической активности на развитие патологии у людей. Он приходит к выводу, что в большинстве работ найдено положительное влияние двигательной активности на заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца. Из расчета на 1000 человек общая смертность у людей сидячего образа жизни, людей умеренной и средней нагрузки равнялась соответственно 20.6, 10.6, 7.4. Смертность от ишемической болезни сердца 7.5, 4.0, 3.0.

Работы И. В Муравова, О. В. Коркушко убеждают, что и в пожилом возрасте, используя оптимальную систему нагрузок, можно достичь тренирующего эффекта. Под влиянием систематических занятий физической культурой у пожилых людей улучшается общее состояние, заметно восстанавливаются двигательные функции, снижается тонус сосудов, улучшается кровоснабжение сердца и мозга, растет работоспособность, увеличивается сократительная способность сердца, более экономичными становятся энергетические траты и др. И вместе с тем при излишних нагрузках у пожилых людей часто возникают явления перегрузки — обостряется коронарная недостаточность, становится нестабильным артериальное давление, нередко возникают аритмии. Вот почему индивидуальное дозирование и контроль так важны сейчас при широком внедрении физической культуры.

Физическая культура — это не спорт с его максимальными нагрузками. Спортсмены — люди известные. Вот почему удалось проследить за продолжительностью жизни спортсменов. В работе английского исследователя С. Моргана имеются данные о продолжительности жизни студентов Оксфордского и Кембриджского университетов, принимавших участие в соревнованиях по гребле в 1829–1869 гг. Показано, что продолжительность жизни примерно такая же, как и у незанимавшихся спортом. Однако в исследовании над американскими студентами-гребцами, проведенном в 1972 г., было показано, что у занимавшихся спортом средняя продолжительность жизни была равна 67.9 года, а у незанимавшихся — 61.6. Продолжительность жизни 410 чемпионов Финляндии по спорту составляла 73.0 года, т. е. на 4.3 года больше, чем у не спортсменов. В Японии из 1650 бывших студентов-спортсменов до 65–72 лет дожили 70 %, их однокашники — 42 %. Результаты исследования, основанные на наблюдении за состоянием здоровья 16936 мужчин, обучавшихся в Гарвардском университете с 1916 по 1950 г., показали, что занятия спортом увеличивают продолжительность жизни в среднем на 2.23 года. Мужчин, которые регулярно занимались спортом и дожили до 80 лет, было на 10 % больше, чем доживших до такого же возраста, но не занимавшихся спортом. Конечно, может быть спортом занимались более здоровые студенты. Интересно, что отличники Гарвардского университета жили больше всех. Однако среди других выводов в пользу физических нагрузок эти данные также должны учитываться. У современного человека развивается дефицит движений, мышечный голод. Его утомление — необходимейшая мера. Однако нужно помнить, что есть барьер, за которым полезное может стать вредным, тренировка — хроническим истощением.

Таким образом, оптимальная физическая деятельность благоприятно сказывается на качестве жизни, на биологическом возрасте человека. Механизм подобного влияния может быть понят, исходя из концепции Г. В. Фольборта, показавшего, что в ходе напряженной деятельности мобилизуются восстановительные процессы.

Высокий уровень тренированности — оптимальное течение восстановительных процессов. При каждой мышечной нагрузке возникает та или иная степень кислородного голодания. В результате этого тренируется, совершенствуется антигипоксическая система, в какой-то мере предохраняя человека от ряда возможных катастроф.

Часто возникает вопрос — почему многие люди с невысоким уровнем двигательной активности порой доживают до предельных лет, а многие, систематически занимающиеся физической культурой, умирают рано. Конечно, двигательная активность — только один из элементов образа жизни, влияющих на темп старения. Однако совершенно неизвестно, какой была бы продолжительность жизни у этих людей, если бы они вели другой образ жизни.

Физическая культура потому и называется культурой, что она должна стать неотъемлемой частью жизни каждого культурного человека. Еще И. И. Мечников подчеркивал необходимость определенного жизненного уклада, образа жизни, как он говорил, "ортобиоза" для достижения долголетия. Он писал: "Теория ортобиоза проповедует ценность нормальной жизни и советует делать все, что может вести к ней… Теперь только намечаются правила, которым должно следовать для достижения этого идеала. Для полной разработки их необходима дальнейшая научная деятельность, которой нужно дать самый широкий простор… Ортобиоз требует трудолюбивой, здоровой, умеренной жизни, чуждой всякой роскоши и излишеств. Нужно поэтому изменить существующие нравы и устранить крайность богатства и бедности, от которых теперь проистекает так много страданий" (И. И. Мечников. Этюды о природе человека. М., 1908. С. 32).

Температура тела

Есть направление поиска, которое сулит возможность открытия эффективного средства увеличения продолжительности жизни. Речь идет о контроле над температурой тела. Еще в 1917 г. американские исследователи Д. Лёб и Д. Нортроп доказали, что снижением температуры тела дрозофил можно значительно увеличить продолжительность их жизни. Оказалось, что подобный эффект контроля над продолжительностью жизни может быть достигнут и на других, более сложно организованных холоднокровных — рыбах, земноводных. Более того, в естественных условиях обитания рыбы, лягушки в холодных водоемах живут дольше, чем в теплых. Пролонгирующий эффект снижения температуры, изученный у десятков видов животных, проявлялся как на многоклеточных организмах, так и на культурах клеток разного происхождения, в том числе клеток человека. Все это позволяет предполагать, что влияние температурного фактора на продление жизни осуществляется через фундаментальные свойства жизненно важных клеточных структур.

