Этиология

В настоящее время доказана роль генетических факторов, связь с HLA-A – системы гистосовместимость. Дальнейшие исследования в этом направлении позволяли считать, что ген расположен между Д^2238 и Д^2241 (Fedez J. N. и др., 1996 г.), на 3–4 мегабазы от HLA-A в направлении к теломере. В 1996 г. был затем выделен новый ген, обозначенный как HLA-Н, мутация этого гена (Цис 282 Тир) встречается у больных гемохроматозом в 85% случаев. Тем не менее, еще предстоит изучить кодируемый этим геном белок и его роль в обмене железа.

Патогенез

Патогенез еще недостаточно изучен. Классический гемохроматоз представляет собой ступенчатый процесс, начинающийся мутацией HFE-гена (C282Y или H63D), нарушением насыщения трансферрина, увеличением сывороточного ферритина и завершающийся депонированием железа в жизненно важных органах, прежде всего – в печени, с формированием фиброза и цирроза.

Белок HFE вырабатывается во всех тканях, за исключением головного мозга, в наибольших количествах – в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки. В норме HFE-белок взаимодействует с рецептором трансферрина 1 (TFR1), понижая его чувствительность к трансферрину – белку-переносчику железа. Основная роль белка HFE в криптальных клетках заключается в модуляции захвата железа, связанного с трансферрином, которые выступают в роли чувствительных рецепторов запасов железа в организме. В случае мутации C282Y HFE-белок полностью теряет способность связываться с TFR1; при мутации H63D аффинность к TFR1 снижается в меньшей степени. В нормальных условиях повышение уровня сывороточного железа приводит к повышению его захвата глубокими клетками крипт (процесс опосредован TFR и модулируется HFE). Мутация C282Y может нарушать TFR-опосредованный захват железа криптальными клетками, что формирует ложный сигнал о низком содержании железа в организме. Вследствие снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1 (divalent metal transporter -двухвалентный транспортер металлов), в результате чего усиливается захват железа. В результате отсутствует ограничение всасывания железа, происходит его избыточное накопление в клетках. По данным разных авторов, эти мутации встречаются у 60–83% больных наследственным гемохроматозом (НГХ).

На сегодняшний день выделены модифицируемые (изменяемые) и немодифицируемые (неизменяемые, генетические) факторы, которые определяют степень перегрузки железом.

Модифицируемые факторы, влиящие на перегрузку железом при гемохроматозе 

Генетические факторы, влияющие на перегрузку железом при гемохроматозе

1. Пол

2. Мутантные гены НГХ и степень перегрузки железом

• HFE +

• Гепсидин +++

• Гемоювелин +++

• Трансферриновый репептор 2-го типа +++

• Ферропортин ++

• Возможна комбинация (например, HFE +/- другие

• Модифицирующие гены Ср? TNF?

Женский пол оказывает наибольшее влияние на биохимическую пенетрантность, особенно в предклимактерический период. Среди женщин, перенесших гистерэктомию или достигших менопаузы до 50 лет, концентрация железа в печени (HIC) выше по сравнению с теми, кто перенес это в старшем возрасте. В то время как связи между количеством беременностей и тяжестью перегрузки железом среди женщин, гомозиготных по C282Y, выявлено не было. До недавнего времени защитный эффект женского пола на выраженность перегрузки железом рассматривали исключительно с точки зрения ежемесячной физиологической потери крови во время менструаций. Однако на сегодняшний день получены некоторые данные, предполагающие, что в этот процесс могут быть включены и генетические факторы.

Одним из основных модифицируемых факторов является употребление алкоголя. В экспериментах на животных показано, что прием алкоголя ассоциируется с падением регуляции экспрессии тРНК гепсидина в ткани печени, и этот эффект in vitro может быль ликвидирован путем блокирования алкоголь-метаболизирующих ферментов. Поскольку гепсидин является отрицательным регулятором метаболизма железа, описанные процессы могут приводить к большей абсорбции железа у пациентов, употребляющих алкоголь. Предполагается, что в механизмах регуляции синтеза гепсидина существенное значение имеет ген HFE, который может приводить к неконтролируемому выделению железа из макрофагов и энтероцитов.

Предикторы прогрессирования заболевания печени. Не вызывает сомнения тот факт, что развитие фиброза и цирроза печени зависит от степени перегрузки железом. Однако не только избыточное депонирование железа в печени предопределяет развитие цирроза. Установлено, что этот процесс зависит также от внешних (модифицируемых) и генетических (немодифици-руемых) факторов.

