Стивен О’Райли сидит в индийском ресторане, расположенном неподалеку от его дома в Кембридже, Великобритания. Он недавно отобедал с деловыми партнерами, а теперь потягивает легкое пиво, держа в другой руке наполовину выкуренную сигару. На Стивене мешковатые вельветовые брюки, бесформенный пиджак и галстук из плохонького материала. Пристально глядя на меня, О’Райли тушит сигару и машет официанту, заказывая новую кружку и карри — таким количеством закуски можно было бы накормить несколько оголодавших махараджей.

Профессор многоуважаемого Кембриджского университета Стивен О’Райли к процессу поглощения пищи относится весьма основательно. В молодости он был чемпионом по теннису, но теперь, достигнув середины жизни, выглядит в лучшем случае как болельщик. «Чего я никогда не мог понять в Америке, так это обычая, придя на обед, выпивать за весь вечер один бокал вина и откланиваться ровно в девять: завтра, мол, надо работать», — хмыкает ученый. Сам он слеплен из другого теста. Сколько бы пинт ни было осушено накануне вечером, ранним утром вы все равно обнаружите Стивена в лаборатории Адденбрукской больницы, пещерообразном строении на краю города, не лишенном средневекового очарования, но оснащенном собственной современной автостоянкой. О’Райли — человек востребованный и безумно занятой, особенно с тех пор, как его выводы о связи человеческих генов с ожирением потрясли мир метаболической медицины. Стивен доказал, что великая идея Колемана применима не только к мышам, но и к людям.

«Я всегда считал ошибочной гипотезу, будто гены не влияют на поведение, — говорит О’Райли. — Только не надо заходить слишком далеко: нелепо, например, связывать мимолетную любовную интрижку с генетической предрасположенностью ее фигурантов. Но столь же бессмысленно отрицать, что такая фундаментальная особенность, как пищевое поведение, хотя бы до некоторой степени регулируется генами».

Медики всего Соединенного Королевства направляют на консультацию к Стивену пациентов с наиболее трудными случаями метаболических нарушений — больных, которым не так-то просто поставить диагноз. Сегодня с самого утра команда О’Райли, состоящая из увенчанных научными степенями исследователей и врачей-консультантов (все как один одеты с легкомысленной небрежностью), ломала головы над тайной особо сложного и печального случая: огромная семья уроженцев Саудовской Аравии вся поголовно страдает ожирением особой тяжести; несколько ее членов уже скончались от различных сопутствующих осложнений. Никаких видимых генетических дефектов не обнаружено, но это скорее воодушевило, чем удручило Стивена: он обычно оживляется там, где другие опускают руки. Он уверен: как бы там ни было, сколь бы редкостными ни казались синдромы, при их внимательном изучении ситуация прояснится и вновь окажется, что патологическая тучность имеет физиологический механизм и биологические корни.

В известном смысле О’Райли возрождает ту забытую традицию, когда медики уделяли особое внимание сбору информации, обследованию и анализу анамнеза своих пациентов. Гуманист раблезианского толка, гедонист и яркий интеллектуал, он ценит в науке не столько холодный ход прагматической мысли, сколько ее эстетическую сторону.

«„Это так прекрасно, что должно быть правдой“, — сказала Розалинда Франклин, когда ей открылась спиралевидная структура ДНК. Я очень ценю подобный подход и стремлюсь к нему, — говорит Стивен. — Музыка Моцарта великолепна, потому что уникальна, никто, кроме него, не мог бы создать ничего похожего. То же самое и с наукой. Своеобразие найденных решений, движение по непроторенному пути — вот истинная красота».

Общественное осуждение тучности как проявления распущенности он прекрасным не находит. Подобный взгляд, считает Стивен, пусть это и покажется кому-то странным, носит оттенок презрения к беднейшим слоям населения.

«Так называемые либералы порой критикуют мои идеи и практическую деятельность. Дескать, О’Райли мог бы больше внимания уделять адаптации в обществе тех, кто неприлично растолстел. Непотребное-де обжорство привело их к болезни — поможем же им! — иронизирует Стивен. — Пустые слова! Люди, не подверженные этому расстройству, считают свою стройность некой производной от высокой морали; на самом деле им просто повезло».

Уоллис Симпсон, герцогиня Виндзорская, однажды произнесла характерную фразу: «Трудно одновременно быть очень богатым и очень худым». Всякий, кто бывал в краях, где растолстеть может лишь богатый, почувствует высокомерие Марии-Антуанетты, сквозящее в этих словах. Однако в развитых странах Запада ожирение, напротив, часто сопутствует бедности, что особенно заметно у женщин. Тому есть множество чисто экономических причин. Вот некоторые из них: условия труда и быта механизируются, высококалорийные переработанные продукты становятся дешевле других, а занятия спортом, наоборот, все дороже, превращаясь в роскошь, доступную только сравнительно имущим. Это вовсе не значит, что представители средних и высших слоев общества не знакомы с ожирением: его пандемия расползается по XXI веку, втягивая в свой водоворот всех, в то время как объем физических нагрузок, необходимых для существования, все время сокращается.

Нетерпимость О’Райли к классовой надменности имеет глубокие корни. Он вырос в некогда респектабельном, но запущенном пригороде Дублина. Много читал. Начальное его образование было довольно поверхностным, но врожденные способности и любознательность помогли Стивену с отличием окончить там же, в Ирландии, химический факультет. «Меня восхищало, что химические вещества — гормоны — ведут себя в организме человека как некие посланники природы, — рассказывает О’Райли. — Я не видел иного призвания, кроме эндокринологии». Уже в шестнадцать, когда обычные подростки испытывают на себе тиранию гормонов, Стивен принял решение научиться властвовать над ними.