На рис. 33 представлены данные наших сотрудников Х. К. Мурадяна и А. Н. Тимченко. Они установили, что, изменяя температуру тела, можно увеличить продолжительность жизни дрозофил в десятки раз. Важным выводом этой работы явилось установление связи между продолжительностью жизни и скоростью биосинтеза РНК, белка выделением углекислоты: увеличение продолжительности жизни при снижении температуры сопровождалось угнетением биосинтеза и энергопродукции. Иными словами, существует обратная зависимость между температурой тела, напряженностью обменных процессов и сроками жизни.

Рис. 33. Влияние повышения температуры на продолжительность жизни дрозофил и интенсивность синтеза РНК и белка.

1 — продолжительность жизни; 2 — синтез РНК; 3 — синтез белка

Влияние изменения температуры на продолжительность жизни можно объяснить, исходя из адаптационно-регуляторной теории. Жизнь определяется сложным комплексом физических, химических, ферментативных, денатурационных процессов. Процессы старения в большей мере связаны с физическими и химическими нарушениями, а активные процессы витаукта — с ферментативными превращениями. Поэтому при снижении температуры тела процессы старения должны снижаться больше, чем процессы витаукта; это приведет к изменению соотношения старение / витаукт в пользу последнего и увеличит сроки жизни. Наши расчеты показали, что при снижении температуры на 10 °C скорость старения снижается в 2–3 раза, а процессов витаукта — только в 1.5 раза. Совершенно очевидно, что эти оптимальные соотношения процессов старения и витаукта сохраняются лишь в определенном диапазоне температур, за его пределами они могут приобретать иной характер.

Значительно сложнее обстоит дело с контролем над температурой тела теплокровных животных, хотя и здесь есть прямые данные, доказывающие существование этой же закономерности. У теплокровных животных относительное постоянство температуры тела — обязательное условие сохранения жизни, условие поддержания оптимальной активности ферментов, течения обменных процессов. В гипоталамусе находится специальный центр, регулирующий образование и выделение тепла организмом. Он чутко реагирует на изменение температуры крови, сдвигая тепловой баланс организма в ту или иную сторону. Все это делает понятным, почему так трудно изменить температуру тела, меняя температуру окружающей среды. Показано, что при содержании лабораторных крыс при температуре 9 °C только 12 % подопытных животных доживало до 550-го дня, контрольных — 92 %. В среде с низкой температурой интенсивность обменных процессов нарастает, это направлено на сохранение температурного гомеостазиса. Активацией энергетических процессов, усилением обмена веществ в организме объясняется уменьшение продолжительности жизни животных при помещении их в среду с низкой температурой. Кроме того, у охлажденных животных чаще возникают различные заболевания, особенно пневмонии, ведущие к гибели. Есть группа животных, у которых возникает периодическое снижение температуры, связанное со спячкой. Оказывается, что их продолжительность жизни больше, чем у "сородичей", не обладающих этим свойством. Так, если продолжительность жизни обычной мыши 3–4 года, то мыши, впадающие в спячку, доживают до 8 и более лет. У летучей мыши, впадающей ежедневно в состояние оцепенения, продолжительность жизни достигает 18 лет. Итак, снижение температуры тела приводит к резкому удлинению сроков жизни. По нашим расчетам, снижение температуры на 2–3 °C может привести к увеличению продолжительности жизни млекопитающих почти в 1.5–2 раза.

Гипоталамический центр теплорегуляции работает надежно. Даже удаление места, где он расположен, не приводит к длительному нарушению теплорегуляции, так как эту функцию берут на себя другие центры. С возрастом надежность работы центров теплорегуляции снижается; старые животные становятся менее устойчивыми к холодовому стрессу. Поиск воздействий, непосредственно влияющих на терморегуляционные центры гипоталамуса или на другие звенья системы теплорегуляции, средств, безвредных для организма и позволяющих длительно снижать температуру тела, представляется одним из наиболее перспективных путей существенного увеличения продолжительности жизни.

Известно, что температура тела снижается во время сна. Предлагается именно в этот период углублять снижение температуры. Сейчас становятся ясными нейрохимические процессы, определяющие деятельность центров теплорегуляции. Именно знание этих процессов должно стать основой поиска эффективных воздействий.

Кроме поисков фармакологических средств периодического снижения температуры (конечно, безвредных), предполагается возможность еще одного типа влияний. Разработан метод снижения температуры тела с использованием биологической обратной связи. Он основан на самовнушении, на получении информации об изменении температуры кожи. Некоторые испытуемые (йоги, австралийские аборигены) научились снижать температуру кожи на 5.0–7.5 °C.

При обсуждении всей проблемы необходимо иметь в виду, что снижение температуры тела теплокровных возникает при продлении жизни и другими способами — ограниченной диетой, антиоксидантами. Можно полагать, что этот механизм участвует и здесь в пролонгировании жизни.

