Этиология

Заболевание передается по аутосомно-рециссивному типу. Мутантный ген картирован в области ql4.13-q21.1 хромосомы 13. Болезнь обусловлена наследственным дефектом одной из медь-транспортирующих АТФаз Р-типа, содержащих 6 металл-связывающих районов (АТФ7Б). 

 

Патогенез

Следствием генетического дефекта является различной степени выраженности нарушение функции внутриклеточного транспорта меди. Это ведет к снижению экскреции меди с желчью и накоплению ее в гепатоцитах.

С пищей в сутки поступает 2–5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами и экскретируется с желчью. В норме экскреция меди с желчью 2 мг в сутки, при болезни Вильсона-Коновалова – только 0,2–0,4 мг, что приводит к повышенному накоплению меди в организме, несмотря на повышенное выделение с мочой – до 1 г/сут.

Включение меди в церулоплазмин происходит в аппарате Гольджи при участии гена гепатоцеребральной дистрофии. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой.

При болезни Вильсона-Коновалова увеличена абсорбция меди в кишечнике, снижена экскреция меди с желчью. Снижение экскреции меди связано с дефектом гена гепатоцеребральной дистрофии, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и последующее выделение лизосомами в желчь. Нарушается процесс включения меди в церулоплазмин. Из-за недостаточного использования меди происходит ее депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина.

Уровень церулоплазмина в сыворотке крови имеет диагностическое, но не патогенетическое значение. У 5% больных определяется нормальный уровень церулоплазмина.

При биопсии печени у таких больных имеется избыточное количество меди, также увеличивается содержание меди в крови и тканях, выделение ее с мочой.

Медь, являясь прооксидантом, оказывает токсическое действие на организм. Ее накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов. При обследовании больных болезнью Вильсона-Коновалова и животных с экспериментальной перегрузкой медью в плазме крови определяется снижение уровня витамина Е, увеличение циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов; в печени снижены уровни восстановленного глутатиона и витамина Е. Митохондрии печени являются мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи и снижение

активности цитохром-С-оксидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи. Свободная медь, накапливаясь в тканях, блокирует SH-группы ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС.

В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют (I стадия), медь накапливается в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH-группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов. Наступает стеатоз гепатоцитов и появление телец Мэллори.

Во II стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть поступает в кровь. В связи с низкой специфической активностью лизосом билиарная экскреция меди понижается. Медь вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму. Наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.

В III стадии усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу. Повышенное накопление меди в органах-мишенях (головном мозге, печени, роговице, дистальных отделах почечных канальцев) приводит к развернутой картине болезни.

 

Морфология

Степень изменений ткани печени может быть разной – от перипортального фиброза до выраженного крупноузлового цирроза. Концентрация меди в ткани печени, в норме составляющая 16–30 мкг на 1 г сухой ткани, у больных достигает 3000 мкг/г еще до появления клинических и патоморфологических признаков болезни. Накопление меди в печени, закономерно наблюдаемое при холестазе любой этиологии, никогда не превышает 200 мкг/г, а уровень церулоплазмина плазмы у большинства этих больных нормальный.

В почках – жировые и гидронические изменения, отложения меди в проксимальных извитых канальцах.

Накопление меди в ЦНС сопровождается симметричным размягчением ткани головного мозга в области оболочки чечевидного ядра, часто с образованием кистозных полостей, иногда с размягчением хвостатого ядра, таламуса и коры мозга.

Кольцо Кайзера-Флейшера образуется при отложении содержащего медь пигмента в десцементовой оболочке по периферии задней поверхности роговицы. Если церулоплазмин в сыворотке меньше 20 мг/дл, то кольцо есть, если больше 20 мг/дл – кольца нет.

 

Клиника

Клиническая картина характеризуется многообразием, клинические проявления могут появиться в любом возрасте, но чаще подростковом.

У детей в основном поражается печень и в дальнейшем присоединяется неврологическая симптоматика. Если заболевание проявляется после 20 лет, отмечаются и неврологические симптомы.