В медицинской школе Дублинского университета наставником О’Райли стал Иво Друри, посвятивший жизнь изучению и лечению сахарного диабета. Он организовал множество диабетических клиник по всей Ирландии. Подавляющая часть его времени проходила в общении с пациентами, среди которых было много женщин-диабетиков с осложненным протеканием беременности. «Иначе как замечательной эту личность не назовешь, — отзывается Стивен об учителе. — Ужасно жаль, что занятость врачебной практикой помешала Иво посвятить себя чистой науке».

Сам О’Райли избрал иной путь. Он подписал контракт на исследование диабета с Оксфордским университетом. Его интересовало, как и почему у людей развивается диабет второго типа, состояние, при котором организм утрачивает способность регулировать содержание сахара в крови. В 1989 г. Стивен перебрался в Гарвард, в лабораторию Джеффри Флайера, эндокринолога, который особенно интересовался генетическими предпосылками, приводящими к нарушению баланса глюкозы. В это самое время Джефф Фридман и Руди Лейбл занимались поисками ob-гена; намечался прорыв в молекулярной биологии. Только-только входил в употребление новый метод — полимеразная цепная реакция (ПЦР), — ныне широко распространенный в клинических лабораториях. ПЦР дала возможность всего за несколько часов копировать единичные сегменты ДНК в миллионе экземпляров; процесс клонирования генов многократно ускорился и упростился. «ПЦР — идеальная методика для генетиков моего типа, недоучек в техническом отношении, у которых руки пришиты к одному месту, — смеется О’Райли. — Она позволила и нам заниматься полноценной наукой». Отныне проблема была не в том, чтобы добыть качественный генетический материал, а в том, чтобы верно расшифровать его. А уж тут Стивен чувствовал себя как рыба в воде.

Дэвиду Моллеру, нынешнему руководителю отдела метаболических заболеваний в исследовательской лаборатории корпорации «Мерк» (Равей, штат Нью-Джерси), довелось работать вместе с О’Райли в Бостоне. Он сказал мне: «Гены человека можно исследовать бесконечно. Стив же обладает способностью отыскать единственно подходящего пациента и единственно нужный ген».

О’Райли не чувствовал полного удовлетворения, работая в Гарварде, в замкнутом мире американской академической микробиологии. Здесь, по его словам, к клинической медицине зачастую относятся как к назойливой падчерице фундаментальной науки, только осложняющей ей жизнь своими сиюминутными требованиями. Для молекулярной генетики, где лидеры и аутсайдеры зримо определяются в лихорадочной конкуренции при поиске и патентовании генов, такое отношение, считает он, наиболее характерно. Сам О’Райли всегда был конкурентоспособен, но полагал — и по сей день полагает, — что усилия, потраченные на обнаружение гена, оправдываются только тогда, когда последний сулит надежду на избавление пациентов, доверившихся медику, от мучающих их недугов. Стивен покинул Бостон и вернулся в Англию, в Кембридж. Тут он заручился широкой поддержкой практикующих врачей, которые стали направлять к нему больных со сложными метаболическими синдромами. По мысли О’Райли, детальное изучение этих «особых клинических случаев» должно было пролить свет на генетические корни ожирения и диабета.

Особенно заинтересовал Стивена случай двух детей, смышленых и обаятельных, двоюродного брата и сестры, чьи семьи несколько лет назад иммигрировали в Лондон из Пенджаба (Пакистан). Родители каждого из детей, в свою очередь, находились в двоюродном родстве. Родственные браки издавна осуждаются на Западе: при кровной близости врожденные родительские пороки передаются потомству с наибольшей вероятностью. Однако в некоторых культурах женитьба «на своих» предпочтительнее свадьбы с чужаком: такие союзы общеприняты в странах Среднего и Дальнего Востока и вообще в Азии. Шехла Мохаммед, оксфордский врач и клинический генетик, направившая детей к О’Райли, предположила в сопроводительных документах, что дело, по-видимому, не в пагубных последствиях инбридинга. Юные пациенты, писала она, в общем и целом здоровы, если только вынести за скобки их патологическую тучность. Восьмилетняя сестра весила около 86 кг. Она уже прошла через липосакцию и более сложное хирургическое вмешательство, но из-за своей потрясающей грузности не могла самостоятельно передвигаться — родители возили ее в кресле-коляске. Младший ребенок, двухлетний мальчик, тянул на ошеломляющие для его возраста 29,4 кг и, по всей видимости, должен был повторить судьбу двоюродной сестры.

Родители детей рассказали, что и у девочки, и у мальчика в возрасте четырех месяцев проявилось неутолимое обжорство — нечто похожее на то, с чем столкнулся Анкел Кейс в эксперименте почти полувековой давности. Синдром, испытанный тогда волонтерами, он нарек «полуголодным неврозом» и подробно описал в «Биологии человеческого голода». В главе «Поведение при естественном голодании» Кейс в дополнение к другим душераздирающим историям поместил документальное свидетельство датского полярного исследователя Айнара Миккельсена.

1906 год. Миккельсен на собственном корабле отправляется в экспедицию с целью отыскать следы двух пропавших полярников, тоже датчан. У северо-западного побережья Гренландии судно оказывается в плену затершего его льда. После неизбежного кораблекрушения в живых остались только сам Миккельсен и его коллега Ивер Иверсон. Вместе они пережили две жестокие зимы. Миккельсен пишет, что в это суровое время он не мог ни думать, ни говорить, ни мечтать ни о чем другом, кроме еды. Убив и съев последних ездовых собак, путешественники погрузились в прерывистые сновидения. Им виделись «огромные количества съестного, гигантские копченые окорока, горы хлеба с маслом, груды овощей и салата. Вся эта снедь находилась в непрестанном движении, исчезая за пределы досягаемости». Позже сны перешли в навязчивую идею, сопровождавшуюся галлюцинациями:

«Думаю только о пище. Сначала нежно, одно за другим, перебираю в памяти знакомые по прошлому яства. Потом мысль всецело концентрируется на датском бутерброде, не совсем таком, как английский сандвич, более тонком, имеющем только два слоя Еще вчера мне являлась непомерных размеров сочная отбивная, к ней стремилась мечта, а сегодня — бутерброд. Почему? Не знаю. Много бутербродов. Школьные завтраки прошлых дней. Приготовленные мамой аккуратные свертки я отдавал нищим. О, жалкие людишки! С какой небрежностью отказывались они порой от детских филантропических даров! Злоба и отчаяние переполняют меня: теперь я бы отдал несколько лет жизни за один такой сверток! Как ясно и детально он представляется мне! В неотступном видении бреду по улицам Копенгагена, ищу потерянный пакет с бутербродами. Да вот же он — на тротуаре справа. Мигом бросаюсь к нему, чтобы никто не смог опередить, и пребольно ударяюсь ногой о камень. Этот удар пробуждает меня от полусна, возвращает к жестокой реальности, напоминает, что я в Гренландии, вдалеке от Копенгагена и всех на свете бутербродов. Но через некоторое время школьные завтраки вновь целиком овладевают сознанием».

Читая воспоминания людей, волей судеб обреченных на длительное голодание, или отчеты о научных экспериментах подобного рода, обращаешь внимание на одну повторяющуюся тему: обычные человеческие эмоции постепенно отходят на второй план; стыд, любовь, честолюбие, элементарные правила приличия заслоняются одним чувством — ощущением голода. Офицер медицинской службы Г. Б. Лейтон, попавший в годы Второй мировой войны в гитлеровский лагерь для военнопленных, отмечал: «Никакое из наблюдаемых мной здесь лишений и страданий не вызывало столь быстрой и полной дегенерации характера, как хронический голод».

Подобно отрезанным от мира полярным путешественникам и узникам концентрационных лагерей, дети из Пенджаба были буквально зациклены на мыслях о пище. И хотя, в отличие от Миккельсена или Лейтона, они не испытывали ограничений в еде, сытости не наступало. Они ели больше, чем братья и сестры, больше, чем родители, больше, чем вообще можно себе представить. И требовали еще. Как отказать голодным малышам? Поначалу их пугающие аппетиты пытались удовлетворить, но вскоре по совету некоего врача родители стали запирать дверцы буфета на замок. И что же? Дети принялись рыться в пищевых отходах и грызть рыбные палочки из морозильника. Их ничто не могло остановить.

О’Райли не сомневался, что обычное обжорство тут ни при чем. Чревоугодник не соблазнится льдом или содержимым мусорного бачка. Однако исчерпывающее обследование не выявило причин, которые могли бы вызвать такое всепоглощающее пристрастие к еде: ни нарушений в работе головного мозга, ни изменений в щитовидной железе, ни очевидной генетической аберрации (отклонения от нормы). Стивен был озадачен и заинтригован. Загадка оказалась вполне по нему: синдром настолько редкостный и непонятный, что известнейшие клиницисты Англии только разводили руками. О’Райли решил взяться за этот случай. Как раз за несколько недель до того он принял в лабораторию эндокринолога Садаф Фаруки, прошедшую стажировку в Оксфорде. Опыт ее лабораторной практики был невелик, но отличная клиническая подготовка и, главное, знание языка пациентов (Садаф родилась и выросла в Пенджабе) делали Фаруки идеальной помощницей в предстоящей работе.

Разумеется, Стивен досконально знал статью Джеффа Фридмана в «Нейчер» за 1994 г. с ее неоспоримыми выводами о воздействии лептиновой мутации на поведение мышей. Однако за три прошедших с той поры года ученым так и не удалось убедиться, что дефицит лептина является важнейшим движущим фактором в развитии человеческого ожирения. Может быть, реакции, характерные для грызунов, вообще не распространяются в данном случае на людей. Правда, у некоторых тучных пациентов, как показывали тесты, содержание этого гормона, вырабатываемого жировыми клетками, было несколько понижено, но не у всех и не всегда. Поэтому О’Райли отнюдь не тешил себя надеждой, что Фаруки обязательно выявит у детей из Пенджаба лептиновую недостаточность. Но тест на содержание лептина в крови достаточно прост в исполнении, и Стивен предложил провести его в качестве своеобразной разминки: сделаем первый шаг, поглядим, как дело обстоит в действительности. Почему бы и не попробовать?

«Я проработала в лаборатории всего четыре недели. Раньше мне никогда не приходилось проводить подобных анализов, — рассказывает Садаф. — Впрочем, с процедурой удалось освоиться довольно быстро. Из Оксфорда в морозильной установке поступили образцы крови. Мы решили начать с сестры. Я все подготовила, и к вечеру, как говорится, процесс пошел. А утром Стив встретил меня словами: „Боже мой! Что бы это могло означать?“»

Уровень лептина в крови девочки не был ни высоким, ни средним, ни низким. Лептина в ее крови попросту не содержалось. О’Райли сперва не знал, что и подумать. Потом заподозрил ошибку. Более раннее исследование генетического материала детей никаких мутаций не выявило. Фаруки старательна и скрупулезна, но, что греха таить, не очень опытна. Может быть, пропущен какой-то этап процесса? Или анализируемый образец оказался слишком старым? Или стал негодным при замораживании? Что-то тут было не так.

Садаф созвонилась для консультации с лечащим врачом детей, а затем отправилась в Лондон, чтобы посетить их семьи. «Родители сестры и брата уже перестали доверять медицинским светилам, которые твердили: ребятам должны помочь диета и физические упражнения, органических патологий у ваших отпрысков нет, — говорит она. — Невероятно, но никто из врачей даже не задумался, почему бедняги так много едят».