В 1965 г. вышла в свет книга американского профессора, физика Р. Эттингера "Надежда на бессмертие". Идея ее состоит в следующем: только что умерших людей необходимо замораживать и в таком состоянии сохранять до того времени, пока в будущем не будут разработаны эффективные средства лечения болезней, от которых они умерли. В 1967 г. был заморожен профессор психологии Д. Бедфорд, умиравший от рака. Сейчас в США заморожены примерно 50 человек. Дело приобрело коммерческую окраску. Расчеты компании "Трансвремени" показывают, что распад, который происходил бы в организме при нормальной температуре за 1 с, при температуре — 196 °C будет происходить 30 триллионов лет. Существует множество нерешенных проблем на этом пути, и главная — умение вернуть к жизни организм, который был заморожен. Как бы то ни было, поставлена заманчивая проблема, — умирая, заснуть, пробудиться через десятилетия и оказаться в новом мире. Однако еще заманчивее продлить настоящую жизнь в этом беспокойном, предельно напряженном и вместе с тем бесконечно интересном мире.

Физиологически активные вещества

Конец прошлого, начало нашего века… К. Броун-Секар, Е. Штейнах, С. Воронов… Надежды и горькие разочарования: экстракты и подсадка половых желез не повернули вспять старение организма. Временная стимуляция сменялась нарастающим увяданием. Казалось, никогда исследователи не были так близки к цели. Термин "омоложение" вошел тогда в науку, и многие думали, что его достижение — дело чисто техническое. Конечно, если старение прежде всего связано с угасанием, увяданием функций половых желез, то выход прост и ясен — нужно вводить гормоны этих желез или пересаживать сами железы. После неудачных попыток омолаживания пересадкой половых желез интерес к этой проблеме угас, и ученые вновь вернулись к ней уже в 50-60-х годах нашего века. Новый этап связан с крупными успехами в изучении действия гормонов, их связи с нервными механизмами регуляции, с установлением их действия на глубинные процессы в клетках.

При старении наступают сложные изменения в системе гипоталамус — гипофиз — железы внутренней секреции. Различные исследователи пытались увеличить сроки жизни, воздействуя на отдельные звенья этой системы. Оказалось, что введение мужского полового гормона — тестостерона — уменьшает продолжительность жизни, а женского — эстрадиола — увеличивает. Это различие в действии гормонов было показано и на примере изучения влияния кастрации. Удаление половых желез увеличивало сроки жизни у самцов, мало меняя у самок. Изменение соотношения этих гормонов влияет на развитие возрастной патологии — атеросклероза, опухолей. У самок экспериментальный атеросклероз течет мягче, чем у самцов. При кастрации самцов эти различия нивелируются. Интересно, что содержание самцов совместно с самками увеличивает продолжительность жизни самцов на 25 %.

Гормоны коры надпочечников вызывают выраженное увеличение продолжительности жизни у дрозофил и неопределенно влияют на сроки жизни млекопитающих. Введение гормона щитовидной железы — тироксина, — укорачивает сроки жизни. Железы внутренней секреции регулируются гипоталамо-гипофизарной областью. Удаление гипофиза одновременно с дачей гормонов коры надпочечников приводило к увеличению средней продолжительности жизни крыс с 785 до 916 дней, максимальной продолжительности жизни — с 1120 до 1342 дней. Увеличение сроков жизни, как показал последующий анализ, связано с выключением активирующих влияний на щитовидную железу, гормоны которой усиливают обменные процессы. Вместе с тем отдельные гормоны гипофиза, к примеру вазопрессин, окситоцин, могут увеличивать продолжительность жизни.

Итак, введение ряда гормонов и удаление отдельных желез внутренней секреции влияют на продолжительность жизни, хотя сдвиг при этом не очень велик. Следует иметь в виду три обстоятельства.

1) При старении возникают полигормональные изменения, и введение одного гормона, влияя на состояние других звеньев регуляции, может порой вызвать далеко не оптимальные сдвиги. Вспомним, что введение гормона извне по принципу отрицательной обратной связи подавляет его синтез в организме.

2) Возникающие под влиянием введения гормона сдвиги в других железах внутренней секреции могут принимать неконтролируемый характер и приводить к побочным неблагоприятным изменениям в организме.

3) При старении изменяется не только концентрация гормонов в крови, но и реактивность к ним тканей. Вот почему введение гормонов может в старости вызвать необычные нарушения в клетках и органах.

И вместе с тем признание роли нейрогормональных сдвигов в механизме старения обосновывает необходимость дальнейших поисков средств пролонгирования жизни, направленных на оптимизацию этой системы. Такие апробированные средства жизни, как ограниченная диета, двигательная активность, антиоксиданты, сопровождаются сдвигами нейрогуморальной регуляции. Кроме того, как уже указывалось, в опытах на крысах повторные "мягкие" стрессы, протекающие с умеренной активацией системы гипоталамус — гипофиз — эндокринные железы, вызывают увеличение продолжительности жизни.

Высокой физиологической активностью обладает группа веществ, объединенная под названием витамины. Они широко применяются как лечебные и профилактические средства. Витамины влияют на все стороны обмена веществ в организме — белковый, углеводный, жировой, принимают участие в энергетическом обмене, в нейрохимических процессах в мозге. При старении из-за изменений в желудочно-кишечном тракте, в проницаемости клеток и др. в организме возникает дефицит витаминов, развивается гиповитаминоз. Все это обосновало широкое использование витаминов как средств профилактики преждевременного старения. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что сами по себе отдельные витамины, да и целые комплексы, нерезко сказываются на продолжительности жизни, но существенно влияют на ее качество. Необходимо подчеркнуть, что прием витаминов не только замещает их недостаток, но и оказывает регуляторное влияние.