Генетические факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе

Примечание: *Н1С – концентрация железа в печени.

Мужской пол относится к независимым факторам риска развития фиброза и цирроза печени при гемохроматозе. Если раньше считалось, что это обстоятельство обусловлено большей степенью перегрузки железом у мужчин, то в настоящее время имеются сведения о том, что риск развития фиброза печени у мужчин выше даже при условии идентичного между полами употребления алкоголя.

Роль профиброгенного действия цитокинов (TGFp-1, TNF-a) в развитии фиброза печени при гемохроматозе продолжает активно изучаться. Цитокины регулируют воспалительный ответ на повреждение гепатоцитов и модулируют фиброгенез в печени как in vivo, так и in vitro (см. табл. 4).

Продолжается изучение токсического действия избыточного накопления железа на гепатоциты вследствие образования свободных радикалов. Предполагается, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов (глутатион-S-трансфераза-Р1. миелопероксиаза) участвует в прогрессировании фиброза печени при гемохроматозе. Также показано, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов имеет фенотипические проявления. Так, у гомозигот C282Y мутация гена глутатион-трансферазы в 105-м кодоне, которая приводит к снижению функциональной активности фермента, значительно чаще встречается среди лиц с признаками цирроза печени по сравнению с лицами, свободными от данной патологии.

Внешние факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе:

1. Алкоголь +++ (› 60 г этанола в стуки повышает риск развития цирроза печени в 9 раз).

2. Стеатоз печени: по результатам двух исследований ±, вероятно +.

3. Вирус гепатита С ±, вероятно +.

4. Другие (лекарства).

Доказано, что у пациентов с гемохроматозом, злоупотребляющих алкоголем, отмечается ускорение темпов прогрессирования поражения печени. Прием более 60 г (в пересчете на чистый этанол) алкоголя в сутки ассоциируется со значительным ростом частоты развития цирроза у пациентов с гемохроматозом – 61,1% против 7% среди лиц, не употребляющих алкоголь. Показано, что среди пьющих пациентов цирроз развивается в более молодом возрасте. Это объясняется тем, что алкоголь и избыточное железо ускоряют процессы свободнорадикального окисления.

Выявлена достоверная связь между гистологически верифицированным стеатозом до начала проведения флеботомий и наличием фиброза в печени.

Изучение большой когорты пациентов с вирусным гепатитом С показало, что обнаружение у них HFE-мутации было ассоциировано с мостовидным фиброзом или циррозом, что подтверждает участие гена наследственного гемохроматоза в прогрессировании фиброза печени. Кроме того, при комбинации гемохроматоза с вирусным гепатитом С развитие цирроза печени наблюдается в значительно более молодом возрасте. Вероятно, синергическое взаимодействие вируса гепатита С и HFE-мутации влияет на прогрессирование поражения печени при гемохроматозе.

Отличительной особенностью гемохроматоза является избыточное накопление железа в паренхиматозных клетках в виде гемосидерина и ферритина. Вследствие токсических взаимодействий образуются свободные радикалы, которые приводят к перекисному окислению липидов (ПОЛ) клеточных мембран, лизосом, митохондрий. В результате клетки гибнут, а стимулированный железом синтез коллагена способствует развитию соединительной ткани в органах-мишенях. Органы-мишени – это печень, сердце, эндокринная система, кожа, суставы.

Морфология

Где бы ни откладывалось железо, оно вызывает реакцию ткани типа фиброза. Кожа и внутренние органы имеют ржаво-бурый цвет, особенно пигментирована печень.

Архитектоника печени вначале сохранена, затем в итоге развивается крупноузловой цирроз. У больных с ЦП и с наличием в печени участков, не содержащих Fe, повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В поджелудочной железе выявляются фиброз, дегенерация паренхимы с отложением Fe в ацитарных клетках, макрофагах, островках Лангерганса и в фиброзных тканях. Выраженные изменения развиваются в мышце сердца, дегенерация волокон не характерна, часто наблюдается склерозирование коронарных артерий. Значительно истончается кожа. Волосяные фолликулы и сальные железы не выражены. Характерно повышение меламина в базальном слое, и железа.

В эпидермисе железо обычно отсутствует.

Отложения железа выявляются в эндокринных железах, в том числе в коре надпочечников, передней доле гипофиза и в щитовидной железе. Яички: в них отмечается атрофия зародышевого эпителия без отложения железа, интерстициальный фиброз, в стенках капилляров обнаруживается железо.

