В марте 1938 г. Авиационный корпус армии США разослал различным самолетостроительным компаниям техническое задание 38-385 на двухмоторный штурмовик-бомбардировщик. Был объявлен конкурс на лучшую конструкцию, обещавшую большие заказы. Фирма «Норт Америкэн» из г. Инглвуда в Калифорнии подготовила проект самолета NA-40. Проектированием руководил Г. Эванс. NA-40 представлял собой двухмоторный цельнометаллический моноплан с верхним расположением крыла, двухкилевым оперением и трехколесным шасси с носовым колесом. В проекте использовались элементы конструкции созданного ранее опытного бомбардировщика NA-21 (ХВ-21) «Дрэгон». Последний имел моторы R-2180-1 «Хорнет» по 1200 л.с., однокилевое оперение и шасси с хвостовым колесом.

Новая машина оснащалась двумя двигателями воздушного охлаждения Пратт-Уиттни R-1830-S6C3-G «Твин Уосп» по 1100 л.с. с трехлопастными металлическими винтами-автоматами «Кэртис». Параллельно готовился экспортный вариант — с английскими моторами Бристоль «Пегасус».

Вся бомбовая нагрузка (540 кг) размещалась внутри фюзеляжа. Предусматривалось в основном несение бомб мелких калибров, поскольку первоначально при проектировании конструкторы делали упор на функции штурмовика. Экипаж состоял из трех человек: штурмана-бомбардира, пилота и стрелка-радиста. Самолет должен был нести семь пулеметов М2 калибра 7,62 мм. Четыре из них монтировались неподвижно в консолях крыла сразу за мотогондолами, один стоял в шаровой установке у штурмана и еще два — в верхней турели и в люке в полу в хвостовой части машины.

Позднее численность экипажа увеличили до пяти человек, введя второго пилота и еще одного стрелка. Пилотов посадили друг за другом под длинным фонарем. Изменилось и стрелковое вооружение, включавшее теперь шесть пулеметов. Из них в крыле остались только два, зато добавился перекидной, стрелявший в люки по бортам. Боезапас — по 500 патронов на каждый пулемет.

Именно этому варианту соответствовал опытный образец NA-40, совершивший первый полет в январе 1939 г. Самолет пилотировал П. Бэлфур. Заводские испытания быстро показали, что тяга мотоустановки недостаточна — машина имела максимальную скорость всего 431 км/ч — намного меньше, чем рассчитывали.

4 июля 1940 г. завод в Инглвуде отправил на базу Райт-Филд планер серийного В-25 (без оборудования) для статических испытаний. Первый же полностью комплектный самолет поднялся в воздух 19 августа. Усовершенствование аэродинамики принесло свои плоды. Максимальная скорость, по сравнению с NA-40B, существенно выросла и составила 518 км/ч.

Испытания головной машины выявили проблемы с тряской носового колеса, с которой, однако, быстро справились, усовершенствовав демпфер. В ходе испытаний самолет потерпел аварию. Из-за обрыва бензопровода правого мотора произошел взрыв паров топлива. Ударной волной встряхнуло всю машину, побило стекла приборов и повредило козырек пилотской кабины. Испытатель Бриз, опасаясь возникновения пожара, сел на «брюхо». Экипаж не пострадал.

Полеты продемонстрировали недостаточную эффективность рулей направления, и их площадь пришлось увеличить. Все последующие серийные самолеты с самого начала получили килевые шайбы иной конфигурации.

Первые пять В-25 были сданы Авиационному корпусу в феврале 1941 г. Ранние машины имели постоянный угол поперечного V крыла от корня до законцовок. Но начиная с десятого серийного самолета для улучшения устойчивости развернули консоли в горизонтальное положение. Крыло получило характерный излом.

Всего выпустили 24 машины под обозначением В-25. В мае 1941 г. за ними последовали самолеты модификации В-25А. Опыт уже идущей в Европе войны потребовал повысить боевую живучесть бомбардировщика. Пилотам и бомбардиру установили бронеспинки на сиденьях, прикрыли листами брони стрелка. Бензобаки протестировали внутренним слоем набухающей резины. Она должна была затягивать пулевые пробоины. Внедрение протектора уменьшило полезный объем баков почти на четверть. Уменьшение запаса горючего скомпенсировали установкой дополнительного бака в бомбоотсеке. Он вешался на бомбодержатели и при необходимости мог сбрасываться.