Экспериментальные и клинические работы В. И. Западнюка, О. В. Коркушко показали, что прием поливитаминных комплексов (часть из них создана в Институте геронтологии АМН СССР — квадевит, декамевит) повышает работоспособность, оптимизирует работу сердечно-сосудистой системы, улучшает функции пищеварения и выведения, замедляет темп обменных нарушений и др. Можно считать обоснованным применение с 45-летнего возраста ежегодного курса поливитаминов; курса дозированного, так как передозировка витаминов может вызвать гипервитаминоз со многими неприятными явлениями.

Близко к витаминам стоит вещество, надолго привлекшее к себе внимание не только исследователей, но и широкой общественности, — новокаин, прокаин, или же, как его называет А. Аслан, геровитал. Сначала было заявлено о радикальном влиянии новокаина на стареющий организм, и вслед за этим появилось настораживающее сообщение Американской медицинской ассоциации о полной его неэффективности. Время расставило все на свои места. В экспериментах А. Аслан было показано, что геровитал увеличивает среднюю продолжительность жизни на 18–21 %. Подробная клиническая оценка этого препарата была дана в Институте геронтологии АМН СССР Д. Ф. Чеботаревым и его сотрудниками. Действительно, у больных после применения препарата улучшалось самочувствие, настроение, кислородный и электролитный обмен, функция печени и надпочечников. Вместе с тем отмечались и отрицательные стороны — ухудшалось коронарное кровообращение, учащались аллергические реакции.

Решающее влияние на развитие геронтологии у нас в стране оказал академик А. А. Богомолец. Крупнейший биолог и организатор науки, он в своих исследованиях гармонично сочетал поиск механизмов старения, анализ долголетия человека и разработку средств увеличения продолжительности жизни. Он полагал, что старение связано с изменением состояния соединительной ткани, и именно она должна стать мишенью наших воздействий. Им была предложена АЦС (сыворотка Богомольца, антицитотоксическая сыворотка), которая, стимулируя соединительную ткань, способствует обновлению ее структур.

Клиническое использование сыворотки Богомольца улучшало состояние пожилых людей; оказывало антисклеротическое действие, нормализовало функцию желез внутренней секреции. Ее использование требует специальных врачебных указаний.

В клетке есть органоиды, которые называются лизосомами. По мнению некоторых исследователей, это своего рода "мешки-самоубийцы". Дело в том, что внутри лизосом находятся очень активные ферменты, и если мембрана лизосом разрывается, то эти ферменты, попадая в цитоплазму, могут привести к гибели клетки. Отсюда возникла идея повлиять на темп старения клеток, стабилизируя мембрану лизосом. С этой целью были испробованы десятки веществ и определено их влияние на продолжительность жизни. У дрозофил аспирин, пантотеновая кислота, производные преднизолона увеличивали продолжительность жизни на 20–35 %. На мышах пролонгирующий эффект был значительно слабее.

С классических исследований А. А. Богомольца берут свое начало представления о том, что старение связано с перегрузкой клеток малоактивными комплексами. Показано, что между молекулами коллагена, ДНК, белков и др. могут образовываться поперечные химические связи, в результате функциональная активность биологически важных молекул резко снижается. В связи с этим была предпринята попытка применить для увеличения сроков жизни латирогены — вещества, предотвращающие образование таких связей. Однако их пролонгирующий эффект оказался невелик. Дело, по-видимому, в том, что поперечные связи определяются разными химическими группировками, а с целью пролонгирования применялось обычно одно вещество. Не дало также значительного эффекта использование веществ, содержащих так называемые сульфгидрильные группы, количество которых в белках в старости падает.

В осуществлении многих биохимических реакций в клетке большое значение имеют микроэлементы. Это разнородная группа, неодинаково влияющая на разные процессы. При старении может происходить дефицит некоторых микроэлементов, и потому они включаются в ряд гериатрических препаратов. Наряду с этим предполагается, что накопление определенных микроэлементов способствует увеличению перекрестных связей, повреждению макромолекул. Американский исследователь Х. Шроедер в опытах на мышах и крысах определил влияние на продолжительность жизни 22 ионов различной валентности. По его данным, только хром, иттрий и палладий приводили к увеличению продолжительности жизни.

Важной защитной системой организма является система иммунитета. Она различает во внутренней среде организма "свое" и "чужое" и уничтожает "чужое". При старении, во-первых, снижается иммунологическая реактивность — способность расправляться с "чужим", более того, система начинает реагировать на "свое", как на "чужое". Этот тип реакций называется аутоиммунным и имеет значение в развитии старения и ряда заболеваний — атеросклероза, опухолей, поражения печени, почек и др. Казалось бы, следовало активировать нормальные иммунные реакции и подавлять аутоиммунные. Попытки использования подобного подхода не привели к существенному увеличению продолжительности жизни. Сложность состоит в том, что, подавляя аутоиммунные процессы, часто угнетают нормальные реакции, и, наоборот, активируя нормальные иммунные реакции, могут стимулировать аутоиммунные реакции, ведущие к развитию болезней. Необходима выработка средств с более точным пределом, действующих не вообще на иммунитет, а на определенные его звенья, реакции.