В селезенке, костном мозге и эпителии 12 п. кишки Fe не выявлено. Обычно Fe отсутствует в головном мозге и нервной ткани.

Клиника

Гемохроматоз – полисиндромное заболевание, клинические проявления которого не являются специфичными.

Наличие клинических признаков гемохроматоза тесно сопряжено со степенью накопления железа в тканях. Критической является концентрация железа, превышающая норму более чем в 10–20 раз. Чаще это происходит после 30–40 лет. У мужчин заболевание проявляется в более молодом возрасте, чем у женщин.

Выделяют 4 стадии клинического течения гемохроматоза.

1. Латентная – без наличия синдрома перегрузки железом.

2. Бессимптомная перегрузка железом.

3. Синдром перегрузки железом с ранними проявлениями.

4. Синдром перегрузки железом с поражением органов-мишеней.

Как правило, начало болезни – постепенное. В течение многих лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудение, снижение половой функции у мужчин, редко – боль в правом подреберье, суставах, сухость и атрофические изменения кожи, атрофия яичек. При обследовании часто отмечаются гиперпигментация кожных покровов, гепатомегалия.

В развернутой стадии клиническая картина характеризуется классической триадой:

1. пигментацией кожи, слизистых;

2. циррозом печени;

3. диабетом.

Основные клинические синдромы:

1. Пигментация кожи обусловлена повышенным содержанием меланина в базальном слое и его просвечиванием через атрофичные, поверхностные слои эпидермиса. Цвет кожи грифельно-серый и наиболее выражена пигментация в подмышечных областях, в паху, наружно половых органах, на старых рубцах и открытых частях, во рту. Возможно наличие пигментации слизистой оболочки и сетчатки глаз.

2. Увеличение печени, печень уплотнена, отмечаются сильные боли, механизм которых неясен, предполагают, что это связано с высвобождением из печени ферритина, который обладает вазоактивными свойствами. Важной особенностью цирроза печени при гемохроматозе является удовлетворительная синтетическая функция печени в течение многих лет. Признаки печеночно-клеточной недостаточности обычно отсутствуют, асцит встречается редко, не часто и кровотечение. Увеличивается селезенка. Развиваются признаки цирроза. Первичный рак печени развивается у 15–30% больных циррозом.

3. Сахарный диабет развивается у 25–75% больных. Проявляется как инсулино-зависимость, иногда отмечается инсулино-резистентность. Редко осложняется ацидозом и комой. Проявляется жаждой, полиурией, гипергликемией, глюкозурией.

4. Другие эндокринные нарушения – гипогенитализм (снижение потенции, атрофия яичек, выпадение волос в местах вторичного оволосения, у женщин – аменорея, бесплодие). Гипокортицизм (резкая слабость, понижение АД, выраженное похудание).

5. Поражение сердца – прогрессирующая недостаточность, нарушения ритма, иногда внезапная смерть. Сердце часто имеет шаровидную форму. «Железное сердце» – слабое сердце. Именно тяжелая кардиомиопатия вследствие отложения гемосидерина в миокардиоцитах является основной причиной смерти в молодом возрасте.

6. У 40% пациентов с гемохроматозом отмечаются упорные артралгии с локализацией патологического процесса в пястно-фаланговых суставах, реже – коленных, тазобедренных, локтевых. Рентгенологически определяется выраженный остеопороз, субхондральный склероз, неравномерное сужение суставной щели, деформирующий артроз.

7. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы и нарушения функции тонкого кишечника приводят к синдрому мальабсорбции (потеря массы тела, диарея, стеаторея).

Многообразие клинических проявлений гемохроматоза затрудняет диагностику заболевания на ранних стадиях. Наличие яркой клинической симптоматики является уже следствием необратимой полиорганной недостаточности с присоединением осложнений (печеночная или диабетическая кома, сердечная недостаточность, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, гепатоцеллюлярная карцинома), которые могут стать причиной фатального исхода.

Диагностика

В диагностике гемохроматоза помогает наличие случаев заболевания у нескольких членов одной семьи, повышенное содержание железа в сыворотке крови, наличие множественных органных поражений.

Лабораторные данные.

Биохимические исследования выявляют мало изменений, на поздних стадиях – изменения, характерные для цирроза печени, а также выявляются изменения, характерные для сахарного диабета.