Фаруки взяла свежие образцы крови у детей и их десятерых родственников, близких и дальних, поместила пробирки в ведро со льдом и, доставив драгоценный груз на своей «тойоте» в Кембридж, той же ночью повторила тесты. Утром пришел О’Райли. «Обстановка была достаточно напряженной, — вспоминает Садаф. — Мы могли ожидать чего угодно».

Поразительные данные подтвердились: в крови не обнаружилось и следа лептина. Стивен — человек возбудимый, но ученый чрезвычайно осмотрительный. Отсутствие гормона еще не доказывало, что в организме детей приютился тот самый ген ожирения, оно всего лишь предполагало такую возможность. Необходимо было продолжить работу. Этим О’Райли и занялся. Он проследил последовательность ДНК, которая в норме содержит информацию о лептине, клонировал ген из жировой ткани детей и заново изучил его. В результате обнаружилось нечто, упущенное предыдущими исследователями: у пациентов выявился сходный генетический дефект — отсутствие на отрезке гена, в норме кодирующего лептин, всего лишь одной нуклеиновой кислоты, а именно гуанина, причем изъян этот наблюдался в обеих копиях их лептиновых генов; иначе говоря, дети оказались гомозиготами. Далее Стивен провел скрининг родительской крови. Выяснилось, что и мужчины, и женщины обеих пар — гетерозиготы по мутации, вызывающей ожирение: у них имелось по одной копии нормального гена и по одной — мутированного. Из-за родственного брака между гетерозиготами несчастные дети унаследовали по две мутантные копии гена каждый — случай, встречающийся чрезвычайно редко. От рождения они, подобно ob-мышам, были конституционально лишены возможности продуцировать лептин. Таким образом, О’Райли со своей группой впервые в мире выявил ген ожирения у людей. Брат с сестрой непрестанно ощущали голод, беспрерывно ели и патологически толстели, потому что их организм не вырабатывал вещество, способное сообщить мозгу о насыщении.

В случае с ob-грызунами, как известно, инъекции лептина приводили к значительному похуданию. Однако О’Райли не знал и не мог знать, как отреагирует на введение гормона человеческий организм. В то время корпорация «Амджен» уже приступила к клиническим испытаниям препарата на основе лептина, но их результаты оказались, выражаясь деликатно, двойственными: кое-кто из волонтеров терял в весе, кое-кто — нет. Впрочем, даже если бы «Амджен» доказала стопроцентную эффективность лептина, это мало что говорило бы о его возможном воздействии на конкретных детей, судьбой которых занялся Стивен. Во-первых, участники клинических испытаний «Амджен», по-видимому, не являлись носителями дефективного гена и не страдали лептиновой недостаточностью: до тестов, проведенных О’Райли, такие люди попросту не выявлялись. Во-вторых, волонтеры «Амджен» были взрослыми людьми, преимущественно — мужчинами с избыточным весом, а юный организм зачастую плохо реагирует на лечение, вполне подходящее для взрослых. Одним словом, идея введения сестре и брату лептина представлялась перспективной, заманчивой, но и потенциально опасной. Стивен должен был выбрать меньшее из двух зол: вводить гормон рискованно, не вводить — значит обречь ребят на дальнейшее ожирение с перспективой полной беспомощности в будущем.

«Мы начали с того, что дали нашим детям и их сиблингам пробный, так сказать, контрольный завтрак. Хотелось посмотреть, кто сколько съест, — рассказывает О’Райли. — Трудно описать наше изумление. Сиблинги удовлетворились нормальным количеством пищи, а брат с сестрой за то же время поглотили невиданное ее количество. Двухлетний ребенок смёл в один присест 2 500 ккал — дневную норму работоспособного мужчины! Позже стало понятно, что мальчик съел бы много больше, предоставь мы ему такую возможность».

Сомнения Стивена развеялись. Он принял решение: лептин необходим.

Составили протокол эксперимента. Семь мучительных месяцев проводили его через множество административных препон. За это время старшая сестра отпраздновала свой очередной день рождения, ознаменовав его прибавкой еще около 8 кг. Ее вес рос одновременно с аппетитом, обретавшим совершенно фантастические размеры. «Как только в поле зрения девочки не обнаруживалось съестного, она впадала в настоящую панику», — не устает поражаться Фаруки.

Наконец план лептиновой терапии был одобрен и утвержден. Согласно ему, составленному с разумной осторожностью, на начальном этапе девятилетней сестре один раз в день вводилась относительно небольшая доза лептина. Эффект был неожиданным для всех, а родители ребенка восприняли его как чудо: впервые в жизни девочка отошла от стола насытившись. Вскоре она уже ела не больше своих здоровых сиблингов, а иногда и меньше. Ушли в прошлое копание в мусорных бачках и многократные ночные требования еды. Соответственно наладился сон. «Это было самое замечательное из всего виденного мною в медицинской практике», — говорит Фаруки.

Постепенно вес уменьшался. За год сестра потеряла около 16 кг и стала передвигаться без посторонней помощи. В следующем году — при некотором увеличении дозы вводимого препарата — похудела еще на 4,5 кг. После этого лептиновую терапию решились провести с младшим братом, которому уже исполнилось четыре, и получили схожие результаты.

«Стало ясно, — подводит промежуточные итоги О’Райли, — что лептин — не закодированный в геноме человека рудимент, не несущий каких-либо определенных функций, что он не просто существует, но и исполняет важную роль в нашем организме».

Группа Стивена совершила фундаментальный прорыв, показав, как незначительный дефект в одном-единственном гене может кардинально влиять на поведение. Опыт лечения пакистанских детей убедил всех в неоспоримом факте: склонность к перееданию имеет глубокие генетические корни. Как позже сформулировал Руди Лейбл, «с этих пор никто не мог сомневаться в наличии генов, регулирующих массу тела».