Многопричинный, многоочаговый характер процесса старения и объясняет, почему воздействие физиологически активным веществом на то или иное звено в сложной системе возрастных изменений не приводит к радикальному увеличению сроков жизни.

Чем стабильнее наступившие возрастные сдвиги, тем труднее их расшатать, изменить. В онтогенезе на ранних этапах индивидуального развития есть так называемые критические периоды, когда устанавливаются механизмы регуляции и, что очень важно, механизмы геномной регуляции. Воздействуя в эти критические периоды, можно существенно изменить ход онтогенеза — повлиять на формирование пола, на активность многих ферментов, секрецию гормонов и др. Можно надеяться, что воздействиями на ранних этапах онтогенеза удастся повлиять на весь ход его развития, на продолжительность жизни.

Антиоксиданты

Многие прикладные вопросы решались в науке, казалось бы, случайно. Так, были найдены десятки новых групп лекарственных препаратов. Однако "случайная" удача приходит к тому, кто закономерно ищет. Чем больше успехи науки, тем чаще прогнозируются прикладные открытия.

Возрастное развитие — внутренне противоречивый процесс, определяемый соотношением старения и витаукта. Вот убедительный пример — в ходе жизнедеятельности образуются свободные радикалы, повреждающие молекулы и клетки, способствующие развитию старения. Однако наряду с этим существует система антиоксидантов, связывающая и обезвреживающая свободные радикалы. Открытие возможной роли свободных радикалов в механизме старения принадлежит американскому ученому Д. Харману и советскому Н. М. Эмануэлю.

Свободные радикалы — это химически очень активные обрывки молекул, имеющие неспаренный электрон. Они образуются во многих ферментативных и неферментативных реакциях. Их образование связано с рядом реакций, протекающих при участии свободного кислорода. Иными словами, обязательное условие жизни — кислород — становится источником повреждения клетки. Особенно большое значение имеет образование перекисей липидов, являющихся важнейшей составной частью всех мембран. Образование этих перекисей повреждает клеточные мембраны. К системе антиоксидантов, перехватывающих, обезвреживающих свободные радикалы, относится ряд ферментов и витаминов — супероксиддисмутаза, токоферол, аскорбиновая кислота, витамин Р и др.

Выяснилось, что свободнорадикальное повреждение имеет значение не только в развитии старения, но и в ряде патологических процессов, в частности тех, которые особенно часто возникают в старости, — опухоли, атеросклероз.

Тактика при этом должна состоять в подавлении свободнорадикальных реакций и активации системы антиоксидантов. При старении активность многих процессов, генерирующих свободные радикалы, снижается. Одновременно снижается мощность систем антиоксидантов, и в результате нарастает число повреждений.

Определенным доказательством роли свободных радикалов в развитии старения является то, что включение в пищу большого количества веществ, генерирующих свободные радикалы, приводит к укорочению продолжительности жизни. Так, в опытах на дрозофилах глюкоза в питательной среде была заменена одинаковым по калорийности количеством сливочного масла, сала, маргарина, топленого масла, пальмитиновой кислоты. Продолжительность жизни дрозофил снижалась соответственно в 6.0, 2.2, 8.9, 6.2, 2.4 раза. У млекопитающих наблюдается более надежная защита от свободнорадикального повреждения. У мышей добавление довольно больших количеств ненасыщенных жирных кислот в рацион не укорачивало продолжительности жизни. Д. Харман в опытах на мышах доказал, что большое количество подсолнечного масла несколько укорачивает продолжительность жизни, а сочетание его с антиоксидантом — витамином Е (α-токоферол) приводит к росту сроков жизни.

Существуют антиоксиданты, образующиеся в организме и специально синтезируемые химиками. В настоящее время испытано влияние большого количества антиоксидантов на продолжительность жизни. Одни из них не изменяли ее длительности, другие вызывали выраженное увеличение как средней, так и максимальной продолжительности жизни. По данным Н. М. Эмануэля, наиболее эффективными оказались дибунол и производные оксипиридинов. Особенно выраженным был эффект при проведении опытов на короткоживущих линиях мышей и крыс. Так, в опытах, начатых с 2-месячного возраста, средняя продолжительность жизни росла на 38 %, максимальная — на 14 %. В сериях, начатых с 8-месячного возраста, результаты были противоположные: на 22 % средняя продолжительность жизни и 54 % максимальная. Влияние антиоксидантов было особенно эффективно на линиях мышей, страдающих ранним возникновением опухолей.

В нашей лаборатории было изучено влияние на продолжительность жизни антиоксиданта декстрамина, который применялся у "пожилых" (20-месячных) крыс и все же благоприятно сказался на продолжительности жизни. Так, рост средней продолжительности жизни, если ее отсчитывать со времени начала приема препарата, был равен 27.5 %, максимальной — 17.5 %. К 36-месячному возрасту погибли все контрольные животные и осталось жить 22 % подопытных. Под влиянием антиоксидантов происходят важные изменения в организме — позднее снижается уровень двигательной активности животных, потребление ими кислорода, задерживается накопление жирных кислот, холестерина в ряде органов, более стойкой оказывается мембрана клеток. Испытание естественных антиоксидантов — витамина Е, аскорбиновой кислоты, метионина — дало противоречивые результаты.