Уровень Fe больше чем 37 мкмоль/л в сыворотке крови. Норма Fe в сыворотке крови – мужчины – 10,6–28,3 мкмоль/л, женщины – 6,6–26,0 мкмоль/л. Клиническая значимость данного показателя невысокая, нормальные значения не исключают повышенное накопление Fe. Увеличивается экскреция Fe с мочой. Десфераловая проба считается положительной, если после в/мышечного введения 0,5–1 г десферала за сутки с мочой выделяется больше 5–10 мг железа.

О перегрузке железом свидетельствуют изменения процента насыщения трансферрина железом (›45%, норма – 2040%); общей железосвязывающей способности сыворотки крови (‹28 мкмоль/л., норма – 20–62 мкмоль/л.); уровня ферритина (у мужчин ›300 мкг/л, у женщин ›200 мкг/л, норма – 10–200 мкг/л).

Наиболее чувствительным диагностическим тестом считается уровень ферритина (Фр) в сыворотке крови. Фр -основной клеточный белок, накапливающий железо. Его концентрация пропорциональна запасам железа в организме. Однако она имеет диагностическую ценность лишь при неосложненном избытке железа и не позволяет достоверно диагностировать прецирротическую стадию гемохроматоза. При выраженном некрозе гепатоцитов уровень ферритина в сыворотке повышается за счет его высвобождения из клеток печени. Нормальные значения не исключают избыточное накопление железа. Этот показатель можно использовать для контроля эффективности лечения.

Ранним проявлением гемохроматоза является повышение процента насыщения трансферрина (Тф%). Определение показателя Тф% является наиболее доступным скрининговым тестом на наличие перегрузки железом. Если Тф%›45%, то следующей ступенью является генетическое тестирование на наличие мутаций C282Y/H63D. Если же пациент является гомозиготным носителем C282Y или сложным гетерозиготным носителем C282Y/H63D, диагноз наследственного гемохроматоза можно считать установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется проведение биопсии печени.

Биопсия кожи выявляет отложение меланина.

Пункционная биопсия печени является лучшим методом подтверждения диагноза, а также позволяет определить выраженность фиброза или цирроза печени и степень накопления железа. Количество железа в биоптате коррелирует с общим запасом железа в организме. Срезы окрашивают реактивом Перлса и оценивают степень отложения Fe визуального (от 0 до 4+) в зависимости от процента окрашивания паренхиматозных клеток (0–100%). Определяют печеночный индекс железа (содержание железа в микромолях на 1 г сухой массы, деленное на возраст в годах), который увеличивается более 1,9 (норма ‹1,9). При первичном гемохроматозе содержание Fe в печени увеличивается в 40 раз, при вторичном – в 3–5 раз.

При однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (КТ) степень ослабления сигнала печенью коррелирует с уровнем ферритина в сыворотке, но этот метод исследования не позволяет выявить перегрузку печени железом в тех случаях, когда его содержание менее чем в 5 раз превышает норму (40% больных). Точность определения значительно увеличивается при КТ с использованием двух уровней энергии.

Железо, которое является естественным парамагнитным контрастным веществом, можно определять методом магнитно-резонансной томографии (МРТ). При перегрузке железом значительно уменьшается время релаксации при исследовании в Т2-режиме.

Хотя с помощью КТ и МРТ можно выявить значительную перегрузку железом, данные методы не позволяют точно определить его концентрацию в печени.

Проведение молекулярно-генетического анализа, включая HLA-типирование и ПЦР-диагностику мутаций гена гемохроматоза, позволяет подтвердить наследственную природу гемохроматоза и исключить вторичный характер перегрузки железом.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводят с другими формами вторичной перегрузки железом. При циррозе, не связанном с наследственным гемохроматозом (например, при алкогольной болезни печени и вирусном гепатите С), иногда могут повышаться уровни железа и ферритина в сыворотке, а также степени насыщения трансферрина железом. Все сомнения разрешаются при биопсии печени и/или проведением молекулярно-генетического анализа.

Лечение

Пациентам с гемохроматозом рекомендуется ограничить потребление продуктов, богатых железом, а также водорастворимыми углеводами с учетом сахарного диабета. Диета «П» (исключая рыбу, яйца, мед, яблоки и др.) Однако диетические ограничения не имеют принципиального значения.