Главные клинические признаки

Печеночные – цирроз печени, хронический активный гепатит, фульминантная печеночная недостаточность. На начальной стадии изменения в печени неспецифические – мелко-и среднекапельная жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз. Далее развивается клиника хронического гепатита высокой степени активности с желтухой, высоким уровнем аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. При прогрессировании – цирроз печени с портальной гипертензией и печеночно-клеточной недостаточностью. Фульминантная печеночная недостаточность – редкое проявление гепатоцеребральной дистрофии. Развивается у подростков и молодых людей. Характерные признаки, позволяющие дифференцировать ее с фульминантным гепатитом вирусной этиологии: небольшое повышение активности трансаминаз (с преобладанием повышения активности АСТ), низкий уровень щелочной фосфатазы, крайне низкий уровень альбумина в сыворотке крови, высокий уровень прямого и непрямого билирубина (внутрисосудистый гемолиз), гемоглобинурия, высокий уровень меди в сыворотке печени и ее экскреции с мочой. Часто сопровождается гемолитической анемией, связанной с массивным высвобождением меди из печени. Почти у всех больных гепатит развивается уже на фоне цирроза. Единственный эффективный метод лечения -трансплантация печени.

Существует абдоминальная форма Керара – поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью. В дебюте – развитие отечно-асцитического синдрома, степень выраженности которого не соответствует выраженности других признаков портальной гипертензии. Постоянное наличие большого количества несвязанной меди в сыворотке крови и повышенное отложение ее не только в печени, но и в других органах приводит к повреждению головного мозга, роговицы, почек, скелета, гемолизу эритроцитов.

Неврологические – экстрапирамидные, церебеллярные, псевдобульбарные нарушения, судорожные припадки.

Две основные формы заболевания – ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя, и дрожательная -значительно различаются по своим клиническим проявлениям.

Первая характеризуется быстрым развитием общей ригидности и наличием неритмичных гиперкинезов атетоидного или торсионно-спастического характера. Эта форма заболевания начинается в детском возрасте – от 7 до 15 лет. Висцеральные расстройства могут проявляться раньше – в возрасте 3–5 лет. Как правило, выражены признаки печеночной патологии, которые часто предшествуют развитию неврологической симптоматики.

Флексорно-экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до тремора всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может иметь акцент на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, "порхающий".

Мышечная дистония наблюдается у всех больных. Проявления дрожательно-ригидной формы различной выраженности. Определяется гипомимия, гиперсаливация, затрудненная монотонная речь, снижение интеллекта.

Акинетико-ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим различные группы мышц. В развернутой стадии выявляется гиперкинез по типу "бьющихся крыльев", к которому могут присоединяться интенционный компонент, дизартрия, дисфагия, мозжечковые расстройства, миоклонии. Без специфической терапии нарастание симптоматики приводит к выраженным контрактурам, обездвиженности, грубой деменции.

У больных с экстрапирамидной патологией могут развиваться пирамидные моно- и гемипарезы. Такие случаи относятся к экстрапирамидно-корковой форме гепатоцеребральной дистрофии, которая отличается от других форм значительным поражением коры больших полушарий. У больных часто отмечаются эпилептические припадки общего и особенно джексоновского характера, тяжелое нарушение интеллекта с грубыми нарушениям личности.

Психические нарушения могут иметь место и у больных с другими формами заболевания. Они характеризуются изменениями эмоционально-волевой сферы, снижением психической активности и интеллекта.

Наряду с этим наблюдаются случаи доброкачественного течения гепатоцеребральной дистрофии, когда у больных в течение длительного времени неврологическая симптоматика отсутствует или имеются очень легкие симптомы, которые не нарушают их трудоспособности. Такие больные, как правило, выявляются случайно при обследовании семей больных, с развернутой картиной заболевания.

Почечные – канальцевые нарушения (глюкозурия, урикозурия, аминоацидурия, гиперкальциемия), снижение клубочковой фильтрации, дистальный ренальный тубулярный ацидоз приводит к развитию нефролитиаза. Поражение почек проявляется периферическими отеками, микрогематурией, незначительной протеинурией, повышением концентрации креатинина сыворотки крови. Как ранний симптом, может наблюдаться макро- и микрогематурия. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенилаланин. Часто встречается почечный канальцевый ацидоз, который может приводить к образованию камней.

Офтальмологические – кольцо Кайзера-Флейшера, катаракта (содержащие медь отложения в капсуле хрусталика). На поздних стадиях болезни появляется кольцо Кайзера-Флейшера – это зеленовато-коричневое кольцо по периферии роговицы. Вначале оно появляется на верхнем полюсе. Если церулоплазмин в сыворотке меньше 20 мг/дл, то кольцо есть, если больше 20 мг/дл – кольца нет.