Во многих исследованиях выявилось, что нет прямой связи между антиоксидантными свойствами препарата и его эффективностью. Дело оказалось значительно сложнее. Нам удалось показать, что под влиянием антиоксиданта дибунола происходит перестройка нейрогормональной регуляции — изменяется концентрация в крови ряда гормонов гипофиза, коры надпочечников, щитовидной железы. Возникающий нейрогормональный сдвиг во многом напоминает изменения, наступающие при стрессе. Можно полагать, что действие антиоксидантов может быть связано с перестройкой механизмов нейрогормональной регуляции.

Старение — процесс многопричинный. Вот почему нормализация одного, пусть и важного звена, не может радикально изменить продолжительность жизни.

Энтеросорбция

Все развивается по спирали. Известные представления И. И. Мечникова о роли самоотравления, аутоинтоксикации, в свое время широко признаваемые и разделяемые, впоследствии были забыты и в значительной степени отвергнуты. На новом этапе наших представлений о сущности старения как процесса многопричинного становится ясным, что и аутоинтоксикационный компонент имеет значение в его развитии. Об этом, в частности, свидетельствует связь между одним из механизмов витаукта — системой микросомального окисления (системой обезвреживания) и продолжительностью жизни. Данные, представленные Г. И. Парамоновой на рис. 34, убеждают в том, что животные, имеющие более мощную систему обезвреживания, живут дольше. Кроме того, с возрастом ослабляется способность системы микросомального окисления активизироваться при попадании в кровь токсических веществ.

Рис. 34. Кривые выживания крыс с высокой ( 1) и низкой ( 2 ) активностью системы микросомального окисления

Определенное значение в развитии старения имеет не только увеличение концентрации токсических веществ в старости, но и повышение чувствительности к ним клеток. Например, функциональные нарушения у старых крыс возникали при введении фенола в дозе 2–8 мг/кг, гуанидина — 30–50, а у молодых — 10–15 и 100–200 мг/кг соответственно. В оценке возможного участия аутоинтоксикационных факторов в развитии старения необходимо учитывать и длительность их действия в течение определенной части жизни.

Все это обосновывало попытку использования процессов детоксикации, связывания и выведения токсических продуктов для увеличения продолжительности жизни.

В клинической медицине сейчас широко используются сорбционные методы. К ним относится гемосорбция — способ связывания токсических веществ, находящихся в крови. С этой целью кровь пропускают через сорбенты (поглотители), извлекающие из нее ряд веществ. Сорбентом чаще всего служат синтетические угли. Гемосорбция широко применяется при отравлениях, ряде болезней печени, почек, при некоторых инфекционных заболеваниях, а в последнее время — при атеросклерозе. Вместе с тем гемосорбция — далеко не безразличная для организма процедура, которая может вызвать ряд нежелательных побочных явлений. Кроме того, для пролонгирования жизни необходимы сорбционные методы, которые могли бы длительно, повторно использоваться.

В нашем коллективе для увеличения продолжительности жизни была эффективно использована энтеросорбция. Дело в том, что у человека в течение суток выделяется 10–12 л желудочно-кишечных соков. Жидкая часть этих соков фильтруется из крови. В нижних отделах кишечника она обратно всасывается в кровь. Следовательно, проводя сорбцию желудочно-кишечных соков, мы тем самым достигаем "очищения" крови, т. е. возникает своеобразный безвредный вариант гемосорбции. С этой целью для опыта были взяты старые (28-месячные) крысы, проводились циклы энтеросорбции: 10 дней добавление к пище сорбента (синтетические угли), 30 дней перерыв. Это приводило к увеличению средней продолжительности жизни на 43.4 % и максимальной продолжительности на 34.4 %. Анализ кривых смертности позволяет прийти к выводу, что увеличение сроков жизни — следствие замедления старения, являющегося результатом "дополнительной" детоксикации организма.

Под влиянием энтеросорбции активность отдельных ферментов микросомального окисления снижается, так как с дополнительной детоксикацией снижается нагрузка на систему обезвреживания в печени. Очень важно то, что потенциальные возможности системы растут. Если вводить токсические вещества (к примеру, снотворное — фенобарбитал), то начинают активно синтезироваться ферменты печени. Как видно на рис. 35, этот рост синтеза ферментов у крыс, которым проводилась энтеросорбция, выше.

Рис. 35. Влияние энтеросорбции на содержание в печени цитохрома Р-450 после трехдневной дачи снотворного препарата — фенобарбитала.

1 — контроль; 2 — фенобарбитал; 3 — энтеросорбция; 4 — энтеросорбция + фенобарбитал. А — взрослые крысы; Б — старые

Действие энтеросорбции на клетки столь существенно, что оно сказывается на интенсивности синтеза РНК и белка в органах. Важное значение имеет влияние энтеросорбента на обмен липидов в организме (рис. 36). Так, содержание общих липидов, триглицеридов, холестерина, имеющих большое значение в развитии атеросклероза, в печени падает на 31.8, 48.0, 28.6 %. Подобные сдвиги наблюдаются в ткани мозга и сердца. Влияние энтеросорбции на липидный обмен оказалось настолько существенным, что использование ее восстанавливает состав мембран клеток. Все эти данные могут служить основанием для использования энтеросорбции при лечении атеросклероза.