О’Райли и Фаруки опубликовали отчет о своем открытии в 1997 г. В дальнейшем разными медицинскими центрами было выявлено еще около дюжины людей с лептиновой мутацией. Среди них — «пациент 24», с которым работала в 1998 г. Метин Озата из Медицинской школы Гульхане (Анкара, Турция), врач отделения эндокринологии и метаболизма. Вот отрывок из данного ею описания: «„Пациент 24“ — молодой человек 22 лет; рост 1 м 68 см, вес — 149,5 кг, объемом талии — 139,7 см. Растительность на лице полностью отсутствует, на теле — очень незначительна, яички как у маленького ребенка. Никаких признаков половой зрелости не наблюдается». Как и подопечные Стивена, «пациент 24» родился в инбредной семье; у двух других ее членов — шестилетней девочки и тридцатичетырехлетней женщины — также обнаружились неполадки с продуцированием лептина, дающие определенные внешние проявления: так, обследованная женщина никогда не менструировала. Среди прочих родственников были очень тучные, умершие молодыми и бездетными. Сам собой напрашивался вывод, что люди с ob-мутацией, так же как и ob-мыши, страдают бесплодием. Это дополняло сведения Розы Фриш, исследовательницы из Гарварда, отмечавшей взаимосвязь между жировыми запасами и репродуктивной способностью (см. гл. 5), и придавало им новый смысл: у чрезмерно худых женщин количество продуцирующей лептин прослойки в организме недостаточно, чтобы «включить» их фертильность; в то же время у лиц с ob-мутацией запасы жира более чем внушительны, но отсутствует фертильно-индуцирующий лептин.

Уже давно коллега О’Райли по Гарварду Джеффри Флайер предположил, что понижение уровня лептина сигнализирует организму о каких-то серьезных проблемах, и тот отвечает на предостережение защитной реакцией — увеличением аппетита и падением фертильности. Теперь становился ясным биологический механизм: загадочный гормон призван не предохранять нас от тучности, как изначально думал Фридман, а наоборот, защищать от излишнего похудания. При лептиновой недостаточности организм старается сделать все возможное для минимизации расхода энергии и максимального ее поступления: как следствие, фертильность падает, аппетит нарастает, появляется синдром неутолимого голода, столь красноречиво описанный Кейсом. Но это вовсе не означает, будто избыток лептина в крови автоматически уменьшает объемы потребляемой пищи. Содержание его в организме некоторых страдающих ожирением людей гораздо выше среднего; тем не менее едят они больше, чем люди с нормальным весом. Значит, во всех случаях механически использовать лептиновые инъекции неразумно. Они не всегда приведут к желаемому результату.

Правда, существовало и несколько иное мнение. Некоторые исследователи проводили функциональную параллель между лептином и инсулином. Концентрация последнего в крови довольно значительна при сахарном диабете, развившемся в зрелом возрасте, и все же введение дополнительных доз дает положительный эффект. Не исключалось, что искусственное увеличение и без того высокого уровня лептина у тучных волонтеров сможет сыграть аналогичную роль и спровоцирует снижение веса.

Проверить эту гипотезу взялась «Амджен». В эксперименте участвовали 73 добровольца. Часть из них ежедневно получала различные дозы гормона, другая — плацебо. До финиша испытаний дошли лишь 47 человек — инъекции лептина вызывают неприятное раздражение на коже. Окончательный результат оказался таков. Из числа тех, кому достались самые высокие (и вызывающие самое сильное раздражение) дозы, 8 человек похудели на 7 кг 250 г каждый, но кое-кто потерял до 13 кг 600 г, а некоторые, напротив, поправились на 5 кг 500 г. В то же время 12 человек, получавших плацебо, похудели примерно на 1 кг 360 г. Эти данные, характеризующиеся малообъяснимым разбросом цифр и опубликованные в «Джорнал оф Американ медикал ассошиэйшн», получили неоднозначную оценку. Фридман, например, выказал осторожный оптимизм и надежду, что лептин действительно окажется столь же целительным, как инсулин, хотя бы для отдельных групп пациентов. Другие ученые не разделяли подобного энтузиазма. «Не так уж долго, месяца два, лептин казался нам светом в окошке, — говорит Джеффри Флайер. — Однако очень скоро выяснилось, что практическая польза его в борьбе с перееданием сомнительна».

Поздней осенью 2001 г. Садаф Фаруки и Стивен О’Райли публикуют итоги исследования 13 гетеро-зиготов по ob-мутации, которые происходили из трех пакистанских семей, не связанных между собой кровными узами. Отчет свидетельствовал, что наличие в организме даже одной копии ob-гена обусловливает более низкое, чем в норме, содержание лептина и одновременно — содержание жира выше среднего. Следовательно, предположил О’Райли, содержание лептина связано с объемом лептинобразующей жировой ткани, и, значит, некоторые подгруппы тучных людей могут получать пользу от инъекций этого гормона.

И все же приходится сомневаться, что лептин оправдает надежды компании «Амджен» и ее акционеров, мечтающих нарастить жирок на борьбе с ожирением. Патологическая тучность не диабет. Организм больных диабетом второго типа постепенно вообще утрачивает способность вырабатывать инсулин, а организм людей, страдающих ожирением — за исключением только носителей ob-мутации, продолжает продуцировать лептин в достаточном количестве. Инъекции гормона смогут, вероятно, сократить потребление пищи отдельными пациентами, но, надо думать, не многими и уж точно не большинством. Фридман, чье дальнейшее благосостояние напрямую зависит от успеха фармацевтических препаратов на основе лептина, не оставляет надежды, что тот еще сыграет важную роль в деле снижения массы тела. В положении Джеффа странно было бы мыслить иначе. Его логика такова: тучному пациенту назначается строгая диета: объем жира уменьшается; содержание лептина падает, и организм требует срочного насыщения. Тут-то мы вводим дополнительную порцию гормона, мозг получает сигнал о сытости — и процесс похудания продолжается своим чередом. Однако здесь есть по крайней мере одна неувязка: содержание лептина в крови широко варьируется даже при одинаковой доле жировых запасов в общей массе тела, достигая порой у некоторых лиц с нормальным или умеренно избыточным весом более значительных величин, чем у людей, страдающих ожирением. Поэтому не совсем понятно, как дополнительные дозы гормона будут содействовать дальнейшему уменьшению массы тела и достаточно ли часто это будет происходить.