Выявляется с помощью щелевой лампы – при осмотре окулистом.

Кольцо Кайзера-Флейшера у пациента с симптомами Болезни Вильсона – Коновалова.

Другие изменения:

1. Дерматологические – голубые лунки у ногтевого ложа, сосудистая пурпура, гиперпигментация кожи, acantosis nigricans.

2. Мышечно-скелетные – деминерализация костей, ранний остеоартроз, субартикулярные кисты и фрагментация околосуставной костной ткани. Изменение позвоночника за счет отложения дигидрата пирофосфата кольца.

3. Гематологические – острый сосудистый гемолиз; гемолиз способствует образованию камней в желчном пузыре.

4. Эндокринологические – аменорея, спонтанные аборты, задержка полового развития, гинекомастия, гирсутизм, ожирение, гипопаратиреоидизм.

5. Сердечно-сосудистые – кардиомиопатия, аритмия.

6. Желудочно-кишечные – холелитиаз, панкреатит, спонтанный бактериальный перитонит.

Течение прогрессирующее, с периодами ремиссий и обострений. По стадиям болезнь Вильсона-Коновалова можно разделить на преклиническую и клиническую: печеночную и/или преневрологическую и неврологическую. Н. В. Коновалов в 1960 г. выделил 5 форм гепатолентикулярной дегенерации: абдоминальную (печеночную), ригидно-аритмогиперкине-тическую (раннюю), дрожательно-ригидную, дрожательную и экстрапирамидно-корковую. При последних 4-х формах гепатит может протекать латентно, то есть без видимых клинических признаков поражения печени.

 

Диагностика

Диагностика основывается на характерных клинических симптомах и признаках нарушения обмена меди.

Основные тесты для диагностики болезни Вильсона-Коновалова:

1. обнаружение кольца Кайзера-Флейшнера;

2. выявление снижения содержания церулоплазмина в сыворотке крови до уровня ‹20 мг/дл (норма 20–40 мг/дл, 1,523,31 мкмоль/л): уровень ‹5 мг/дл – абсолютное доказательство болезни Вильсона-Коновалова. Умеренное снижение может встречаться у гетерозиготных носителей гена, при циррозе печени другой этиологии, при синдроме мальабсорбции, нефротическом синдроме и др.; у 10–15% больных с абдоминальной формой заболевания уровень церулоплазмина может быть в пределах нормы;

3. повышение экскреции меди с мочой более 100 мкг в сутки (норма – 20–50 мкг в сутки);

4. повышение содержания меди в органах, в частности, в биоптатах печени (свыше 250 мкг/г сухой массы);

5. D-пеницилламиновый тест – повышение суточной экскреции меди до уровня ›1500 мкг, в норме значительного увеличения экскреции меди с мочой не наблюдается;

6. высокий уровень включения изотопа меди в церулоплазмин – в норме – отсутствие пика включения через 48 часов; тест диагностически значим только у больных с нормальным уровнем церулоплазмина;

7. генетические исследования: значимы у сибсов и других членов семьи пробанда.

Проводится и ДНК-диагностика гепатолентикулярной дегенерации, однако большое количество мутаций (более 300) гена АТП7В на 13-й хромосоме, приводящих к заболеванию, не позволяет сделать это во всех необходимых случаях.

Для выявления и оценки степени поражения головного мозга необходимо провести КТ, МРТ и электроэнцефалографию головного мозга. МРТ может выявить типичные для болезни Вильсона-Коновалова изменения: атрофию и уплотнение структуры базальных ганглиев и лентикулярного ядра.

Для выявления и оценки степени поражения других органов необходимо провести целый спектр дополнительных лабораторных и инструментальных исследований, который включает: анализы крови и мочи, УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭКГ и эхокардиографию, рентгенографию или МРТ костно-суставной системы.

 

Дифференциальный диагноз

В зависимости от особенностей клинической картины болезни Вильсона-Коновалова дифференциальный диагноз следует проводить:

1. с острыми и хроническими заболеваниями печени другой этиологии – вирусной, аутоиммунной, метаболической (стеатогепатит, гемохроматоз);

2. с аутоиммунной гемолитической анемией;

3. с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, полимиозит, склеродермия);

4. с болезнями нервной системы (рассеянный склероз) и психическими заболеваниями.