Рис. 36. Влияние энтеросорбции на содержание липидов в печени ( 1 ), сердце ( 2 ), мозге ( 3 ). Светлые столбики — взрослые крысы; темные — старые; заштрихованные — старые крысы после курса энтеросорбции

Объективным показателем замедления темпа старения под влиянием энтеросорбции может быть характер структурных изменений в тканях и клетках. В результате длительной энтеросорбции, значительно позже наступают повреждения клеток, разрастание соединительной ткани в органах, в нервных центрах, менее выражена атрофия, слабее склероз сосудов. Электронно-микроскопические исследования выявили меньшее повреждение митохондрий, ядра клеток.

Итак, энтеросорбция — новый, перспективный метод увеличения продолжительности жизни. Ее принципиальное положительное отличие от действия других геропротекторов состоит в возможности достижения пролонгирующего эффекта при применении в старости. Ведь большинство существующих методов пролонгирования жизни оказываются эффективными при использовании их с ранних этапов этагенеза. Энтеросорбция, быть может, скорее других методов будет использована на человеке. Известно, что между старением и атеросклерозом существует прямая связь. Энтеросорбция может оказаться эффективной при лечении атеросклероза. Важно сейчас получить новые, более эффективные сорбенты, найти оптимум сроков применения на человеке. Накопление продуктов жизнедеятельности — только одно из звеньев в системе механизмов старения. Вот почему энтеросорбция не радикально, не резко увеличивает сроки жизни.

Ингибиторы биосинтеза белка

Тактика и стратегия увеличения продолжительности жизни должны состоять, с одной стороны, в замедлении темпа развития старения, с другой — в активации процессов витаукта. В этом одна из основных идей книги. Использование антиоксидантов, энтеросорбции явилось средством дублирования важных механизмов витаукта, связанных с детоксикацией организма, связыванием и выведением накапливающихся в течение жизни токсических продуктов. Разработанный в нашей лаборатории метод продления жизни с использованием ингибиторов биосинтеза белка направлен на сдерживание темпа старения. Большинство исследователей убеждено, что первичные механизмы старения связаны с изменением генома клеток, биосинтеза белка. Вот почему и мишенью геропротекторов должна стать система биосинтеза белка. Кроме того, Х. К. Мурадяном и А. Н. Тимченко в опытах на дрозофилах было показано, что существует отчетливая отрицательная корреляция между продолжительностью жизни и интенсивностью синтеза РНК и белка. Продолжительность жизни дрозофил варьировали, помещая их в среду с различной температурой обитания. Чем выше температура среды, тем меньше была продолжительность жизни дрозофил, тем интенсивнее был синтез РНК и белка.

Ингибиторы биосинтеза белка — большая группа веществ, многие из которых широко используются в медицинской практике, в частности для лечения ряда инфекций, злокачественных образований. Среди них — многие антибиотики. Условно все эти вещества могут быть разделены на блокаторы транскрипции, нарушающие считывание генетической информации с молекулы ДНК, и блокаторы трансляции, препятствующие сборке молекул белка в рибосомах.

В качестве ингибиторов транскрипции нами были использованы актиномицин 9 и оливомицин. Соединяясь с молекулой ДНК, они препятствуют ее "расплетанию" и продвижению фермента РНК-полимеразы, необходимого для синтеза РНК. Блокаторами трансляции в наших опытах были пуромицин, тетрациклины. Действительно, в проведенных опытах использованные ингибиторы снижали интенсивность синтеза РНК и белка. В опытах на дрозофилах удалось показать, что блокаторы транскрипции (актиномицин D, оливомицин) увеличивали продолжительность жизни на 25 %, а блокаторы трансляции не оказывали выраженного действия. Иными словами, к продлению жизни приводили воздействия на считывание генетической информации, а не на сборку белка.

Ингибиторы транскрипции (оливомицин) увеличивают продолжительность жизни и замедляют изменение биологического возраста у лабораторных крыс. Были взяты в опыт "пожилые" (20-месячные) животные. Нам кажется, что вообще очень важно вести поиск геропротекторов, которые могут изменить биологический возраст и продолжительность жизни при их использовании во второй половине жизни. Оливомицин давали специально подобранным крысам. При учете смертности с момента начала опыта средняя продолжительность жизни увеличивалась на 43 %, а максимальная — на 49 % (рис. 37).

Рис. 37. Влияние оливомицина на выживаемость крыс.

1 — контроль; 2 — оливомицин

Ингибиторы биосинтеза белка замедляют темп старения. Общим показателем состояния организма является мышечная работоспособность. У подопытных животных через 6 курсов введения оливомицина она была на 29 % выше, чем у контрольных; через 9 курсов — на 76 %, через 12 курсов — на 140 %. У 32-36-месячных подопытных крыс работоспособность была, как у 26-27-месячных контрольных. Под влиянием оливомицина у животных медленнее развивались возрастные сдвиги двигательной активности, потребление кислорода (рис. 38).