Хотя лептин пока не может применяться для лечения патологической тучности, открытие и исследование его роли в жизнедеятельности человеческого организма имеет чрезвычайно важное значение, указывая новые дороги в области создания фармацевтических препаратов для борьбы с хроническим перееданием. Открывшиеся многообещающие перспективы побудили руководство крупнейших фирм по всему миру вкладывать немалые средства в эту научную отрасль. Джефф Флайер, один из многочисленных ученых, исследующих взаимосвязь лептина с фертильностью и аппетитом, говорит: «Не исключено, что через какие-нибудь десять лет мы разберемся во всех звеньях цепочки и сможем медикаментозно контролировать массу тела. Главная цель — обнаружить молекулярную мишень для лекарства, чтобы не палить, как прежде, по площадям. Тогда наша стрельба станет более результативной и разгулу ожирения придет конец». Иными словами, речь идет о создании препарата, который обуздает чревоугодие, не нанеся при этом вреда.

Известно более дюжины важных нейроциркуляторных механизмов, лежащих в основе регуляции аппетита, таких, например, как лептин-активированные сигнальные пути в клетках. Последовательная цепочка гормонов, рецепторов и белков, ответственных за вес, — это целый лабиринт, включающий в себя множество генов. Попавший в него дополнительный лептин легко может заблудиться без указателей и путеводной нити. Мы знаем, что, когда содержание данного гормона в организме радикально снижается, аппетит усиливается; это вполне очевидно. Однако повышение его концентрации вовсе не обязательно приводит организм к уменьшению пищевых запросов. Приходится признать: лептин — необходимый, но отнюдь не единственный компонент в регуляции аппетита, одного его явно недостаточно. Помимо того, у некоторых людей — и, вероятно, у очень многих — существуют трудности с восприятием «лептиновых указаний».

На поверхности каждой клетки имеются так называемые молекулярные ворота — нервные окончания, позволяющие ей реагировать на специфические сигналы из окружающего пространства. Когда эти рецепторы по какой-либо причине атрофируются или не функционируют нормально, сигнал не распознается. Именно такой особенностью, полагают Фридман и некоторые другие ученые, обладают клетки тучных людей: их молекулярные ворота безразличны к «звоночкам», которые подает лептин. Пока непонятно, каково происхождение подобной «глухоты» — то ли она является врожденным дефектом, то ли развивается с течением времени. Гипотеза лептиновой резистентности логично объясняет склонность к перееданию у лиц, содержание гормона в крови которых достаточно, а порой избыточно — иногда оно даже выше, чем у людей с нормальным весом.

Поиски гена, ответственного за восприятие клетками сигналов лептина, стали важной составляющей в решении лептиновой головоломки, а соревнование за первенство в клонировании — жаркой конкурентной борьбой. Лаборатория Фридмана, разумеется, была одной из участниц, серьезно претендующих на успех, но, к собственному огорчению, не победительницей. Лавры и свидетельство об открытии достались Луи Тарталье, возглавляющему отдел метаболической медицины в компании «Миллениум фармасьютикалс» (Кембридж, штат Массачусетс) — той самой, что не так давно проиграла «Амджен» в споре за патент на ob-ген.

«Миллениум» — весьма и весьма продвинутая биотехнологическая компания, созданная в 1993 г., ориентирована на поиск потенциальных «генных мишеней» и тесно сотрудничает с такими транснациональными фармацевтическими гигантами, как «Американ хоум продактс», «Пфайзер», «Хоффман-Ля Рош» и «Байер». С момента основания главным интересом «Миллениум фармасьютикалс» были проблемы патологической тучности, и неудача с приобретением столь желанного и соблазнительного патента на ген ожирения воспринималась фирмой как огорчительный и обидный провал. Сообщение о клонировании Луи Тартальей рецептора к лептину, опубликовашюе в журнале «Селл» в феврале 1996 г., и последовавшее закрепление за ним прав первенства стали для компании сладостным реваншем.

Извещая инвесторов о радостной удаче, адвокат «Миллениум» заявил: «Документы Патентного бюро Соединенных Штатов свидетельствуют со всей очевидностью: ученые корпорации первыми в мире указали на роль лептиновых рецепторов в регуляции веса, и они же подтверждают, помимо всего прочего, лидерство фирмы в области исследования проблем ожирения». Справедливости ради отметим соображение Руди Лейбла о том, что рецепторы к лептину и продукт db-гена — одно и то же, а также вспомним двадцатилетней давности мысль Дуга Колемана о связи тучности db-мышей с их неспособностью воспринимать сигналы этого продукта, регулирующего вес.

Луи Тарталья продолжает надеяться: не ob-ген сам по себе, а лептиновый рецептор окажется наиболее точной мишенью для создания лекарств от ожирения, хотя на нынешний день известны лишь три человека, у которых он отсутствует. Все они — члены одной французской семьи, все — чрезвычайно полные, и все больны диабетом. Однако не исключено, что на способность головного мозга воспринимать или нет сигнал лептина могут воздействовать и другие, гораздо менее экзотические синдромы. Возможно, определенный рацион питания, отличающийся высоким содержанием жиров, заглушает подаваемые лептином знаки и делает организм невосприимчивым к ним — в таком случае ожирение нельзя в полной мере считать болезнью. Сейчас ученые чрезвычайно пристально рассматривают этот аспект проблемы.