Регулярные кровопускания (флеботомии) на сегодняшний день считаются самым эффективным и безопасным методом лечения гемохроматоза. При этом из тканевых депо удалятся до 130 мг/сутки. Регенерация крови происходит чрезвычайно быстро, синтез гемоглобина ускоряется в 6–7 раз по сравнению с нормой. Необходимо удалять большие объемы крови, поскольку с 500 мл крови выводится только 250 мг железа, а в тканях содержится в 200 раз больше. Кровопускание по 500 мл производят 1 раз в неделю, а при согласии больного 2 раза в неделю, до тех пор, пока уровни Fe и ферритина в сыворотке, а также степень насыщения трансферина Fe не снизятся до нижней границы N. Обычно это 1–2 года, а затем по 500 мл каждые 1–3 мес.

За первый год удаляется 10–13 г Fe и до 25 г в течение 2-х лет. Это приводит к улучшению самочувствия, улучшению биохимических показателей, улучшение функции печени, поджелудочной железы, снижению слизи, течение артропатии не изменяется.

Учитывая скорость накопления Fe от 1,4 до 4,8 мг/сут, для предотвращения его накопления каждые 3 месяца удаляют 500 мл крови. Но надо помнить, что при снижении уровня Hb до 100 г/л увеличивается всасывание железа вдвое – в связи, с чем временно кровопускание прекращается.

Согласно рекомендациям Американской ассоциации заболеваний печени снижение гематокрита после каждого сеанса флеботомии не должно превышать 20%. Учитывая, что лечение носит пожизненный характер, дальнейшие флеботомии проводятся 4–6 раз в год до поддержания уровня ферритина ‹50 мкг/л.

Как правило, переносимость флеботомий удовлетворительная. С целью предотвращения развития гиповолемии рекомендуется употреблять достаточное количество жидкости (около 2 л) до и после проведения процедуры, а также воздерживаться от употребления алкоголя и кофеина.

Еще одним методом коррекции, иногда и при первичном гемохроматозе, является прием препарата десферал (дефероксамин). Препарат образует комплекс с железом, освободившимся из ферритина и гемосидерина, и выводит его с мочой. Десферал не связывает железо в гемоглобине, миоглобине, трансферрине и железосодержащих ферментах. Препарат назначают в 10% растворе (25–50 мг/кг в сутки) внутримышечно, подкожно или внутривенно, капельно. Длительность курса 20–40 дней. По сравнению с кровопусканием десферал выводит в 10 раз меньше железа и обладает значительным количеством побочных реакций (аллергические реакции, артериальная гипотензия, судороги, диспептические явления, тромбоцитопения, снижение остроты зрения). Исходя из этого, терапия десфералом показана только при невозможности проведения кровопусканий, пациентам с анемией, при поражении сердца (для ускорения выведения железа), гипоальбуминемии.

Среди новых комплексообразующих лекарственных средств -деферазирокс в дозе 20 мг/кг в сутки.

Для улучшения функционального состояния гепатоцитов используют соответствующее лечение (как при гепатитах и циррозах печени).

Эффективность лечения оценивают по динамике клинико-лабораторных показателей – уменьшению астенического синдрома, гепатомегалии, декомпенсации углеводного обмена, гиперферментемии, пигментации кожи. При этом цирроз печени, деструктивные артриты, инсулинозависимый сахарный диабет остаются потенциально необратимыми.

Единственным методом лечения для пациентов с терминальными стадиями развития гемохроматоза при наличии декомпенсированного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (при условии ее резектабельности) является ортотопическая трансплантация печени (ОТП). Результаты ОТП у пациентов с гемохроматозом по сравнению с ОТП по поводу других заболеваний печени свидетельствуют о меньшем проценте выживаемости. Самыми частыми причинами смерти пациентов с гемохроматозом, после ОТП, являются грибковые инфекции и сердечная недостаточность.

В последние годы обсуждается возможность применения генетических методов лечения пациентов с гемохроматозом.

Прогноз

Прогноз во многом определяется степенью и длительностью перегрузки железом. Поэтому важное значение имеют ранний диагноз и лечение. 10-летняя выживаемость больных, не имеющих до начала флеботомий цирроза печени или сахарного диабета, составляет 70% или не отличается от таковой у соответствующих по возрасту и полу здоровых людей

Прогноз у больных гемохроматозом лучше, чем у больных с алкогольным циррозом, прекративших употребление алкоголя. Однако тяжесть заболевания у больных гемохроматозом значительно усугубляется, если они злоупотребляют алкоголем. Риск развития ГЦК у больных гемохроматозом при наличии цирроза печени возрастает примерно в 200 раз и не снижается при выведении железа из организма.