Рис. 38. Влияние ингибитора биосинтеза белка на темп возрастных изменений двигательной активности ( А ) и потребление кислорода ( Б ).

1 — контроль; 2 — оливомицин

Очень важно, что введение ингибиторов биосинтеза белка существенно сказывается на обмене липидов, которые имеют, как известно, решающее значение в развитии атеросклероза. У подопытных животных снижалось содержание липидов в крови и в органах. В последнее время доказано, что липиды, холестерин находятся в комплексе с молекулами белков, образуя так называемые липопротеиды. Оказалось, что именно от характера этих липопротеидов зависит судьба холестерина, его участие в развитии атеросклероза. Так, холестерин в липопротеидах низкой плотности откладывается в сосудистой стенке, а в липопротеидах высокой плотности выносится из стенки сосудов. Иными словами, атеросклероз — патология не только, а может быть, не столько обмена холестерина, сколько обмена белков. Под влиянием ингибиторов биосинтеза белка уменьшается содержание атерогенных липопротеидов (протеидов, способствующих развитию атеросклероза): в сердце на 15 %, в мозге на 22 %, в печени на 13 %. Роль белковых молекул в транспорте холестерина, в развитии атеросклероза делает обоснованным использование ингибиторов биосинтеза белка для лечения этого заболевания, что было показано в наших исследованиях. Л. И. Богацкая, С. Н. Новикова и я использовали классическую модель экспериментального атеросклероза, предложенную И. Н. Аничковым. После длительного кормления холестерином у животных резко растет концентрация его в крови, появляются типичные атеросклеротические нарушения в стенке сосудов, ухудшается кровоснабжение органов. У одной группы животных воспроизводился атеросклероз, у другой на фоне кормления холестерином давали препарат. Ингибиторы биосинтеза белка приводили к более мягкому течению атеросклероза, т. е. оказывали лечебный эффект. У подопытных животных в меньшей мере поражаются стенки сосудов и особенно резко растет содержание атерогенных липопротеидов.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что в условиях экспериментального атеросклероза оливомицин задерживает накопление липидов в организме. В то время как кормление холестерином приводит к накоплению липидов и их отдельных фракций, у животных, получавших оливомицин и холестерин одновременно, практически не отмечено различий по сравнению с интактными и получавшими только оливомицин. У кроликов при кормлении холестерином развивается выраженная гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, увеличение содержания холестерина в липопротеидах низкой плотности, липопротеидах очень низкой плотности, липопротеидах высокой плотности, резкий рост коэффициента атерогенности. Оливомицин предупреждает весь этот комплекс атерогенных сдвигов (рис. 39). Развитие экспериментального атеросклероза сопровождается изменениями не только липидного состава крови, но и различных тканей, в том числе и сосудов, что является важным патологическим звеном атеросклероза. Введение оливомицина на фоне нагрузки холестерином задерживало накопление липидов и их фракций в тканях. Так, если в группе животных, получавших холестерин, содержание его в печени росло в 4 раза, в мозге и сосудах — в 2.5 раза, то у кроликов, получавших одновременно оливомицин, эти изменения не происходили, в органах не накапливались атерогенные липопротеиды. Полученные данные о благотворном влиянии оливомицина на течение экспериментального атеросклероза сами по себе могут быть доказательством того, что в формировании атеросклероза большое значение имеют не только сдвиги в липидном обмене, но и сдвиги в системе биосинтеза белка.

Рис. 39. Влияние оливомицина на развитие экспериментального атеросклероза. Светлые столбики — холестерин; заштрихованные — холестерин + оливомицин.

Содержание в крови: 1 — холестерин, 2 — липопротеиды низкой плотности, 3 — липопротеиды очень низкой плотности, 4 — липопротеиды высокой плотности, 5 — триглицериды, 6 — еэстерифицированные жирные кислоты, 7 — Ano-B-содержащие ЛП

Как известно, частота атеросклероза нарастает с возрастом. Развитие процесса старения во многом определяется сдвигами в регуляции генетического аппарата, которые создают предпосылки для сдвига белкового синтеза, способствующего развитию атеросклероза. Нам кажется перспективным путь поиска терапевтических, профилактических средств, влияющих на развитие атеросклероза, среди веществ, действующих на биосинтез белка.

Объективное проявление старения — структурные изменения в клетках, ведущие в конце концов к их гибели. Под влиянием оливомицина замедляется темп возрастных изменений клеток. Количество пигмента старения — липофусцина — у 30-32-месячных крыс было таким же, как у 22-24-месячных контрольных животных. Оливомицин предупреждает грубые возрастные изменения в клетках поджелудочной и щитовидной железы, в сердце, в печени.

Итак, использование ингибиторов биосинтеза белка как геропротекторов принесло обнадеживающие результаты. Пролонгирующий эффект проявился при использовании этих веществ на "пожилых" животных. И вместе с тем необходимы дополнительные исследования, а главное — величайшая осторожность в рекомендации и использовании этих средств на человеке. С биосинтезом белка связаны важнейшие физиологические процессы, в частности психика, память, поведение. Вот почему так необходим, и это делается сейчас, углубленный анализ влияния этих геропротекторов на качество жизни, на приспособительные возможности. Между результатами экспериментов и использованием их на человеке нет непреодолимой пропасти, а есть длинный путь с множеством препятствий.