Несомненным является следующее. В молекулярной цепочке, содержащей нейротрансмиттеры и нейропептиды, всё взаимосвязано, и любые — как внутренние, так и внешние — условия способны «обмануть» мозг и потребовать гораздо больше пищи, чем нужно организму на самом деле.

Подтверждения тому О’Райли обнаружил при обследовании многих пациентов. Среди них — сорокадвухлетняя домохозяйка, назовем ее Маргарет. Всю жизнь ее преследовали бесчисленные и разнообразные болезненные симптомы, которые врачи относили на счет ожирения. Пытаясь похудеть, пациентка неоднократно прибегала к различным диетам — и всегда безрезультатно. Она теряла последнюю надежду В юности у Маргарет менструации не пришли своевременно: чтобы забеременеть в первый раз, ей пришлось пройти курс интенсивной гормональной терапии. Сейчас она мать четырех здоровых детей. Маргарет мучают частые приступы озноба, которые сопровождаются потливостью и сильным головокружением, лишающим работоспособности. Вождение автомобиля для нее смертельная игра: сонливость подкрадывается так внезапно, что однажды Маргарет даже уснула за рулем. Пациентка всегда отличалась внушительными габаритами, но по-настоящему патологически тучной была только в детстве. В те годы она однажды провела 13 месяцев в лондонской больнице на контролируемом режиме голодания. Об этом периоде Маргарет рассказывает с содроганием: «Мне давали половинку помидора и листик салата с чаем, а если я таскала еду с чужих тарелок, здорово ругали и наказывали. Ужас!»

Выслушав горькие жалобы больной, О’Райли попросил ее показать детскую фотографию. Маргарет принесла ту, где она трехлетней полусидит на руках у отца. Его напряженное лицо на фото говорило само за себя: девочка весила почти 38 кг и казалась, как выразился Стивен, «неправдоподобно большой». Масса тела, чуть ли не в два с половиной раза превосходящая обычную, практически лишила юную Маргарет возможности передвигаться без посторонней помощи. Как и в случае с пакистанскими детьми, что-то тут было не так. О’Райли почувствовал это интуитивно, еще до подробных анализов.

А они показали, что «пенджабского синдрома» у Маргарет нет и в помине: содержание лептина в крови оказался нормальным. Зато совершенно отсутствовал инсулин. В норме он вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы; у больных сахарным диабетом их работа нарушена, но обследуемая пациентка этим недугом не страдала. Ее кровь, как выяснилось, была насыщена проинсулином, незрелой и не полностью функционирующей формой гормона. Обыкновенно она под действием определенного фермента превращается в инсулин. О’Райли обнаружил, что у Маргарет ген, в котором закодирована информация о названном превращении и который известен как PC-1, дефектный. Также в ее организме отсутствовал РОМС — фермент, необходимый для обработки одного из двух подавляющих аппетит белков, активируемых лептином; поэтому при достаточном количестве последнего аппетит оставался неуправляемым. Сопоставив все эти факты, О’Райли предположил, что и к нарушению содержания глюкозы, и к ослаблению лептиновых сигналов приводит один и тот же генетический дефект. Публикуя в 1997 г. свои соображения в журнале «Нейчер дженетикс», Стивен заключал: «Логически напрашивается вывод: молекулярные дефекты в прогормональной конверсии вполне могут давать толчок к развитию ожирения». То есть первопричиной проблем, мучавших Маргарет, была не тучность. Излишний вес являлся лишь симптомом редкого генетического синдрома.

Интерес к исследованиям О’Райли возрастал. Росло и противодействие. Работы Стивена приоткрывали завесу над генетическими первоистоками заболеваний, обнажая всю беспочвенность разговоров о регуляции поведения. Кое-кто понимал врожденную предрасположенность как природную запрограммированную неизбежность. Неслучайно герцог Эдинбургский, открывая в Кембридже новый корпус Института клинических исследований, спросил на официальной церемонии, разумно ли сохранять жизнь людям с нарушениями на генном уровне — ведь они, продолжая род, передадут свои дефекты детям.

«Фаруки весьма тонко дала герцогу понять, — свидетельствует О’Райли, — что считает его первостатейным варваром. С этим никто не спорил, но профаны обвинили нас в биологическом детерминизме. Возможно, так оно и есть. Чем генетический детерминизм хуже и безнравственней попыток навязать всем и каждому определенный образ поведения? Что за пуританство! На мой взгляд, ожирение — состояние нравственно нейтральное, и я не вижу никаких причин, почему его нельзя рассматривать как чисто биологическую проблему. В моей клинике лечилась девочка, которая весила 190 кг. Ее жизнь была адом. Она боялась выходить из дома, чувствовала себя отверженной, чуть не прокаженной. Впереди маячили практически неизбежные при патологической тучности осложнения — диабет, артрит. Как большинство толстых людей, она оценивала свое настоящее и будущее в чрезвычайно мрачных тонах. А причина — всего лишь болезнь, требующая, как и другие заболевания, лечения: не сострадания, а именно лечения. Спросите кого угодно: есть ли смысл продлевать человеку жизнь?»

Наука об ожирении — запутанная и часто неблагодарная область деятельности, где специалисты редко соглашаются друг с другом. Однако открытие О'Райли носителей ob-гена и последующее обнаружение им же мутации у Маргарет вызвало среди его коллег почти всеобщий восторг. «Чаша Грааля найдена — и притом дважды! — восхищался Руди Лейбл в статье, опубликованной „Нейчер дженетикс“. — Результаты необычайно существенны. Неважно, что на основании полученных данных можно объяснить этиологию далеко не всех случаев ожирения. Никто этого и не ждал. Принципиально другое: отныне полное право на существование получает тот взгляд на тучность, при котором биология ставится выше пресловутой „силы воли“, и излишний вес рассматривается как результат комплексного взаимодействия между генами и окружающей средой, а не как следствие психологических особенностей личности».