 

Лечение

Лечение направлено на выведение избытка меди из организма для уменьшения ее токсического воздействия.

Назначают диету «П», богатую белком. Хотя диета с низким содержанием меди не имеет существенного значения, следует воздержаться от употребления продуктов с высоким содержанием меди: шоколад, арахис, грибы, печень, ракообразные; баранина, куры, утки, колбасы, рыба, кресс-салат, лук-пырей, редис, бобовые, орехи, чернослив, каштаны, какао, мед, перец. Следить за приемом препаратов витаминов/минеральных веществ, которые не должны содержать медь. Запрет алкоголя. Питьевая вода может содержать много меди (особенно первая утренняя порция из медных труб), вода должна быть тестирована на содержание меди.

Патогенетическое лечение

Лечение препаратами, связывающими и выводящими медь из организма. Препарат выбора – D-пеницилламин (предложен в 1960 г), он образует с медью комплексное соединение, которое легко фильтруется через почечные клубочки и увеличивает экскрецию меди с мочой до 1000–3000 мкг. Принимают внутрь 250–500 мг/сут в 1–2 приема, 12 месяцев, затем 0,75–1,25 г/сут, пожизненно. Применяют совместно с пиридоксином внутрь 25 мг/сут, пожизненно, так как избыточное количество меди блокирует его активность.

Осложнения терапии D-пеницилламином:

1. Гематологические – злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбо- и лейкопения часто наблюдаются в первые 6 недель лечения, контрольные анализы крови делают сначала 3 раза в неделю, потом 1 раз в месяц.

2. Почечные – нефротический синдром выявляется обычно в период от 2 месяцев до 2 лет после начала лечения. Он может исчезать спонтанно или при применении глюкокортикоидов.

3. Кожные – локальная или генерализованная эритема, уртикарные высыпания, геморрагические кожные высыпания.

4. Аллергические – для устранения используют преднизолон.

Если лечение пеницилламином невозможно, используют триентин, который менее эффективно выводит медь с мочой, но дает клинический эффект. Применяют внутрь натощак 1–2 г/сут в 3 приема, пожизненно.

БАЛ – британский антилюизит – вводят внутримышечно по 1,25–2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 10–20 дней, перерыв между курсами 20 дней. Другая методика применения: введение 200–300 мг 2 раза в день в течение нескольких месяцев до получения эффекта. Применение препарата ограничено из-за болезненности инъекций и появления признаков интоксикации при длительном лечении.

Унитиол – в/мышечно по 5–10 мл 5% раствора ежедневно, курс лечения – 25–30 инъекций. Повторно через 2–3 месяца.

Торможение всасывания меди

1. Тетратиомолибдат – блокирует всасывание меди из кишечника, а также связывает медь в тканях в метаболически инертной форме. Применяют внутрь 120–200 мг/сут, пожизненно. Побочные эффекты: подавление костномозгового кроветворения, деструкции костей – это ограничивает применение его у детей.

2. Сульфат цинка – тормозит абсорбцию меди в кишечнике. Доза: 150 мг/сут, в – 2–3 приема за 30 минут до еды. Он относительно безопасен, из побочных явлений ниболее часто встречаются нарушения функции ЖКТ и головная боль.

Лечение гепатопротекторами сопутствующего гепатита

Лечение дисфагии. Жидкая и полужидкая пища. Гастростомия с энтеральным питанием.

Лечение других неврологических и психиатрических симптомов

Трансплантация печени

Она показана при печеночной (фульминантной) форме. Выживаемость к концу первого года составляет 79%. У некоторых уменьшаются неврологические симптомы.

При начальных печеночных проявлениях, при легкой и умеренной печеночной недостаточности препаратом выбора является цинк и/или триентин, применяют при их неэффективности сочетание D-пеницилламина и цинка, тетратиомолибдата и цинка.

Прогноз

Без лечения болезнь Вильсона-Коновалова прогрессирует и приводит к смерти. Прогноз зависит от раннего установления диагноза. При применении D-пеницилламина прогноз улучшается. В случаях поздней диагностики прогноз определяется тяжестью поражения жизненно важных органов. Развитие острой печеночной недостаточности у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова является показанием для трансплантации печени.