* * *

Теперь можно схематически обрисовать путь лептина. Его продуцируют жировые клетки. Затем он направляется ко множеству молекул, которыми активируются различные группы нервных окончаний в гипоталамической области головного мозга. На аппетит влияет огромное количество мозговых и кишечных пептидов, но глубоко изучены лишь несколько из них. Когда появляется подозрение, что хоть малейшее влияние на пищевое поведение имеет какой-то не исследованный еще пептид, его проверяют на лабораторных животных, вводя в гипоталамус грызунов. Нейропептиды делятся на две подгруппы: стимулирующие аппетит — NPY и AGRP — и подавляющие его — РОМС и CART. В теории лептин и стимулирует ингибиторы аппетита, и ингибирует стимуляторы, но на практике это не обособленные процессы, а параллельные и взаимосвязанные. Питание — слишком важный вид активности человека, чтобы включаться и выключаться единственным нейрохимическим рубильником. Избыток в организме белка, ответственного за насыщение, не всегда приостанавливает механизм поглощения пищи. Но один-единственный сбой в гене, кодирующем белок, который в норме снижает аппетит, может сделать человека зависимым от еды — как произошло с Маргарет.

Позже О’Райли досконально исследовал дефекты ДНК у 600 детей. Многие из юных пациентов демонстрировали симптомы, сходные с теми, что наблюдались у пакистанских брата с сестрой, но при этом ob-мутации выявлено не было. Стивен предположил, что тем не менее у большинства его подопечных, если не у всех, неполадки скрываются где-то на лептиновом пути. В дальнейшем ему удалось обнаружить у 24 из этих детей дефект меланокортина-4 (МС-4). Ту же картину показало исследование 60 их родственников разного возраста. (Схожая мутация годами раньше была идентифицирована у мыши агути.) МС-4 — рецептор головного мозга для альфа-MSH, белка, образующегося из РОМС и, следовательно, понижающего аппетит. О’Райли и его коллеги подсчитали, что 5 % детей, страдающих ожирением, являются носителями мутаций в системе меланокортина. Рецепторы МС-4 расположены на поверхности клеток гипоталамуса, которые связаны с чувствительными к лептину нейронами. Сейчас ученые надеются, воздействуя на последние, научиться умерять аппетит. Но не надо забывать, что если подстегнуть его сравнительно легко, то обуздать необычайно трудно.

Джефф Флайер и некоторые другие возлагают большие надежды на тщательное изучение меланинконцентрирующего гормона (МСН) — он продуцируется в латеральном гипоталамусе и стимулирует аппетит при низкой концентрации лептина. Такое исследование, считают эти ученые, прольет дополнительный свет на особенности пищевого поведения. Элефтерия Маратос-Флайер, супруга и коллега Джеффа, первой обратившая внимание на роль МСН, провела соответствующие опыты на мышах и установила, что грызуны, не имеющие активной формы гена, ответственного за меланинконцентрирующий гормон, чрезвычайно тощи, а те, которые вырабатывают МСН в избытке, имеют тенденцию к легкой тучности. Открытие Элефтерии произвело довольно большой шум. «Само собой разумеется, — говорит она, — все фармацевтические компании, интересующиеся ожирением, сразу же ухватились за меланинконцентрирующий гормон». Однако сомнительно, чтобы МСН вызывал у людей такой же эффект, как у грызунов.

Весной 2001 г. в журнале «Сайенс» появилось сообщение Джеффа Фридмана о том, что его лаборатория в Университете Рокфеллера разработала методику поиска нервных путей, контролирующих, по всей видимости, аппетит мышей. Волнующая новость: если удастся отследить ход информации между различными областями головного мозга, то можно будет дать объяснение и механизму обратной связи. Фридмана особенно интересовало, как различная концентрация лептина влияет на высокоорганизованные нервные центры, в которых принимается решение: садиться к столу или еще чуток подождать. «Может быть, сигналы, идущие из гипоталамуса, регулируются, в свою очередь, сигналами, поступающими из других участков головного мозга, — говорит Фридман. — Может быть, в некоторых случаях связь между сознанием и основными потребностями сильнее всех остальных. Может быть, высшие когнитивные органы дают организму указание игнорировать лептин. Мы еще не совсем разобрались во всем этом, но обязательно разберемся. В конце концов, люди — существа не метафизические, а физические».

О’Райли также надеется, что его работа откроет новые возможности в лечении патологической тучности и других эндокринных заболеваний. Он уже установил отношения с калифорнийской фирмой «Инсит фармасьютикалс», специализирующейся на производстве лекарственных препаратов: «Консультирование фармацевтических компаний всего лишь побочный эффект моих исследований, но дело не последнее».

Может, и «побочный», однако прибыльный. Как только открытия О’Райли, связанные с диабетом, стали достоянием общественности, курс акций «Инсит» резко вырос. Инфекционные заболевания главным образом поражают жителей развивающихся стран, где из-за невысоких доходов населения сбыт лекарств невелик. Ожирение и связанные с ним расстройства наносят удары по обществу, которое, победив нищету, может не жалеть денег на лечение. Не потому ли Уолл-стрит не реагирует скачком ставок на известие о создании новых вакцин, скажем против малярии, и бурно откликается на одно упоминание о борьбе с патологической тучностью? Тут наука выходит на поле свободной торговли, и неудивительно, что со времен открытия лептина исследование ожирения стало одной из самых привлекательных областей для перспективных и амбициозных молодых ученых. И кто их осудит? Обеспокоенные собственным весом люди создали самый большой и доходный в истории рынок лекарственных препаратов. Многие и многие не прочь иметь тут свою долю.